 |
 |
 |
 |
КЛИНИЧЕCКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИГИПОКСАНТОВ (часть II)
"ФАРМиндекс-Практик" выпуск 7 год 2005 стр. 48-63
Предложения производителей и поставщиков, описания из "Энциклопедии лекарств" по упоминаемым в статье препаратам:
1) Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопро-дукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. С целью коррекции гипоксических состяний используются антигипоксанты, часть которых была рассмотрена в 6 выпуске ""ФАРМиндекс-ПРАКТИК".
1. ПРЕПАРАТЫ С ПОЛИВАЛЕНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
1.1. Производные амидинотиомочевины
1.2. Ингибиторы окисления жирных кислот
2. СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИЕ И СУКЦИНАТОБРАЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА
3. ЕСТЕСТВЕННЫЕ КОМПОНЕНТЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ
4. ИСКУССТВЕННЫЕ РЕДОКС-СИСТЕМЫ
5. МАКРОЭРГИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Практическое использование в качестве антигипоксантов начали находить препараты, поддерживающие при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Это ФАД-зависимое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с НАД-зависимыми оксидазами, может определенное время подерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене - сукцината (янтарной кислоты).
Одним из препаратов, созданных на основе янтарной кислоты является реамберин - 1,5% раствор для инфузий, представляющий собой сбалансированный полиионный раствор с добавлением смешанной натрий N-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты (до 15 г/л). Осмолярность этого раствора приближена к осмолярности плазмы человека. Изучение фармакокинетики реамберина показало, что при внутривенном введении в дозе 5 мг/кг максимальный уровень препарата (в пересчете на сукцинат) наблюдается в течение 1-й минуты после введения с последующим быстрым снижением до уровня 9-10 мкг/мл и через 40 минут после введения концентрация в крови возвращается к значениям, близким к фоновым (1-6 мкг/мл), что требует внутривенного капельного введения препарата. Инфузия реамберина сопрвождается повышением рН и буферной емкости крови, а также ощелачиванием мочи. В дополнение к антигипоксантной активности, реамберин обладает дезинтоксикационным и антиоксидантным (за счет активации ферментативного звена антиоксидантной системы) действием. Основные показания к применению препарата представлены в таблице 1.
Таблица 1
Основные показания к применению и схемы назначения реамберина
Побочных эффектов у препарата немного, в основном это кратковременное чувство жара и покраснение верхней части тела. Противопоказан реамберин при индивидуальной непереносимости, состояниях после черепно-мозговых травм, сопровождающихся отеком мозга (табл. 13).
Однако, при применении препаратов, содержащих экзогенный сукцинат необходимо учитывать, что он относительно плохо проникает через биологические мембраны. Более перспективен здесь может быть препарат мексидол - оксиметилэтилпиридина сукцинат - представляющий собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, обладающим относительно слабой антигипоксической активностью, но облегчающим транспорт сукцината через мембраны. Подобно эмоксипину, мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие. Основные фармакологичекие эффекты мексидола можно суммировать следующим образом:
1) активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов;
2) оказывает модулирующее действие на некоторые мембрансвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионые каналы;
3) обладает гиполипидемическим действием, снижает уровень перекисной модификации липопротеидов, уменьшает вязкость липидного слоя клеточных мембран ;
4) блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов;
5) оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии, улучшает синаптическую передачу;
6) улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов.
Клинические испытания подтвердили эффективность мексидола при расстройствах ишемического генеза: острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга, абстинентном синдроме при алкоголизме и наркоманиях, при других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей. Введение мексидола в комплексную терапию больных невирусными гепатитами позволяет сократить сроки достижения редукции клинической картины заболевания.
При ишемических повреждениях ЦНС мексидол корригирует проявления гипоксического поражения, снижает частоту двигательных расстройств, вегетативных дисфункций, оптимизирует интегративную деятельность мозга и его пластичность.
Применяют мексидол внутримышечно или внутривенно (струйно или капельно). Струйно препарат рекомендуется вводить для купирования абстинентного синдрома, вегетативных и симпато-адреналовых пароксизмов, а капельно при острых нарушениях мозгового кровообращения. Основные показания к назначению и схемы применения препарата приведены в таблице 2.
Таблица 2
Основные показания к применению и схемы назначения мексидола
Продолжительность приема и выбор индивидуальной дозы зависят от тяжести состояния больного и эффективности приема препарата. Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг. Обычно мексидол хорошо переносится. У некоторых больных возможно появление тошноты и сухости во рту (табл.13). Противопоказан препарат при выраженных нарушениях функции печени и почек, аллергии к пиридоксину.
Со способностью превращаться в сукцинат в цикле Робертса (g-аминобутиратном шунте) связано, очевидно, и противогипоксическое действие оксибутирата натрия/лития, хотя оно и не очень выражено. Трансаминирование ГАМК с альфа-кетоглутаровой кислотой является основным путем метаболической деградации ГАМК. Образующийся по ходу нейрохимической реакции полуальдегид янтарной кислоты с помощью семиальдегиддегидрогеназы при участии NAD окисляется в мозговой ткани в янтарную кислоту, которая включается в ЦТК. Такое дополнительное действие весьма полезно при использовании оксибутирата натрия в качестве общего анестетика. В условиях тяжелой циркуляторной гипоксии оксибутират в очень короткие сроки успевает запустить не только клеточные адаптационные механизмы, но и подкрепить их перестройкой энергетического обмена в жизненно важных органах. Поэтому не стоит ожидать сколько-нибудь заметного эффекта от введения малых доз анестетика. Средние дозы для натриевой соли оксибутирата составляют 70-120 мг/кг (до 250 мг/кг, в этом случае антигипоксическое действие будет выражено максимально), для литиевой соли - 10-15 мг/кг 1-2 раза в сутки. Действие предварительно введенного оксибутирата предотвращает, во-первых, активацию перекисного окисления липидов в нервной системе и миокарде, а во-вторых, предупреждает развитие их повреждения при интенсивном эмоционально-болевом стрессе.
Кроме того, благоприятное действие оксибутирата натрия при гипоксии обусловлено тем, что он активирует энергетически более выгодный пентозный путь обмена глюкозы с ориентацией его на путь прямого окисления и образования пентоз, входящих в состав АТФ. Помимо этого, активация пентозного пути окисления глюкозы создает повышенный уровень НАДФЧН, как необходимого кофактора синтеза гормонов, что особенно важно для функционирования надпочечников. Изменение гормонального фона при введении препарата сопровождается повышением в крови содержания глюкозы, которая дает максимальный выход АТФ на единицу использованного кислорода и способна поддерживать продукцию энергии в условиях недостатка кислорода. Оксибутират лития дополнительно способен подавлять тиреоидную активность.
Натрия оксибутират нивелирует изменения в кислотно-щелочном равновесии, снижает количество недоокисленных продуктов в крови, улучшает микроциркуляцию, усоряет скорость кровотока по капиллярам, артериолам и венулам, ликвидирует явления стаза в капиллярах.
Мононаркоз оксибутиратом натрия представляет собой минимально токсичный вид общей анестезии и поэтому имеет наибольшую ценность у больных в состоянии гипоксии различной этиологии (тяжелая острая легочная недостаточность, кровопотеря, гипоксические и токсические повреждения миокарда), показан у пациентов с различными вариантами эндогенной интоксикации (в состоянии оксидативного стресса) (септические процессы, разлитой перитонит, печеночная и почечная недостаточность).
Отдельные показания к применению оксибутирата натрия/лития в качестве антигипоксанта представлены в таблице 3.
Таблица 3
Основные показания к применению и схемы назначения оксибутирата натрия/лития
Использование оксибутирата лития при операциях на легких сопровождается более гладким течением послеоперационного течения, смягчением лихорадочных реакций, уменьшением потребности в обезболивающих средствах. Отмечается оптимизация функции дыхания и менее выраженная гипоксемия, стабильность показателей кровообращения и ритма сердца, ускоренное восстановление уровня сывороточных трасаминаз и содержания лимфоцитов периферической крови. Натрия оксибутират вызывает перераспределение электоролитов (Na+ и K+) между жидкостями организма, увеличивая концентрацию K+ в клетках некоторых органов (мозг, сердце, скелетные мышцы) с развитием умеренной гипокалиемии и гипернатриемии.
Побочные эффекты при применении препаратов редки, в основном при внутривенном введении (двигательное возбуждение, судорожные подергивания конечностей, рвота) (табл. 13). Эти неблагоприятные явления при применении оксибутирата могут быть предупреждены во время премедикации метоклопрамидом или купированы дипразином.
