Почему все чаще мы слышим об этом, казалось бы, частном вопросе? Ответ кроется в особенностях эпидемиологической обстановки. Если в США, Западной Европе, Океании инфицировано около 30% населения, то в Восточной Европе - 40-70%, а в России - 50-80%. С учетом того, что инфицирование Helicobacter pylori (Hp) - один из факторов риска развития рака желудка, указанная ситуация не может не вызывать беспокойства.

В соответствии с международными [18] и российскими [2] рекомендациями, эрадикационная антихеликобактерная терапия показана всем Hp-позитивным пациентам с язвенной болезнью как в период обострения, так и в период ремиссии. Польза терапии в этом случае была многократно продемонстрирована клиническими испытаниями. Так, в двойном слепом исследовании, проведенном в Швеции и включавшем 125 пациентов, было показано, что через 2 года после проведения эрадикации 76% пациентов находились в состоянии ремиссии, причем в подгруппе пациентов, получавших нестероидные противовоспалительные препара-ты (НПВП), их доля составила 60%. В то же время, если эрадикация не проводилась, в со-стоянии ремиссии через 2 года находились лишь 28% пациентов, причем никто из них не принимал НПВП [5].

Доказана и эффективность эрадикации Hp в качестве средства профилактики рака у пациентов с язвой желудка. Так, долгосрочное (медиана - 3,4 года) исследование, проведенное в Японии и включавшее 1120 пациентов, выявило достоверное снижение частоты рака желудка после успешной эрадикации по сравнению с пациентами с персистирующей инфекцией (0,85% по сравнению с 2,27%; р=0,04) [27].

Что касается целесообразности эрадикационной терапии у пациентов с неязвенной диспепсией, систематический обзор Кокрановской библиотеки показал, что она обеспечивает у позитивных по Нр пациентов небольшое, но статистически достоверное улучшение симптоматики [22]. В то же время, как показал систематический обзор 27 исследований, у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) эрадикация Нр не влияет на тяжесть заболевания и частоту рецидивов [25].

Косвенным подтверждением сделанных выводов могут служить данные по потреблению препаратов, снижающих кислотность (антацидов, Н2-блокаторов, ингибиторов протонной помпы - ИПП), после проведения эрадикации. Так, в исследовании, проведенном в Нидерландах и включавшем 186 Нр-позитивных пациентов, оценивали потребление кислот-ных супрессоров в течение 24 недель (начало исследования - через 3 недели после эрадикции). Анализ показал, что 61% пациентов полностью прекратили прием подобных препартов. Средняя суточная доза их снизилась на 85%. Однако, при этом в группе пациентов с язвенной болезнью 86% полностью прекратили прием, тогда как у пациентов с функцио-нальной диспепсией потребление препаратов осталось без изменений, а у пациентов с ГЭРБ - даже увеличилось [13]. Таким образом, и это исследование продемонстрировало, что наибольшую пользу эрадикация приносит именно пациентам с язвенной болезнью.

Каким образом целесообразно осуществлять эрадикацию Hp? Российские рекомендации [2] в основном базируются на втором Маастрихтском консенсусе. В связи с этим, одним из вариантов первой линии терапии является комбинация ИПП, кларитромицина (500 мг 2 р. в сутки) и амоксициллина (1,0 г 2 р. в сутки)/метронидазола (500 мг 2-3 р. в сутки). В качестве второй линии рекомендована квадротерапия, включающая ИПП, препараты висмута (субцитрат или субсалицилат) (120 мг 4 р. в сутки) и метронидазол (500 мг 3 р. в су-тки)/тинидазол (500 мг 2 р. в сутки).

Насколько оправданным является этот выбор и не лучше ли сразу начать с квадротерапии? На этот вопрос позволяет ответить мета-анализ 102 исследований эрадикации, включающий 398 вариантов и 25644 пациента, не выявивший преимуществ квадротерапии по сравнению с тритерапией (эффективность 80,4% vs 81,1%) [9]. Одновременно была окончательно доказана низкая (68,6%) эффективность тройной терапии, содержащей вместо ИПП Н2-блокаторы, и двойной терапии с ИПП (47,1%).