С обменом сукцината частично связан также противогипоксический эффект препарата мафусол (1 л водного раствора для инфузий содержит NaCl - 6.0, KCl - 0.3, MgCl - 0.12 и натрия фумарата 14.0). Мафусол содержит один из компонентов цикла Кребса - фумарат, хорошо проникающий через мембраны и легко утилизируемый в митохондриях. При наиболее жесткой гипоксии происходит обращение терминальных реакций цикла Кребса, то есть они начинают протекать в обратном направлении, и фумарат превращается в сукцинат с накоплением последнего. При этом обеспечивается сопряженная регенерация окисленного НАД из его восстановленной при гипоксии формы, и, следовательно, возможность энергопродукции в НАД-зависимом звене митохондриального окисления. При уменьшении глубины гипоксии направление терминальных реакций цикла Кребса меняется на обычное, при этом накопившийся сукцинат активно окисляется в качестве эффективного источника энергии. В этих условиях и фумарат преимущественно окисляется после превращения в малат.
Антигипоксическое действие мафусола при различных критических состояниях (кровопотеря, шок, травма, интоксикация, острые нарушения мозгового кровообращения по ишемическому и геморрагическому типу) подтверждено в ходе клинических испытаний. Мафусол вводится внутривенно и внутриартериально; вначале вводят струйно, а при нормализации гемодинамических показателей - капельно; дозы и скорость введения выбирают в соответствии с показаниями и состоянием больного (табл.4). При состоянии средней тяжести вводят 2-3 литра, при тяжелом состоянии препарат комбинируют с кровью или коллоидными кровезаменителями, при этом доза мафусола должна быть не менее 1 литра. В качестве компонента перфузионной смеси для заполнения контура аппарата искусственного кровообращения при кардиохирургических операциях у взрослых и детей мафусол может составлять до 50-70%. В случаях кровопотери, не превышающей 15% ОЦК у взрослых и детей, может быть использован в качестве единственной инфузионной среды. Мафусол можно применять вместо других солевых инфузионных растворов.
Таблица 4
Основные показания к применению и схемы назначения мафусола
Побочные эффекты препарата представлены в таблице 13.
Другим фумаратсодержащим антигипоксантом является полиоксифумарин (ПОФ), представляющий собой коллоидный раствор для внутривенного введения, содержащий 1,5% полиэтиленгликоль с молекулярной массой 17000-26000 дальтон с добавлением хлорида натрия (6 г/л) и магния (0,12 г/л), иодид калия (0,5 г/л), а также фумарат натрия (14 г/л). Солевой компонент кровезаменителя полностью метаболизируются, в то время как коллоидная основа (полиэтиленгликоль-20000) не метаболизируется. После однократной инфузии препарата 80-85% полимера выводится из кровеносного русла в первые сутки через почки, а полное выведение коллоидного компонента происходит к 5-7 суткам. Многократное введение полиоксифумарина не приводит к накоплению полиэтиленгликоля-20000 в органах и тканях и организм освобождается от него к 8-14 суткам.
Введение полиоксифумарина приводит не только к постинфузионная гемодилюция, в результате которой уменьшается вязкость крови и улучшаются ее реологические свойства, но и повышается диурез и проявляется дезинтоксикационное действие. Входящий в состав фумарат натрия оказывает антигипоксическое действие (см.выше). Некоторые показания к применению полиоксифумарина представлены в таблице 5.
Таблица 5
Основные показания к применению и схемы назначения полиоксифумарина
Кроме того, ПОФ используется в качестве компонента перфузионной среды для первичного заполнения контура аппарата ИК (150-400 мл, что составляет 11%-30% объема) при операциях коррекции врожденных и приобретенных пороков сердца в условиях искусственного кровообращения. При этом включение полиоксифумарина в состав перфузата положительно влияет на стабильность гемодинамики в постперфузионном периоде, снижает потребность в инотропной поддержке. Побочные эффекты препарата представлены в таблице 13.
Конфумин - 15% раствор фумарата натрия для инфузий, обладающий заметным антигипоксическим действием. Обладает определенным кардиотоническим и кардиопротекторным действием. Используется при различных гипоксических состояниях, в том числе в тех случаях, когда противопоказано введение больших объемов жидкости и другие инфузионные препараты с антигипоксическим действием не могут быть использованы (табл. 6).
Таблица 6
Основные показания к применению и схемы назначения конфумина
Практическое применение нашли и антигипоксанты, представляющие собой естественные для организма компоненты дыхательной цепи митохондрий, участвующие в переносе электронов. К ним относится цитохром С и убихинон (убинон). Данные препараты, в сущности, выполняют функцию заместительной терапии, поскольку при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов (рис. 1).
В экспериментальных исследованиях доказано, в частности, что экзогенный цитохром С при гипоксии проникает в клетку и митохондрии, встраивается в дыхательную цепь и способствует нормализации энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования. Цитохром С может быть полезным средством комбинированной терапии критических состояний. Показана высокая эффективность препарата при отравлении снотворными средствами, окисью углерода, токсических, инфекционных и ишемических повреждениях миокарда, пневмониях, нарушениях мозгового и периферического кровообращения. Применяют также при асфиксии новорожденных и инфекционном гепатите. Обычная доза препарата составляет 10-15 мг внутривенно, внутримышечно или внутрь (1-2 раза в день). В настоящее время разрабатывается липосомальная лекарственная форма цитохрома С, обеспечивающая более высокую биодоступность и эффективность по сравнению с обычной лекарственной формой (раствор).
У больных, получающих цитохром С течение инфаркта миокарда более благоприятно, что сопровождается более быстрым улучшением состояния больных, увеличением сердечного выброса, фракции выброса левого желудочка, меньшим числом случаев развития левожелудочковой недостаточности.
Рисунок 1
Компоненты дыхательной цепи митохондрий и точки приложения некоторых антигипоксантов. Условные обозначения: комплекс I - НАДН: убихинон-оксидоредуктаза; комплекс II - сукцинат: убихинон-оксидоредуктаза; комплекс III - убихинон: феррицито-хром с-оксидоредуктаза; комплекс IV - ферроцитохром с: кислород-оксидоредуктаза; FeS - железо-серный белок; ФМН - флавинмононуклеотид; ФАД - флавинадениндинуклеотид.
Препарат увеличивает сократительную и насосную функции сердца, стабилизирует гемодинамику, способствует положительной динамике ЭКГ. Это улучшает прогноз инфаркта миокарда, уменьшает частоту и выраженность левожелудочковой недостаточности. Выяыленный положительный инотропный эффект цитохрома С способствует более быстрому и полному восстановлению сократительной и ритмической функции сердца. Основные показания к применению цитохрома С представлены в таблице 7.
Таблица 7
Основные показания к применению и схемы назначения цитохрома С
Убихинон - кофермент, широко распространенный в клетках организма, в химическом отношении представляющий собой производное бензохинона. Он является переносчиком ионов водорода, компонентом дыхательной цепи (рис. 1). Кроме того, убихинон кроме специфической окислительно-восстановительной функции способен выполнять роль антиоксиданта. Препарат убихинона - убинон в основном используется в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца, при инфаркте миокарда (табл.8). При применении препарата улучшается клиническое течение заболевания (преимущественно у больных I-II функционального класса), снижается частота приступов; увеличивается толерантность к физической нагрузке; повышается в крови содержание простациклина и снижается тромбоксана. Однако, необходимо учитывать, что сам препарат не приводит к увеличению коронарного кровотока и не способствует уменьшению кислородного запроса миокарда. Вследствие этого антиангинальный эффект препарата проявляется через некоторое, иногда довольно значительное (до 3-х месяцев) время. В комплексной терапии больных с ИБС убинон может сочетаться с бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. При этом снижается риск развития левожелудочковой сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма. Препарат малоэффективен у больных с резким снижением толерантности к физической нагрузке, а также при наличии высокой степени склеротического стенозирования коронарных артерий.
Таблица 8
Основные показания к применению и схемы назначения убихинона
Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возможны тошнота и расстройства стула (табл. 13), в этом случае прием препарата прекращают.
В качестве производного убихинона может рассматриваться идебенон, который по сравнению с коэнзимом Q10 обладает меньшим размером (в 5 раз), меньшей гидрофобностью и большей антиоксидантной активностью. Препарат проникает через гемато-энцефалический барьер и в значительных количествах распределяется в ткани мозга. Механизм действия идебенона сходен с таковым убихинона (рис.1). Наряду с антигипоксическим и антиоксидантным эффектами он оказывает мнемотропное и ноотропное действие, развивающееся после 20-25 дней лечения. Основные показания к применению идебенона представлены в таблице 9.
Таблица 9
Основные показания к применению и схемы назначения идебенона
Наиболее частым побочным эффектом препарата (до 35%) является нарушение сна (табл. 13), обусловленное его активирующим действием, всвязи с чем послений прием идебенона должен осуществляться не позднее 17 часов.
Создание антигипоксантов с электроноакцепторными свойствами, образующими искуственные редокс-системы, преследует цель в какой-то мере компенсировать развивающийся при гипоксии дефицит естественного акцептора электронов - кислорода. Такие препараты должны шунтировать звенья дыхательной цепи, перегруженные электронами в условиях гипоксии, "снимать" электроны с этих звеньев и тем самым в определенной степени восстанавливать функцию дыхательной цепи и сопряженного с ней фосфорилирования. Кроме того, искусственные акцепторы электронов могут обеспечивать окисление пиридиннуклеотидов (НАДН) в цитозоле клетки, предупреждая в результате ингибирование гликолиза и избыточное накопление лактата.
Препараты, способные формировать искусственные редокс-сисемы, должны удовлетворять следующим основным требованиям:
а) иметь оптимальный редокс-потенциал;
б) обладать конформационной доступность для взаимодействия с дыхательными ферментами;
в) иметь свойство осуществлять как одно-, так и двухэлектронный перенос.
Из средств, формирующих искусственные редокс-системы, в медицинскую практику внедрен препарат олифен (гипоксен), представляющий собой синтетический полихинон. В межклеточной жидкости препарат, очевидно, диссоциирует на полихиноновый катион и тиоловый анион. Антигипоксический эффект препарата связан, в первую очередь, с наличием в его структуре полифенольного хинонового компонента, участвующего в переносе эектронов по дыхательной цепи. Полимеризованный фенольный комплекс обладает высокой антирадикальной активностью, препятствует развитию реакций свободнорадикального окисления и образованию перекисей липидов. Олифен обладает высокой электрон-объемной емкостью, связанной с полимеризацией фенольных ядер в орто-положении. Антигипоксическое действие олифена осуществляется в результате шунтирования транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий (с I-го и II-го комплексов на III-й), так как его окислительно-восстановительный потенциал составляет 300 мВ, что близко к значениям для цитохромоксидазы (рис.1). В постгипоксическом периоде препарат приводит к быстрому окислению накопленных восстановленных эквивалентов (НАДФН2, ФАДН). Тиосульфатная группировка препарата обеспечивает ему заметное антиоксидантное действие, обеспесивая нейтрализацию продуктов перекисного окисления липидов.
При пероральном приеме препарат обладает высокой биодоступностью и достаточно равномерно распределяется в организме, несколько в большей степени накапливаясь в ткани головного мозга. Период полувыведения олифена составляет примерно 6 часов. Минимальная разовая доза, вызываюшая отчетливый клинический эффект у человека при пероральном приеме, составляет около 250 мг.
Применение препарата разрешено при тяжелых травматических поражениях, шоке, кровопотере, обширных оперативных вмешательствах. У больных ишемической болезнью сердца он уменьшает ишемические проявления, нормализует гемодинамику, снижает свертываемость крови и общее потребление кислорода. Клинические исследования показали, что при включении олифена в комплекс терапевтических мероприятий понижается летальность больных с травматическим шоком, отмечается более быстрая стабилизация гемодинамических показателей в послеоперационном периоде.
У больных хронической сердечной недостаточностью на фоне олифена снижаются проявления тканевой гипоксии, но не происходит особого улучшения насосной функции сердца, что ограничивает применение препарата при острой сердечной недостаточности. Отсутствие положительного влияния на состояние нарушенной центральной и внутрисердечной гемодинамики при инфаркте миокарда не позволяет сформировать однозначного мнения об эффективности препарата при данной патологии.
Курсовое применение препарата после операций сопровождается более быстрой стабилизацией главных гемодинамических показателей и восстановлением ОЦК в послеоперационном периоде. Кроме того выявлен антиагрегационный эффект препарата.
Олифен применяется в комплексной терапии острого деструктивного панкреатита (ОДП). При данной патологии эффективность применения препарата тем выше, чем раньше начато лечение. При назначении олифена регионарно (внутриаортально) в раннюю фазу ОДП следует тщательно определять момент возникновения заболевания, так как по прошествии периода управляемости и наличии уже сформировавшегося панкреонекроза применение препарата противопоказано. Это связано с тем, что олифен, улучшая микроциркуляцию вокруг зоны массивной деструкции, способствует развитию реперфузионного синдрома и ишемизированная ткань, через которую возобновляется кровоток, становится дополнительным источником токсинов, что может спровоцировать развитие шока. Регионарная терапия олифеном при ОДП противопоказана: 1) при четких анамнестических указаниях, что длительность заболевания превышает 24 ч; 2) при эндотоксическом шоке или появлении его предвестников (нестабильность гемодинамики); 3) наличии гемолиза и фибринолиза.
Местное использование олифена у больных генерализованным пародонтитом позволяет устранить кровоточивость и воспаление десен, нормализовать показатели функциональной стойкости капиляров.
Остается открытым вопрос об эффективности олифена в остром периоде цереброваску-лярных заболеваний (декомпенсация дисциркуляторной энцефалопатии, ишемический инсульт). Показано отсутствие влияния препарата на состояние магистрального мозгового и динамику системного кровотока.
Применяют препарат перорально (до приема пищи или во время еды с небольшим количеством воды), внутривенно капельно или внутриаортально (после трансфеморальной катетеризации брюшной аорты до уровня чревного ствола. Средние разовые дозы для взрослых составляют 0,5-1,0 г., суточные - 1,5-3,0 г. Для детей разовая доза 0,25 г., суточная 0,75 г. Некоторые показания к применению олифена приведены в таблице 10.
Таблица 10
Основные показания к применению и схемы назначения олифена
Препарат, в целом, хорошо переносится, среди побочных эффектов можно отметить нежелательные вегетативные сдвиги, включая длительное повышение артериального давления у части больных, аллергические реакции и флебиты; редко кратковременное чувство сонливости, сухость во рту (табл.13). При длительном курсовом применении олифена преобладают два основных побочных эффекта - острые флебиты (у 6% больных) и аллергические реакции в виде гиперемии ладоней и кожного зуда (у 4% больных), реже отмечаются кишечные расстройства (у 1% людей).
Антигипоксантом, созданным на основе естественного для организма макроэргического соединения - креатинфосфата, является препарат неотон. В миокарде и в скелетной мышце креатинфосфат выполняет роль резерва химической энергии и используется для ресинтеза АТФ, гидролиз которой обеспечивает образование энергии, необходимой в процессе сокращения актомиозина. Действие как эндогенного, так и экзогенно вводимого креатинфосфата состоит в непосредственном фосфорилировании АДФ и увеличении тем самым количества АТФ в клетке. Кроме того, под влиянием препарата стабилизируется сарколеммальная мембрана ишемизированных кардиомиоцитов, снижается агрегация тромбоцитов и увеличивается пластичность мембран эритроцитов. Наиболее изучено нормализующее влияние неотона на метаболизм и функции миокарда. При повреждении миокарда существует тесная связь между содержанием в клетке высокоэнергетических фосфорилирующих соединений, выживаемостью клетки и способностью к восстановлению функции сокращения.
Основными показаниями к применению креатинфосфата являются острый инфаркт миокарда, интраоперационная ишемия миокарда или конечностей, хроническая сердечная недостаточность (табл.13). Показана эффективность препарата у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Кроме того, препарат может быть использован и в спортивной медицине для предотвращения неблагоприятных последствий физического перенапряжения. Дозы внутривенно капельно вводимого препарата различаются в зависимости от вида патологии. Включение неотона в состав комплексной терапии хронической сердечной недостаточности позволяет, как правило, уменьшить дозу сердечных гликозидов и диуретиков. Побочные эффекты редки (табл.13), иногда возможно кратковременное снижение артериального давления при быстрой внутривенной инъекции в дозе свыше 1 г.
Таблица 11
Основные показания к применению и схемы назначения неотона
Другим препаратом из этой группы является АТФ (кислота аденозинтрифосфорная). В качестве антигипоксанта препарат нашел применение преимущественно в кардиологии. Однако, результаты оказались противоречивы, что объясняется чрезвычайно плохим проникновением экзогенной АТФ через неповрежденные мембраны и ее дефосфорилированием в крови. Однако, если увеличить проникновение АТФ в кардиомиоциты, например введением его на фоне чреспищеводной кардиостимуляции, то препарат оказывает заметный положительный эффект. Терапевтический эффект препарата обусловлен как нейромедиаторны-ми свойствами (влияние на адрено-, холино-, пуриновые рецепторы), так и влиянием на обмен веществ и клеточные мембраны продуктов деградации АТФ - АМФ, цАМФ, аденозина, инозина. В условиях кислороддефицитных состояний проявляются новые свойства адениннуклеотидов как эндогенных внутриклеточных регуляторов метаболизма, функция которых направлена на защиту клетки от гипоксии. Дефосфорилирование АТФ приводит к накоплению аденозина, обладающего вазодилятаторным, антиаритмическим, антиангинальным и антиагрегационным эффектом и реализующего свои эффеты через Р1-Р3-пуринергические рецепторы в различных тканях. Основные показания к применению АТФ в качестве антигипоксанта представлены в таблице 12.