Аналогичный вывод можно сделать из результатов североамериканского исследования, не вошедшего в данный мета-анализ и включавшего 275 пациентов. В исследовании сравнивали тритерапию - омепразол (20 мг 2 р. в сутки), кларитромицин (500 мг 2 р. в сутки) и амоксициллин (1,0 г 2 р. в сутки) - с квадротерапией - омепразол (20 мг 2 р. в сутки), висмута бискальцитрат (420 мг 4 р. в сутки), метронидазол (375 мг 4 р. в сутки), тетрациклин (375 мг 4 р. в сутки). Эффективность этих режимов оказалась практически одинаковой (83,2% vs 87,7%) [16].

Подобное исследование было проведено и в Испании. Тритерапия (омепразол + амоксициллин + кларитромицин) и квадротерапия (омепразол + висмут + тетрациклин + метронидазол), используемые в качестве терапии I линии, оказались равноэффективными (87% vs 86%) [19].

Таким образом, целесообразность использования тритерапии в качестве I линии не вызывает сомнений. Какие же антибактериальные препараты должна включать эта схема?

По результатам упоминавшегося выше мета-анализа [9], эффективность режима, включающего кларитромицин и амоксициллин, составила 79,6%, кларитромицин и нитроимидазол - 84,1%, амоксициллин с нитроимидазолом - 72,5%. При этом эффективность режимов, содержащих кларитромицин, оказалась достоверно выше, чем без кларитромицина (р=0,006).

К аналогичным выводом о целесообразности включения в режим эрадикации кларитромицина пришли и авторы проведенного позже в Финляндии рандомизированного клинического испытания, включавшего 342 пациента. Сравнивали комбинацию лансопразола (30 г 2 р. в сутки), амоксициллина (1,0 г 2 р. в сутки) и метронидазола (400 мг 3 р. в сутки) с режимом, включавшим лансопразол и амоксициллин в той же дозе, но с заменой метронидазо-ла на кларитромицин (500 мг 2 р. в сутки). Эффективность последнего варианта оказалась значительно более высокой (91% vs 78%) [15].

Итак, очевидна целесообразность использования ИПП и кларитромицина. Каков же оптимальный третий компонент - амоксициллин или нитроимидазол? Казалось бы, режимы равноэффективны. Так, рандомизированное многоцентровое проспективное исследование, проведенное в Южной Корее и включавшее 352 пациента с дуоденальной язвой и неязвенной диспепсией, сравнивало комбинацию омепразола (20 мг 2 р. в сутки), кларитромицина (500 мг 2 р. в сутки) и амоксициллина (1,0 г 2 р. в сутки) или тинидазола (500 мг 2 р. в сутки). Эффективность оказалась одинаковой (65,7% vs 64,8%) [11].

Однако в этой ситуации необходимо учитывать еще один важный момент, а именно: вероятность развития вторичной резистентности к антимикробным препаратам. В этом плане более привлекательной оказывается комбинация кларитромицина с амоксициллином. Это продемонстрировало исследование, проведенное в Японии и включавшее 540 пациентов с Нр, чувствительной к кларитромицину [23]. Было показано, что частота вторичной резистентности к кларитромицину более чем в 2 раза выше при использовании комбинации кларитромицина с метронидазолом по сравнению с комбинацией кларитромицина с амокси-циллином.

Таким образом, мы видим, что существуют доказательства преимущества использования в качестве I линии эрадикационной терапии схемы омепразол + амоксициллин + кларитромицин. В связи с этим неудивительно, что именно она рекомендуется в качестве I линии эрадикации во многих странах, в частности, во Франции. Лишь в регионах с высоким уровнем первичной резистентности к кларитромицину (а для Франции это весьма серьезная проблема в связи с высоким уровнем потребления макролидов) рекомендуются схемы, включающие ИПП, амоксициллин и метронидазол либо ИПП, тетрациклин и метронидазол [21].