Таблица 12
Основные показания к применению и схемы назначения АТФ
Завершая характеристику антигипоксантов, необходимо еще раз подчеркнуть, что применение данных препаратов имеет самые широкие перспективы, поскольку антигипоксанты нормализуют саму основу жизнедеятельности клетки - ее энергетику, определяющую все остальные функции. Поэтому использование антигипоксических средств в критических состояниях может предотвращать развитие необратимых изменений в органах и вносить решающий вклад в спасение больного. Большинство антигипоксантов характеризуется малой токсичностью и хорошо совмещается с другими средствами терапии.
Таблица 13
Побочные эффекты и противопоказания к применению некотрых антигипоксантов
1. Александрова А.Е., Енохин С.Ф., Медведев Ю.В. Антигипоксическая активность и механизм действия олифена // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция / Материалы Второй Всероссийской конференции.- М., 1999.- С.5.
2. Андрианов В.П., Бойцов С.А., Смирнов А.В. и др. Применение антигипоксантов олифена и амтизола для лечения больных с хронической недостаточностью кровообращения IIБ стадии // Терапевтический архив.- 1996.- №5.- С.74-78.
3. Березовский В.А. Патогенные и саногенные эффекты действия гипоксии на организм человека // Кислородное голодание и способы коррекци гипоксии / Сборник научных трудов.- Киев.: Наукова думка, 1990.- С.3-11.
4. Гипоксен. Применение в клинической практике (основные эффекты, механизм действия, применение). М.: Б.и., 2003.- 16 с.
5. Зарубина И.В. Основные метаболические эффекты антигипоксантов и их энергетическое обеспечение. Автореф. дисс. … доктора биол. наук. СПб., 1999.- 40 с.
6. Копцов С.В., Вахрушев А.Е., Павлов Ю.В. Современные аспекты применения антигипоксантов в медицине критических состояний // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости.- 2002.- №2.- С.54-56.
7. Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю.Современные реальности клинического применения антигипоксантов // ФАРМиндекс: ПРАКТИК.- 2002.- Вып.3.- С.102-122.
8. Левитина Е.В.Влияние мексидола на клинико-биохимические проявления перинатальной гипоксии у новорожденных детей // Эксперим. и клинич. фармакол.- 2001.- Т.64, №5.- С.34-36.
9. Оковитый С.В., Смирнов А.В. Антигипоксанты // Эксперим. и клинич. фармакол.- 2001.- Т.64, № 3.- С.76-80.
10. Перепеч Н.Б. Неотон (механизмы действия и клиническое применение / 2 издание. СПб.: Б.И., 2001.- 96 с.
11. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е., Недошивин А.О. и др. Олифен в терапии ишемической болезни сердца - результаты и перспективы клинического применения // Международные медицинские обзоры.- 1993.- Т.1, №4.- С.328-333.
12. Реамберин: реальность и перспективы / Сборник научных статей. СПб.: Б.И., 2002.- 168 с.
13. Ремезова О.В., Рыженков В.Е., Беляков Н.А. Применение антигипоксанта олифена в качестве средства профилактики и лечения атеросклероза // Международные медицинские обзоры.- 1993.- Т.1, №4.- С.324-327.
14. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина, 1988.- 287 с.
15. Сариев А.К., Давыдова И.А., Незнамов Г.Г. и др. Взаимосвязь глюкуроноконъюгации мексидола и особенностей его терапевтического действия у больных с органическим поражением ЦНС // Эксперим. и клинич. фармакол.- 2001.- Т.64, №3.- С.17-21.
16. Семиголовский Н.Ю. Антигипоксанты в анестезиологии и реаниматологии. Автореф. дисс. … доктора мед. наук. СПб., 1997.- 42 с.
17. Семиголовский Н.Ю. Применение антигипоксантов в остром периоде инфаркта миокарда // Анестезиология и реаниматология.- 1998.- №2.- С.56-59.
18. Смирнов А.В., Аксенов И.В., Зайцева К.К. Коррекция гипоксических и ишемических состояний с помощью антигипоксантов // Военно-медицинский журнал.- 1992.- № 10.- С.36-40.
19. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине // Анестезиология и реаниматология.- 1998.- №2.- С.50-55.
20. Смирнов В.П. Повреждение и фармако-холодовая защита миокарда при ишемии. Автореф. дисс. … доктора мед. наук. СПб., 1993.- 38 с.
21. Смирнов В.С., Кузьмич М.К. Гипоксен. СПб.: ФАРМиндекс, 2001.- 104 с.
22. Попова Т.Е. Особенности развития и коррекции гипоксии у больных с ишемическим инсультом. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2001.- 22 с.
23. Шах Б.Н., Вербицкий В.Г. Отчет о клиническом испытании препарата Полиоксифумарин. В интернете:http://www.samson-med.com.ru/razrab_01.html
24. Geromel V., Chretien D., Benit P. et al. Coenzyme Q and idebenone in the therapy of respiratory chain disease: rationale and comparative benefits // Mol. Genet. Metab.- 2002.- Vol.77.- P.21-30.
25. Higgins A.J., Morville M., Burges R.A. et al. Oxfenicine diverts rat muscle metabolism from fatty acid to carbohydrate oxidation and protects the ischaemic rat heart // Life Sci.- 1980.- Vol.27.- P.963-970.
26. Kennedy J.A., Unger O.A., Horowitz I.D. Inhibition of carnitine palmitoiltransferase-1 in rat heart and liver by perhexiline and amiodarone // Biochem. Pharmacol.- 1996.- Vol.52.- P.273-280.
27. Philpott A., Chandy S., Morris R., Horowitz J.D. Development of a regimen for rapid initiation of perhexiline therapy in acute coronary syndromes // Intern. Med. J.- 2004.- Vol.34, №6.- P.361-363.
28. Shmidt-Schweda S., Holubarsch F. First clinical trial with etomoxir in patient with chronic congestive heart failure // Clin. Sci.- 2000.- Vol.99.- P.27-35.
29. Stanley W.C., Chandler M.P. Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for theraputic interventions? // Cardiovasc. Res.- 2002.- Vol.7.- P.115-130.
30. Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease: the clinicans` perspective // Heart Failure Reviews.- 2002.- Vol.7.- P.187-203.
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИГИПОКСАНТОВ
1. ПРЕПАРАТЫ С ПОЛИВАЛЕНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
1.1. Производные амидинотиомочевины
1.2. Ингибиторы окисления жирных кислот
2. СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИЕ И СУКЦИНАТОБРАЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА
3. ЕСТЕСТВЕННЫЕ КОМПОНЕНТЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ
4. ИСКУССТВЕННЫЕ РЕДОКС-СИСТЕМЫ
5. МАКРОЭРГИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
2. СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИЕ И СУКЦИНАТОБРАЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА
| I. СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИЕ СРЕДСТВА | II. СУКЦИНАТОБРАЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА | |
| Реамберин | Мафусол | |
| Мексидол (Мексикор) | Оксибутират натрия/лития | |
Практическое использование в качестве антигипоксантов начали находить препараты, поддерживающие при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Это ФАД-зависимое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с НАД-зависимыми оксидазами, может определенное время подерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене - сукцината (янтарной кислоты).
Одним из препаратов, созданных на основе янтарной кислоты является реамберин - 1,5% раствор для инфузий, представляющий собой сбалансированный полиионный раствор с добавлением смешанной натрий N-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты (до 15 г/л). Осмолярность этого раствора приближена к осмолярности плазмы человека. Изучение фармакокинетики реамберина показало, что при внутривенном введении в дозе 5 мг/кг максимальный уровень препарата (в пересчете на сукцинат) наблюдается в течение 1-й минуты после введения с последующим быстрым снижением до уровня 9-10 мкг/мл и через 40 минут после введения концентрация в крови возвращается к значениям, близким к фоновым (1-6 мкг/мл), что требует внутривенного капельного введения препарата. Инфузия реамберина сопрвождается повышением рН и буферной емкости крови, а также ощелачиванием мочи. В дополнение к антигипоксантной активности, реамберин обладает дезинтоксикационным и антиоксидантным (за счет активации ферментативного звена антиоксидантной системы) действием. Основные показания к применению препарата представлены в таблице 1.
Таблица 1
Основные показания к применению и схемы назначения реамберина
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Грипп, осложненный пневмонией | 4500 | 1,5% р-р | В/в кап. | 1 раз в день | 3-5 дней | - |
| 2 | Острые и хронические вирусные гепатиты, механическая желтуха | 3000-6000 | 1,5% р-р | В/в кап | 1 раз в день | 7-11 дней | - |
| 3 | Поражение печени у наркозависимых лиц | 4500-6000 | 1,5% р-р | В/в кап | 1 раз в день | 3-5 (до 7-9) дней | - |
| 4 | Разлитой перитонит с синдромом полиорганной недостаточности | 6000 | 1,5% р-р | В/в кап. | 1 раз в день | 2-3 (до 7) дней | Скорость инфузии 20-30 кап/мин |
| 5 | Тяжелая сочетанная травма | 6000 | 1,5% р-р | В/в кап. | 1 раз в день | 2-3 дня | Скорость инфузии 20-30 кап/мин |
| 6 | Острые нарушения мозгового кровообращения (по ишемическому и геморрагическому типу) | 6000 | 1,5% р-р | В/в кап. | 1 раз в день | 3-7 дней | Для предоперационной подготовки больных и проведения интенсивной терапии в после-операционный период. |
| 7 | Тяжелые отравления нейротропными ядами | 6000 | 1,5% р-р | В/в кап | 1 раз в день | 2 дня | На фоне базисной терапии |
| 8 | Послеоперационный период у больных с дегенеративно-дистрофическими поражениями суставов | 6000 | 1,5% р-р | В/в кап. | 1 раз в день | 4-8 дней | На фоне базисной терапии |
Побочных эффектов у препарата немного, в основном это кратковременное чувство жара и покраснение верхней части тела. Противопоказан реамберин при индивидуальной непереносимости, состояниях после черепно-мозговых травм, сопровождающихся отеком мозга (табл. 13).
Однако, при применении препаратов, содержащих экзогенный сукцинат необходимо учитывать, что он относительно плохо проникает через биологические мембраны. Более перспективен здесь может быть препарат мексидол - оксиметилэтилпиридина сукцинат - представляющий собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, обладающим относительно слабой антигипоксической активностью, но облегчающим транспорт сукцината через мембраны. Подобно эмоксипину, мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие. Основные фармакологичекие эффекты мексидола можно суммировать следующим образом:
1) активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов;
2) оказывает модулирующее действие на некоторые мембрансвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионые каналы;
3) обладает гиполипидемическим действием, снижает уровень перекисной модификации липопротеидов, уменьшает вязкость липидного слоя клеточных мембран ;
4) блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов;
5) оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии, улучшает синаптическую передачу;
6) улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов.
Клинические испытания подтвердили эффективность мексидола при расстройствах ишемического генеза: острых нарушениях мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушениях функций мозга, абстинентном синдроме при алкоголизме и наркоманиях, при других состояниях, сопровождающихся гипоксией тканей. Введение мексидола в комплексную терапию больных невирусными гепатитами позволяет сократить сроки достижения редукции клинической картины заболевания.
При ишемических повреждениях ЦНС мексидол корригирует проявления гипоксического поражения, снижает частоту двигательных расстройств, вегетативных дисфункций, оптимизирует интегративную деятельность мозга и его пластичность.
Применяют мексидол внутримышечно или внутривенно (струйно или капельно). Струйно препарат рекомендуется вводить для купирования абстинентного синдрома, вегетативных и симпато-адреналовых пароксизмов, а капельно при острых нарушениях мозгового кровообращения. Основные показания к назначению и схемы применения препарата приведены в таблице 2.
Таблица 2
Основные показания к применению и схемы назначения мексидола
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Все виды острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения, инсульты | 200-300 | 5% р-р | В/в кап. | 1-2 раза в день | 2-4 дня | С последующим переходом |
| 100 | 5% р-р | В/м | 3 раза в день | 10-15 дней | При ишемическом инсульте длительность введения может достигать 20 дней | ||
| Или | |||||||
| 200 | 5% р-р | В/в струйно или кап | 1 раз в день | Однократно | На догоспитальном этапе с последующим переходом | ||
| 300 (200 утром + 100 вечером) | 5% р-р | В/в кап. | 2 раза в день | 3 дня | С последующим переходом | ||
| 200 (100 утром + 100 вечером) | 5% р-р | В/м | 2 раза в день | 9 дней | - | ||
| 2 | Перинатальное гипоксическое повреждение нервной системы у детей | 5-10 мг/кг (0,1-0,2 мл/кг) | 5% р-р | В/в кап. | 1 раз в день | 10 дней | Вводят с 5-7-го дня жизни; на 10% глюкозе |
| 3 | Дисциркуляторная энцефалопатия, вегето-сосудистая дистония | 50-100 | 5% р-р | В/м | 2-3 раза в день | 10-15 дней | - |
| 4 | Купирование абстинентного синдрома при алкоголизме | 100-200 | 5% р-р | В/м | раза в день | До 5 дней | - |
| Или | |||||||
| 100-200 | 5% р-р | В/в кап. | 1-2 раза в день | До 5 дней | - | ||
| 50-400 | 5% р-р | В/м | 2-3 раза в день | До 5 дней | При наличии в клинической картине неврозоподобных и вегетативно сосудистых расстройств | ||
| 5 | Непароксизмальная наджелудочковая тахикардия, тахибради форма синдрома слабости синусового узла | 10 мг/кг | 5% р-р | В/в кап | В 3 приема | 10-14 дней | В педиатрической практике; комплексное лечение |
| 6 | Комплексное лечение острых гнойно-воспалительных про-цессов в брюшной полости (острый деструктивный панкреатит, перитонит) | 200 | 5% р-р | В/м | 3 раза в день | 5-10 дней | - |
| Или | |||||||
| 200 | 5% р-р | В/в кап. | 1 раз в день | 5-10 дней | Скорость введения 40-60 кап/мин | ||
| 7 | Острые интоксикации нейролептиками | 100-300 | 5% р-р | В/в кап. | 1 раз в день | По показаниям, до 10 дней | - |
| 8 | Психические и невротические расстройства и атеросклероз сосудов головного мозга у лиц пожилого и старческого возраста | 100-300 | 5% р-р | В/м | 1 раз в день | 10-15 дней | - |
| 9 | Хронический гепатит | 100 | 5% р-р | В/в | 1 раз в день | 10-12 дней | - |
Продолжительность приема и выбор индивидуальной дозы зависят от тяжести состояния больного и эффективности приема препарата. Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг. Обычно мексидол хорошо переносится. У некоторых больных возможно появление тошноты и сухости во рту (табл.13). Противопоказан препарат при выраженных нарушениях функции печени и почек, аллергии к пиридоксину.
Со способностью превращаться в сукцинат в цикле Робертса (g-аминобутиратном шунте) связано, очевидно, и противогипоксическое действие оксибутирата натрия/лития, хотя оно и не очень выражено. Трансаминирование ГАМК с альфа-кетоглутаровой кислотой является основным путем метаболической деградации ГАМК. Образующийся по ходу нейрохимической реакции полуальдегид янтарной кислоты с помощью семиальдегиддегидрогеназы при участии NAD окисляется в мозговой ткани в янтарную кислоту, которая включается в ЦТК. Такое дополнительное действие весьма полезно при использовании оксибутирата натрия в качестве общего анестетика. В условиях тяжелой циркуляторной гипоксии оксибутират в очень короткие сроки успевает запустить не только клеточные адаптационные механизмы, но и подкрепить их перестройкой энергетического обмена в жизненно важных органах. Поэтому не стоит ожидать сколько-нибудь заметного эффекта от введения малых доз анестетика. Средние дозы для натриевой соли оксибутирата составляют 70-120 мг/кг (до 250 мг/кг, в этом случае антигипоксическое действие будет выражено максимально), для литиевой соли - 10-15 мг/кг 1-2 раза в сутки. Действие предварительно введенного оксибутирата предотвращает, во-первых, активацию перекисного окисления липидов в нервной системе и миокарде, а во-вторых, предупреждает развитие их повреждения при интенсивном эмоционально-болевом стрессе.
Кроме того, благоприятное действие оксибутирата натрия при гипоксии обусловлено тем, что он активирует энергетически более выгодный пентозный путь обмена глюкозы с ориентацией его на путь прямого окисления и образования пентоз, входящих в состав АТФ. Помимо этого, активация пентозного пути окисления глюкозы создает повышенный уровень НАДФЧН, как необходимого кофактора синтеза гормонов, что особенно важно для функционирования надпочечников. Изменение гормонального фона при введении препарата сопровождается повышением в крови содержания глюкозы, которая дает максимальный выход АТФ на единицу использованного кислорода и способна поддерживать продукцию энергии в условиях недостатка кислорода. Оксибутират лития дополнительно способен подавлять тиреоидную активность.
Натрия оксибутират нивелирует изменения в кислотно-щелочном равновесии, снижает количество недоокисленных продуктов в крови, улучшает микроциркуляцию, усоряет скорость кровотока по капиллярам, артериолам и венулам, ликвидирует явления стаза в капиллярах.