Итак, остается выбрать ИПП. Много копий сломано по поводу преимуществ того или иного препарата. Каковы данные доказательной медицины по этому поводу? Уже упоминавшийся мета-анализ [9] показал, что в данной ситуации эффективность различных ИПП одинакова. К аналогичному выводу о равной эффективности омепразола, лансопразола, рабепразола и эзомепразола пришли и авторы еще одного мета-анализа, включавшего 40 исследований эрадикации [29].

Конечно, на сегодняшний день и I, и II линия терапии не достигают 100%-й эффективности. Поэтому достаточно активно изучаются альтернативные режимы эрадикации, которые могут быть использованы в качестве III линии терапии. В этом плане исследовались как режимы, содержащие фторхинолоны, в том числе, респираторные, так и режимы, вклю-чавшие рифабутин. И те, и другие препараты комбинировались с ИПП и амоксициллином.

Приведем несколько примеров. Исследование, проведенное в Италии, показало, что комбинация, включающая пантопразол, амоксициллин и рифабутин, была эффективна как при первично-резистентных штаммах Нр к кларитромицину и тинидазолу (эффективность 100% и 87,5%, соответственно), так и в случаях вторичной резистентности (эффективность 76% и 64,4%, соответственно) [28]. При этом, разумеется, нельзя забывать, что рифабутин обладает достаточно большим количеством побочных действий (прежде всего, связанных с нарушением функции печени), а кроме того, весьма дорог.

В Южной Корее показана высокая (80%) эффективность в качестве III линии эрадикации режима, включающего ИПП, амоксициллин и моксифлоксацин [10]. Возможно и использование в составе данной схемы левофлоксацина [6;8].

В ряде случаев при высокой резистентности Нр к метронидазолу рекомендуется замена его на фуразолидон. Во многих развитых странах данный препарат не используется в связи с высокой токсичностью. Тем не менее, можно говорить о достаточно высокой эффективности подобных режимов [24]. Доза препарата должна составлять 200 мг 2 р. в сутки, так как более низкие дозы характеризуются значительно более низкой эффективностью [12]. Резистентность Hp к фуразолидону развивается медленно и составляет 1,0-1,8% [1].

Каков уровень резистентности Нр к антимикробным препаратам в России? Данные по этому поводу весьма немногочисленны. Можно упомянуть исследование, проведенное в Восточной Европе и включающее российские данные [7]. Результаты представлены в таблице.

Таблица 1
Резистентность H. pylori в странах Восточной Европы

Препарат	Доля резистентных штаммов, %
Метронидазол	37,9
Кларитромицин	9,5
Амоксициллин	0,9
Тетрациклин	1,9
Метронидазол+кларитромицин	6,1

Как видно из таблицы, резистентность к нитроимидазолам в Восточной Европе достаточно высока. В то же время, резистентность к кларитромицину в настоящее время не составляет серьезной клинической проблемы.

Опубликованы также результаты оценки резистентности Нр в Москве. По данным Л.В. Кудрявцевой (2004), уровень резистентности к метронидазолу в период с 1998 по 2001 гг. не изменился и составил 55-56%. Доля штаммов Нр, устойчивых к кларитромицину, за тот же период времени составила 13-17%. Резистентность к амоксициллину практически отсутствовала.

Разумеется, между разными странами и регионами одной и той же страны существуют значительные различия в уровне резистентности Hp, во многом связанные с различиями в интенсивности потребления тех или иных классов препаратов.

В связи с этим весьма важны фармакоэпидемиологические данные, касающиеся интенсивности потребления антибактериальных препаратов в различных странах. Так, в Канаде частота назначения макролидов при внебольничной пневмонии превышает 50% [17]. В то же время, в России, по данным С.Н. Козлова (2004), доля макролидных антибиотиков составля-ет лишь 20,3% от общего числа назначений антибактериальных препаратов при данной нозологии.