Мононаркоз оксибутиратом натрия представляет собой минимально токсичный вид общей анестезии и поэтому имеет наибольшую ценность у больных в состоянии гипоксии различной этиологии (тяжелая острая легочная недостаточность, кровопотеря, гипоксические и токсические повреждения миокарда), показан у пациентов с различными вариантами эндогенной интоксикации (в состоянии оксидативного стресса) (септические процессы, разлитой перитонит, печеночная и почечная недостаточность).
Отдельные показания к применению оксибутирата натрия/лития в качестве антигипоксанта представлены в таблице 3.
Таблица 3
Основные показания к применению и схемы назначения оксибутирата натрия/лития
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания | |
| 1 | Острый инфаркт миокарда | 10-15 мг/кг/сут | 20% р-р | В/м | 2-3 раза в день | По показаниям | Литиевая соль | |
| 150 мг/кг | В/в кап. | 1 раз в день | Однократно | В первые 6 часов острого инфаркта миокарда; натриевая соль | ||||
| 2 | В составе кардиоплегических растворов при операциях на открытом сердце | 200 мг/л | 0,02% р-р | В/в | Интраоперационно | Однократно | - | |
| 3 | Шок и кровопотеря | 4000-6000 | 20% р-р | В/в, в/костно | 1 раз в день | Однократно | В 40% р-ре глюкозы с инсулином; на догоспитальном этапе | |
| 4 | Операции на легком | 400 мг | 20% р-р | В/в | 2 раз в день | 3 дня | В ходе премедикации, во время операции и в раннем послеоперационном периоде; литиевая соль | |
| 5 | Гипоксический отек мозга | 50-100 мг/кг | 20% р-р | В/в | 1-2 раза в день | По показаниям | В комплексе с другими мероприятиями; натриевая соль | |
| 6 | Гипоксия сетчатки | 750-1400 | 5% р-р | П/о | 3-4 раза в день | 30 дней | Курс может повторяться через 3-4 месяца; натриевая соль | |
| 7 | Хроничекая легочная недостаточность II-III | 50-75 мг/кг | 20% р-р | В/в кап. | 1 раз в день | 7-12 дней | Натриевая соль | |
| 8 | Хронический обструктивный бронхит | 50-75 мг/кг | 20% р-р | В/в кап. | 1 раз в день | 5-15 дней | В комплексной терапии; натриевая соль |
Использование оксибутирата лития при операциях на легких сопровождается более гладким течением послеоперационного течения, смягчением лихорадочных реакций, уменьшением потребности в обезболивающих средствах. Отмечается оптимизация функции дыхания и менее выраженная гипоксемия, стабильность показателей кровообращения и ритма сердца, ускоренное восстановление уровня сывороточных трасаминаз и содержания лимфоцитов периферической крови. Натрия оксибутират вызывает перераспределение электоролитов (Na+ и K+) между жидкостями организма, увеличивая концентрацию K+ в клетках некоторых органов (мозг, сердце, скелетные мышцы) с развитием умеренной гипокалиемии и гипернатриемии.
Побочные эффекты при применении препаратов редки, в основном при внутривенном введении (двигательное возбуждение, судорожные подергивания конечностей, рвота) (табл. 13). Эти неблагоприятные явления при применении оксибутирата могут быть предупреждены во время премедикации метоклопрамидом или купированы дипразином.
С обменом сукцината частично связан также противогипоксический эффект препарата мафусол (1 л водного раствора для инфузий содержит NaCl - 6.0, KCl - 0.3, MgCl - 0.12 и натрия фумарата 14.0). Мафусол содержит один из компонентов цикла Кребса - фумарат, хорошо проникающий через мембраны и легко утилизируемый в митохондриях. При наиболее жесткой гипоксии происходит обращение терминальных реакций цикла Кребса, то есть они начинают протекать в обратном направлении, и фумарат превращается в сукцинат с накоплением последнего. При этом обеспечивается сопряженная регенерация окисленного НАД из его восстановленной при гипоксии формы, и, следовательно, возможность энергопродукции в НАД-зависимом звене митохондриального окисления. При уменьшении глубины гипоксии направление терминальных реакций цикла Кребса меняется на обычное, при этом накопившийся сукцинат активно окисляется в качестве эффективного источника энергии. В этих условиях и фумарат преимущественно окисляется после превращения в малат.
Антигипоксическое действие мафусола при различных критических состояниях (кровопотеря, шок, травма, интоксикация, острые нарушения мозгового кровообращения по ишемическому и геморрагическому типу) подтверждено в ходе клинических испытаний. Мафусол вводится внутривенно и внутриартериально; вначале вводят струйно, а при нормализации гемодинамических показателей - капельно; дозы и скорость введения выбирают в соответствии с показаниями и состоянием больного (табл.4). При состоянии средней тяжести вводят 2-3 литра, при тяжелом состоянии препарат комбинируют с кровью или коллоидными кровезаменителями, при этом доза мафусола должна быть не менее 1 литра. В качестве компонента перфузионной смеси для заполнения контура аппарата искусственного кровообращения при кардиохирургических операциях у взрослых и детей мафусол может составлять до 50-70%. В случаях кровопотери, не превышающей 15% ОЦК у взрослых и детей, может быть использован в качестве единственной инфузионной среды. Мафусол можно применять вместо других солевых инфузионных растворов.
Таблица 4
Основные показания к применению и схемы назначения мафусола
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Примечания |
| 1 | Геморрагический, ожоговый, травматический, операционный шок | 2-3 л | Флак. по 400-500 мл | В/в, в/а | 1 раз в день | При шоке легкой и средней степени тяжести; у детей доза 20-25 мл/кг. |
| 1-1,6 л | Флак. по 400-500 мл | В/в, в/а | 1 раз в день | При тяжелом шоке; у детей доза не менее 15 мл/кг. | ||
| 2 | Тяжелые интоксикации (перитонит, сепсис, кишечная непроходимость и др.) | До 2-3 л | Флак. по 400-500 мл | В/в, в/а | 1 раз в день | В комбинации с другими дезинтоксикационными средствами; у детей доза 30-35 мл/кг/сут. |
Побочные эффекты препарата представлены в таблице 13.
Другим фумаратсодержащим антигипоксантом является полиоксифумарин (ПОФ), представляющий собой коллоидный раствор для внутривенного введения, содержащий 1,5% полиэтиленгликоль с молекулярной массой 17000-26000 дальтон с добавлением хлорида натрия (6 г/л) и магния (0,12 г/л), иодид калия (0,5 г/л), а также фумарат натрия (14 г/л). Солевой компонент кровезаменителя полностью метаболизируются, в то время как коллоидная основа (полиэтиленгликоль-20000) не метаболизируется. После однократной инфузии препарата 80-85% полимера выводится из кровеносного русла в первые сутки через почки, а полное выведение коллоидного компонента происходит к 5-7 суткам. Многократное введение полиоксифумарина не приводит к накоплению полиэтиленгликоля-20000 в органах и тканях и организм освобождается от него к 8-14 суткам.
Введение полиоксифумарина приводит не только к постинфузионная гемодилюция, в результате которой уменьшается вязкость крови и улучшаются ее реологические свойства, но и повышается диурез и проявляется дезинтоксикационное действие. Входящий в состав фумарат натрия оказывает антигипоксическое действие (см.выше). Некоторые показания к применению полиоксифумарина представлены в таблице 5.
Таблица 5
Основные показания к применению и схемы назначения полиоксифумарина
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Примечания |
| 1 | Гиповолемические и гипоксические состояния различной этиологии (кровопотеря, шок, травмы, ожоги, интоксикации). | 400-800 (при необходимости до 2000) | Флак. По 200, 400 мл | В/в | 1 раз в день | Повторные инфузии в суточной дозе до 1200 мл целесообразны при сохраняющихся нарушениях функции жизненно-важных органов, гемодинамики и кислотно-основного состояния. Общая длительность курса до 3-х дней. |
Кроме того, ПОФ используется в качестве компонента перфузионной среды для первичного заполнения контура аппарата ИК (150-400 мл, что составляет 11%-30% объема) при операциях коррекции врожденных и приобретенных пороков сердца в условиях искусственного кровообращения. При этом включение полиоксифумарина в состав перфузата положительно влияет на стабильность гемодинамики в постперфузионном периоде, снижает потребность в инотропной поддержке. Побочные эффекты препарата представлены в таблице 13.
Конфумин - 15% раствор фумарата натрия для инфузий, обладающий заметным антигипоксическим действием. Обладает определенным кардиотоническим и кардиопротекторным действием. Используется при различных гипоксических состояниях, в том числе в тех случаях, когда противопоказано введение больших объемов жидкости и другие инфузионные препараты с антигипоксическим действием не могут быть использованы (табл. 6).
Таблица 6
Основные показания к применению и схемы назначения конфумина
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Примечания |
| 1 | Гипоксия при нормоволемии (черепно-мозговая травма, инфаркт миокарда, инсульт и др.), когда противопоказано внутривенное введение больших объемов жидкости. | 100-200 | Флак. по 100 мл. | В\в кап. | 1 раз в день | - |
| 2 | Шок (геморрагический, ожоговый, травматический, операционный). | 100-200 | Флак. по 100 мл. | В\в кап. | 1 раз в день | Рекомендуется применять в сочетании с кровью и коллоидными кровезаменителями гемодинамического действия. |
| 3 | Тяжелые интоксикации (перитонит, сепсис, кишечная непроходимость и др.) | До 200 | Флак. по 100 мл. | В\в кап. | 1 раз в день | В комбинации с другими дезинтоксикационными средствами |
3. ЕСТЕСТВЕННЫЕ КОМПОНЕНТЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ
| Цитохром С (Цитомак) | Убихинон (Убинон, Коэнзим Q10) | Идебенон (Нобен) |
Практическое применение нашли и антигипоксанты, представляющие собой естественные для организма компоненты дыхательной цепи митохондрий, участвующие в переносе электронов. К ним относится цитохром С и убихинон (убинон). Данные препараты, в сущности, выполняют функцию заместительной терапии, поскольку при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов (рис. 1).
В экспериментальных исследованиях доказано, в частности, что экзогенный цитохром С при гипоксии проникает в клетку и митохондрии, встраивается в дыхательную цепь и способствует нормализации энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования. Цитохром С может быть полезным средством комбинированной терапии критических состояний. Показана высокая эффективность препарата при отравлении снотворными средствами, окисью углерода, токсических, инфекционных и ишемических повреждениях миокарда, пневмониях, нарушениях мозгового и периферического кровообращения. Применяют также при асфиксии новорожденных и инфекционном гепатите. Обычная доза препарата составляет 10-15 мг внутривенно, внутримышечно или внутрь (1-2 раза в день). В настоящее время разрабатывается липосомальная лекарственная форма цитохрома С, обеспечивающая более высокую биодоступность и эффективность по сравнению с обычной лекарственной формой (раствор).
У больных, получающих цитохром С течение инфаркта миокарда более благоприятно, что сопровождается более быстрым улучшением состояния больных, увеличением сердечного выброса, фракции выброса левого желудочка, меньшим числом случаев развития левожелудочковой недостаточности.
Рисунок 1
Компоненты дыхательной цепи митохондрий и точки приложения некоторых антигипоксантов. Условные обозначения: комплекс I - НАДН: убихинон-оксидоредуктаза; комплекс II - сукцинат: убихинон-оксидоредуктаза; комплекс III - убихинон: феррицито-хром с-оксидоредуктаза; комплекс IV - ферроцитохром с: кислород-оксидоредуктаза; FeS - железо-серный белок; ФМН - флавинмононуклеотид; ФАД - флавинадениндинуклеотид.
Препарат увеличивает сократительную и насосную функции сердца, стабилизирует гемодинамику, способствует положительной динамике ЭКГ. Это улучшает прогноз инфаркта миокарда, уменьшает частоту и выраженность левожелудочковой недостаточности. Выяыленный положительный инотропный эффект цитохрома С способствует более быстрому и полному восстановлению сократительной и ритмической функции сердца. Основные показания к применению цитохрома С представлены в таблице 7.
Таблица 7
Основные показания к применению и схемы назначения цитохрома С
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Асфиксия новорожденных | 10 | 0,25% р-р | В пупочную вену | 1 раз в день | Однократно | В первые 2 минуты после рождения |
| 2 | Послеоперационный период после операций по поводу пороков сердца | 10 | 0,25% р-р | В/в кап. | 2 раза в день | В течение 6-8 час. | Скорость введения 30-40 кап/мин |
| 3 | Травма, шок, печеночная кома, отравления снотворными препаратами, окисью углерода | 20-40 (до 100) | 0,25% р-р | В/в кап. | 1 раз в день | ||
| 4 | Хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца | 10 | 0,25% р-р | В/в кап. | 2 раза в день | 10-14 дней | - |
| 5 | Острый инфаркт миокарда | 0,15-0,6 мг/кг/сут | 0,25% р-р | В/в кап., В/м | 1-2 раза в день | 5 дней | - |
| 6 | Бронхиальная астма, хронические заболевания легких | 5-10 | 0,25% р-р | В/м | 2 раза в день | 14-25 дней | - |
| 7 | Острый вирусный гепатит | 80 | Таб. по 0,01 | П/о | 4 раза в день | 5-10 дней | - |
Убихинон - кофермент, широко распространенный в клетках организма, в химическом отношении представляющий собой производное бензохинона. Он является переносчиком ионов водорода, компонентом дыхательной цепи (рис. 1). Кроме того, убихинон кроме специфической окислительно-восстановительной функции способен выполнять роль антиоксиданта. Препарат убихинона - убинон в основном используется в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца, при инфаркте миокарда (табл.8). При применении препарата улучшается клиническое течение заболевания (преимущественно у больных I-II функционального класса), снижается частота приступов; увеличивается толерантность к физической нагрузке; повышается в крови содержание простациклина и снижается тромбоксана. Однако, необходимо учитывать, что сам препарат не приводит к увеличению коронарного кровотока и не способствует уменьшению кислородного запроса миокарда. Вследствие этого антиангинальный эффект препарата проявляется через некоторое, иногда довольно значительное (до 3-х месяцев) время. В комплексной терапии больных с ИБС убинон может сочетаться с бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. При этом снижается риск развития левожелудочковой сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма. Препарат малоэффективен у больных с резким снижением толерантности к физической нагрузке, а также при наличии высокой степени склеротического стенозирования коронарных артерий.
Таблица 8
Основные показания к применению и схемы назначения убихинона
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность приёма препарата | Примечания |
| 1 | Ишемическая болезнь сердца | 30 | Капсулы по 0,015 | П/о | 3-4 раза в день | 1-3 мес. | В сочетании с традиционной антиангинальной терапией |
| или | |||||||
| 15 | Капсулы по 0,015 | П/о | 1 раз в день | 2 мес | |||
| 2 | Восстановление физической работоспособности | 45 | Капсулы по 0,015 | П/о | 2-3 раза в день | 7-10 дней | - |
Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возможны тошнота и расстройства стула (табл. 13), в этом случае прием препарата прекращают.
В качестве производного убихинона может рассматриваться идебенон, который по сравнению с коэнзимом Q10 обладает меньшим размером (в 5 раз), меньшей гидрофобностью и большей антиоксидантной активностью. Препарат проникает через гемато-энцефалический барьер и в значительных количествах распределяется в ткани мозга. Механизм действия идебенона сходен с таковым убихинона (рис.1). Наряду с антигипоксическим и антиоксидантным эффектами он оказывает мнемотропное и ноотропное действие, развивающееся после 20-25 дней лечения. Основные показания к применению идебенона представлены в таблице 9.
Таблица 9
Основные показания к применению и схемы назначения идебенона
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность приёма препарата | Примечания |
| 1 | Цереброваскулярная недостаточность различного генеза, органические поражения ЦНС | 30 | Капсулы по 0,03 | П/о | 2-3 раза в день | 45-60 дней | Курс может быть повторен 2-3 раза в год |
Наиболее частым побочным эффектом препарата (до 35%) является нарушение сна (табл. 13), обусловленное его активирующим действием, всвязи с чем послений прием идебенона должен осуществляться не позднее 17 часов.
4. ИСКУССТВЕННЫЕ РЕДОКС-СИСТЕМЫ
| Олифен (Гипоксен) |
Создание антигипоксантов с электроноакцепторными свойствами, образующими искуственные редокс-системы, преследует цель в какой-то мере компенсировать развивающийся при гипоксии дефицит естественного акцептора электронов - кислорода. Такие препараты должны шунтировать звенья дыхательной цепи, перегруженные электронами в условиях гипоксии, "снимать" электроны с этих звеньев и тем самым в определенной степени восстанавливать функцию дыхательной цепи и сопряженного с ней фосфорилирования. Кроме того, искусственные акцепторы электронов могут обеспечивать окисление пиридиннуклеотидов (НАДН) в цитозоле клетки, предупреждая в результате ингибирование гликолиза и избыточное накопление лактата.
Препараты, способные формировать искусственные редокс-сисемы, должны удовлетворять следующим основным требованиям:
а) иметь оптимальный редокс-потенциал;
б) обладать конформационной доступность для взаимодействия с дыхательными ферментами;
в) иметь свойство осуществлять как одно-, так и двухэлектронный перенос.