Вследствие этого, первичная резистентность Нр к макролидам на сегодняшний день в России невысока, и режимы, содержащие кларитромицин, характеризуются высокой эффективностью.

Безусловно, для сохранения высокой клинической эффективности кларитромицина в составе схем эрадикационной терапии необходимо соблюдать принципы рационального назначения антибиотиков, в том числе, макролидов. В частности, это касается необходимости использования достаточно высоких доз этих антибиотиков, позволяющих уменьшить продолжительность времени, в течение которого сохраняется субингибирующая концентра-ция, обеспечивающая селекцию резистентных штаммов. Так, при проведении эрадикации Нр доза кларитромицина должна составлять 500 мг 2 р. в сутки.

Что касается уровня резистентности Нр к амоксициллину, на сегодняшний день ни в одной стране мира он не достигает клинически значимых величин. Однако, если за период с 1985 по 1996 гг. в Японии не было выявлено ни одного резистентного штамма, то в 1997 г. их доля составила 1,1%, а в 2003 г. - 1,5% [30]. Таким образом, через какое-то время мы можем столкнуться и с этой проблемой.

Разумеется, на эффективность эрадикационной терапии влияет не только уровень резистентности патогена в популяции в целом, но и личный антибактериальный анамнез пациента. Так, ретроспективное когортное исследование, проведенное в США, показало, что увеличение числа курсов лечения макролидными антибиотиками (напомним, что для 14-членных, к которым относятся эритромицин, кларитромицин и рокситромицин, и 15-членных макролидов, к которым относится азитромицин, характерна перекрестная резистентность) неизбежно влечет за собой и рост резистентности Нр к кларитромицину. При этом, естественно, кларитромицин-содержащие схемы значительно менее эффективны в отношении кларитромицин-резистентных (23%), чем в отношении кларитромицин-чувствительных штаммов Hp (87%) [20]. Неблагоприятное влияние предшествующего прие-ма антибиотиков на эффективность эрадикационной терапии была продемонстрирована недавно и в исследовании, проведенном в Финляндии [15].

О чем это говорит? Прежде всего, о том, что если в дальнейшем предполагается назначение пациенту длительных курсов лечения макролидными антибиотиками, вначале следует провести эрадикацию Нр. Если же для пациента уже велика вероятность инфицироания резистентным к кларитромицину штаммом, можно начать эрадикацию сразу с квадротерапии.

Достаточно давно предпринимались попытки использовать в схемах эрадикации не кларитромицин, а другие макролидные антибиотики. Однако они не увенчались успехом. Так, в исследовании, проведенном в США, сравнивалась эффективность квадротерапии, включающей ИПП (лансопразол), препараты висмута, амоксициллин и кларитромицин/азитромицин. В первом случае частота эрадикации равнялась 84,6%, во втором - 55,5% (р=0,013) [24]. Во многом это объясняется тем, что кларитромицин является наиболее кислотоустойчивым препаратом данного класса.

Существуют и другие факторы, влияющие на эффективность эрадикационной терапии. Так, неоднократно было показано ее снижение при потреблении кофе и курении. Крайне важна и приверженность пациентов к лечению.

Достаточно активно велись дискуссии по поводу необходимости терапии ИПП до проведения эрадикации. В настоящее время в нашем распоряжении имеется мета-анализ 9 исследований, включавших 773 пациента, показавший равную эффективность эрадикацион-ной терапии с предварительным назначением ИПП и без него (81,3% vs 81,2%) [14]. Таким образом, эрадикацию можно проводить без предшествующего курса ИПП.

Итак, к каким выводам позволяют прийти имеющиеся на сегодняшний день в нашем распоряжении данные доказательной медицины, касающиеся эрадикации Hp?

- Для популяции в целом в качестве терапии I линии целесообразно использовать тройную терапию, включающую ИПП, амоксициллин и кларитромицин;

- повторение комбинации, использованной в качестве терапии I линии, неэффективно в связи с вероятностью развития вторичной резистентности Нр;

- при неудаче эрадикации с использованием ИПП, амоксициллина и метронидазола/тинидазола, можно повторить курс эрадикации с заменой нитроимидазола на кларит-ромицин;

- необходимая доза кларитромицина при проведении эрадикации - 500 мг 2 р. в сутки;

- эрадикацию у пациентов, недавно получавших кларитромицин, целесообразно начинать с квадротерапии (ИПП + препараты висмута + нитроимидазол + тетрациклин).

ЛИТЕРАТУРА

1. Иваников И.О. Проблема преодоления резистентности штаммов Helicobacter pylori // Материалы 7-ой сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. - Нижний Новгород. - 1999. - C. 34-36.

2. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Баранская Е.К. и др. Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни (пособие для врачей).- М.- 2002.

3. Кудрявцева Л.В., Щербаков П.Л., Иваников И.О., Говорун В.М. Helicobacter pylori-инфекция: современ-ные аспекты диагностики и терапии. Пособие для врачей.- М., 2004.

4. Козлов С.Н. Фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации лекарственной терапии внебольнич-ных инфекций в амбулаторных условиях. Автореф. дис. … докт. мед. наук.- Смоленск.- 2004.- 39 с.

5. Befrits R., Sjostedt S., Tour R et al. Long-term effects of eradication of Helicobacter pylori on relapse and histology in gastric ulcer patients: a two-year follow-up study // Scand. J. Gastroenterol.- 2004.- Vol.39, №11.- P. 1066-72.

6. Bilardi C., Dulbecco P., Zentilin P., et al. A 10-day levofloxacin-based therapy in patients with resistant Helico-bacter pylori infection: a controlled trial // Clin. Gastroenterol. Hepatol.- 2004.- Vol.2, №11.- Р. 997-1002.

7. Boyanova L., Mentis A., Gubina M., et al. The status of antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in eastern Europe // Clin. Microbiol. Infect.- 2002.- Vol.8, №7.- P. 388-96.

8. Branca G., Spanu T., Cammarota G., et al. High levels of dual resistance to clarithromycin and metronidazole and in vitro activity of levofloxacin against Helicobacter pylori isolates from patients after failure of therapy // Int. J. Antimi-crob. Agents.- 2004.- Vol.24, №5.- P. 433-8.

9. Buzas G.M., Jozan J. [Eradication of Helicobacter pylori infection in Europe: a meta-analysis based on congress abstracts, 1997-2002] // Orv. Hetil.- 2004.- Vol.145, №40.- P. 2035-41.

10. Cheon J.H., Kim N., Lee D.H., et al. [Trial of moxifloxacin-containing triple therapy after initial and second-line treatment failures for Helicobacter pylori infection] // Korean J. Gastroenterol.- 2005, Vol.45, №2.- P. 111-7.

11. Choi I.J., Jung H.C., Choi K.W., et al. Efficacy of low-dose clarithromycin triple therapy and tinidazole-containing triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2002, Vol.16, №1.- P. 145-51.

12. Fakheri H., Merat S., Hosseini V., Malekzadeh R Low-dose furazolidone in triple and quadruple regimens for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2004.- Vol.19, №1.- P. 89-93.

13. Hurenkamp G.J., Grundmeijer H.G., van der Ende A., et al. [The effect of Helicobacter pylori eradication on chronic use of acid-suppressant medication by patients in general practice; a randomised, double-blind study] // Ned. Tijdschr. Geneeskd.- 2004.- Vol.148, №48.- P. 2390-6.

14. Janssen M.J., Laheij R.J., de Boer W.A., Jansen J.B. Meta-analysis: the influence of pre-treatment with a proton pump inhibitor on Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2005.- Vol.21, №4.- P. 341-5.

15. Koivisto T.T., Rautelin H.I., Voutilainen M.E. et al. First-line eradication therapy for Helicobacter pylori in primary health care based on antibiotic resistance: results of three eradication regimens // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2005.- Vol.21, №6.- P. 773-82.

16. Laine L., Hunt R., El-Zimaity H., et al. Bismuth-based quadruple therapy using a single capsule of bismuth biskalcitrate, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer patients: a prospective, randomized, multicenter, North American trial // Am. J. Gastroenterol.- 2003.- Vol.98, №3.- P. 562-7.

17. Malcolm C., Marrie T. Antibiotic therapy for ambulatory patients with community-acquired pneumonia in an emergency department setting // Arch. Intern. Med.- 2003.- Vol.163.- P. 797-802.

18. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht 2-2000 Consensus Report // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol.16, №2. - P. 167-180.

19. Marko D., Calvet X., Ducons J., et al. Comparison of two management strategies for Helicobacter pylori treat-ment: clinical study and cost-effectiveness analysis // Helicobacter.- 2005.- Vol.10, №1.- P. 22-32.

20. McMahon B., Hennessy T., Michael Bensler J., et al. The Relationship among Previous Antimicrobial Use, Antimicrobial Resistance, and Treatment Outcomes for Helicobacter pylori Infections // Ann. Intern. Med.- 2003.- Vol.139.- P. 463 - 469.

21. Megraud F. Update on Therapeutic Options for Helicobacter pylori-related Diseases // Curr. Infect. Dis. Rep.- 2005.- Vol.7, №2.- P. 115-120.

22. Moayyedi P., Soo S., Deeks J., et al. Eradication of Helicobacter pylori for non-ulcer dyspepsia // Cochrane Database Syst. Rev.- 2005.- Ed..1: CD002096.

23. Murakami K., Fujioka T., Okimoto T. Drug combinations with amoxycillin reduce selection of clarithromycin resistance during Helicobacter pylori eradication therapy // Int. J. Antimicrob. Agents.- 2002, Vol.19, №1.- P. 67-70.

24. Qasim A, Sebastian S, Thornton O, et al. Rifabutin- and furazolidone-based Helicobacter pylori eradication therapies after failure of standard first- and second-line eradication attempts in dyspepsia patients // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2005.- Vol.21, №1.- P. 91-6.

25. Raghunath A.S., Hungin A.P., Wooff D., Childs S. Systematic review: the effect of Helicobacter pylori and its eradication on gastro-oesophageal reflux disease in patients with duodenal ulcers or reflux oesophagitis // Aliment. Pharmacol.Ther.- 2004.- Vol.20, №7.- P. 733-44.

26. Sullivan B., Coyle W., Nemec R., Dunteman T. Comparison of azithromycin and clarithromycin in triple therapy regimens for the eradication of Helicobacter pylori // Am. J. Gastroenterol.- 2002.- Vol.97, №10.- P. 2536-9.

27. Take S, Mizuno M, Ishiki K, et al. The effect of eradicating helicobacter pylori on the development of gastric cancer in patients with peptic ulcer disease //

Am. J. Gastroenterol.- 2005.- Vol.100, №5.- P. 1037-42.

28. Toracchio S., Capodicasa S., Soraja D.B., et al. Rifabutin based triple therapy for eradication of H. pylori primary and secondary resistant to tinidazole and clarithromycin // Dig. Liver Dis.- 2005.- Vol.37, №1.- P. 33-8.

29. Vergara M., Vallve M., Gisbert J.P., Calvet X. Meta-analysis: comparative efficacy of different proton-pump inhibitors in triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2003.- Vol.18, №6.- P. 647-54.

30. Watanabe K., Tanaka A., Imase K., et al. Amoxicillin resistance in Helicobacter pylori: studies from Tokyo, Japan from 1985 to 2003 // Helicobacter.- 2005.- Vol.10, №1.- P. 4-11.