Из средств, формирующих искусственные редокс-системы, в медицинскую практику внедрен препарат олифен (гипоксен), представляющий собой синтетический полихинон. В межклеточной жидкости препарат, очевидно, диссоциирует на полихиноновый катион и тиоловый анион. Антигипоксический эффект препарата связан, в первую очередь, с наличием в его структуре полифенольного хинонового компонента, участвующего в переносе эектронов по дыхательной цепи. Полимеризованный фенольный комплекс обладает высокой антирадикальной активностью, препятствует развитию реакций свободнорадикального окисления и образованию перекисей липидов. Олифен обладает высокой электрон-объемной емкостью, связанной с полимеризацией фенольных ядер в орто-положении. Антигипоксическое действие олифена осуществляется в результате шунтирования транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий (с I-го и II-го комплексов на III-й), так как его окислительно-восстановительный потенциал составляет 300 мВ, что близко к значениям для цитохромоксидазы (рис.1). В постгипоксическом периоде препарат приводит к быстрому окислению накопленных восстановленных эквивалентов (НАДФН2, ФАДН). Тиосульфатная группировка препарата обеспечивает ему заметное антиоксидантное действие, обеспесивая нейтрализацию продуктов перекисного окисления липидов.
При пероральном приеме препарат обладает высокой биодоступностью и достаточно равномерно распределяется в организме, несколько в большей степени накапливаясь в ткани головного мозга. Период полувыведения олифена составляет примерно 6 часов. Минимальная разовая доза, вызываюшая отчетливый клинический эффект у человека при пероральном приеме, составляет около 250 мг.
Применение препарата разрешено при тяжелых травматических поражениях, шоке, кровопотере, обширных оперативных вмешательствах. У больных ишемической болезнью сердца он уменьшает ишемические проявления, нормализует гемодинамику, снижает свертываемость крови и общее потребление кислорода. Клинические исследования показали, что при включении олифена в комплекс терапевтических мероприятий понижается летальность больных с травматическим шоком, отмечается более быстрая стабилизация гемодинамических показателей в послеоперационном периоде.
У больных хронической сердечной недостаточностью на фоне олифена снижаются проявления тканевой гипоксии, но не происходит особого улучшения насосной функции сердца, что ограничивает применение препарата при острой сердечной недостаточности. Отсутствие положительного влияния на состояние нарушенной центральной и внутрисердечной гемодинамики при инфаркте миокарда не позволяет сформировать однозначного мнения об эффективности препарата при данной патологии.
Курсовое применение препарата после операций сопровождается более быстрой стабилизацией главных гемодинамических показателей и восстановлением ОЦК в послеоперационном периоде. Кроме того выявлен антиагрегационный эффект препарата.
Олифен применяется в комплексной терапии острого деструктивного панкреатита (ОДП). При данной патологии эффективность применения препарата тем выше, чем раньше начато лечение. При назначении олифена регионарно (внутриаортально) в раннюю фазу ОДП следует тщательно определять момент возникновения заболевания, так как по прошествии периода управляемости и наличии уже сформировавшегося панкреонекроза применение препарата противопоказано. Это связано с тем, что олифен, улучшая микроциркуляцию вокруг зоны массивной деструкции, способствует развитию реперфузионного синдрома и ишемизированная ткань, через которую возобновляется кровоток, становится дополнительным источником токсинов, что может спровоцировать развитие шока. Регионарная терапия олифеном при ОДП противопоказана: 1) при четких анамнестических указаниях, что длительность заболевания превышает 24 ч; 2) при эндотоксическом шоке или появлении его предвестников (нестабильность гемодинамики); 3) наличии гемолиза и фибринолиза.
Местное использование олифена у больных генерализованным пародонтитом позволяет устранить кровоточивость и воспаление десен, нормализовать показатели функциональной стойкости капиляров.
Остается открытым вопрос об эффективности олифена в остром периоде цереброваску-лярных заболеваний (декомпенсация дисциркуляторной энцефалопатии, ишемический инсульт). Показано отсутствие влияния препарата на состояние магистрального мозгового и динамику системного кровотока.
Применяют препарат перорально (до приема пищи или во время еды с небольшим количеством воды), внутривенно капельно или внутриаортально (после трансфеморальной катетеризации брюшной аорты до уровня чревного ствола. Средние разовые дозы для взрослых составляют 0,5-1,0 г., суточные - 1,5-3,0 г. Для детей разовая доза 0,25 г., суточная 0,75 г. Некоторые показания к применению олифена приведены в таблице 10.
Таблица 10
Основные показания к применению и схемы назначения олифена
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Острый инфаркт миокарда | 2-4 мг/кг (140 мг) | 7% р-р | В/в кап | 1 раз в день | 3-6 дней | Развести в 200 мл 5% раствора глюкозы |
| 2 | Хроническая недостаточность кровообращения | 2 мг/кг | 1 раз в день | 10 дней | - | ||
| 3 | Ишемическая болезнь сердца | 500 | Таб. по 0,5 | П/о | 2 раза в день | 3-4 недели | - |
| 4 | Операции на легком | (до 2,5-3 мг/кг) | 7% р-р | В/в кап | 1-2 раза в день | 3-4 дня | - |
| 5 | Пародонтит | - | 1-7% водный р-р | Местно | 1 раз в день | 3-4 процедуры | - |
| 6 | Хроническое утомление | 500-1000 | Таб. по 0,5 | П/о | 3-4 раза в день | 24-21 день | - |
| 7 | Экстренное повышение работоспособности | 1500-2000 | Таб. по 0,5 | П/о | 1 раз в день | Однократно | - |
| 8 | Обширные оперативные вмешательства, комплексная етрапия тяжелых травм, кровопотери, ожоговой болезни | 140 | 7% р-р | В/в кап. | 1-2 раза в день | 3-5 дней | Развести в 200 мл 5% раствора глюкозы |
| 9 | Острые пневмонии | 500 | Таб. по 0,5 | П/о | 3-4 раза в день | 10-14 дней | - |
| 10 | Острый деструктивный панкреатит | 8-10 мг/кг/сут | 7% р-р | В/в (в центральную вену) или внутриаортально | 1 раз в день | 3-5 дней | С 3-х суток от начала заболевания |
| или | |||||||
| 500 | Таб. по 0,5 | П/о | 2 раза в день | 10-21 день | В промежуточной фазе, фазе сепсиса и при легком течении | ||
Препарат, в целом, хорошо переносится, среди побочных эффектов можно отметить нежелательные вегетативные сдвиги, включая длительное повышение артериального давления у части больных, аллергические реакции и флебиты; редко кратковременное чувство сонливости, сухость во рту (табл.13). При длительном курсовом применении олифена преобладают два основных побочных эффекта - острые флебиты (у 6% больных) и аллергические реакции в виде гиперемии ладоней и кожного зуда (у 4% больных), реже отмечаются кишечные расстройства (у 1% людей).
5. МАКРОЭРГИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
| Креатинфосфат (Неотон) | Кислота аденозинтрифосфорная (АТФ) |
Антигипоксантом, созданным на основе естественного для организма макроэргического соединения - креатинфосфата, является препарат неотон. В миокарде и в скелетной мышце креатинфосфат выполняет роль резерва химической энергии и используется для ресинтеза АТФ, гидролиз которой обеспечивает образование энергии, необходимой в процессе сокращения актомиозина. Действие как эндогенного, так и экзогенно вводимого креатинфосфата состоит в непосредственном фосфорилировании АДФ и увеличении тем самым количества АТФ в клетке. Кроме того, под влиянием препарата стабилизируется сарколеммальная мембрана ишемизированных кардиомиоцитов, снижается агрегация тромбоцитов и увеличивается пластичность мембран эритроцитов. Наиболее изучено нормализующее влияние неотона на метаболизм и функции миокарда. При повреждении миокарда существует тесная связь между содержанием в клетке высокоэнергетических фосфорилирующих соединений, выживаемостью клетки и способностью к восстановлению функции сокращения.
Основными показаниями к применению креатинфосфата являются острый инфаркт миокарда, интраоперационная ишемия миокарда или конечностей, хроническая сердечная недостаточность (табл.13). Показана эффективность препарата у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Кроме того, препарат может быть использован и в спортивной медицине для предотвращения неблагоприятных последствий физического перенапряжения. Дозы внутривенно капельно вводимого препарата различаются в зависимости от вида патологии. Включение неотона в состав комплексной терапии хронической сердечной недостаточности позволяет, как правило, уменьшить дозу сердечных гликозидов и диуретиков. Побочные эффекты редки (табл.13), иногда возможно кратковременное снижение артериального давления при быстрой внутривенной инъекции в дозе свыше 1 г.
Таблица 11
Основные показания к применению и схемы назначения неотона
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность введения препарата | Примечания |
| 1 | Острый инфаркт миокарда | 2000-4000 | Флак. по 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 5.0 | В/в струйно | 1 раз в день | Однократно | В первые сутки; с последующим переходом |
| 8000 | В/в кап. | 1 раз в день | Однократно ( в течение 2-х часов) | В первые сутки; с последующим переходом | |||
| 2000-4000 | В/в кап. | 2 раза в день | 5 дней | Со 2-х по 6-е сутки | |||
| 2 | Интраоперационная ишемия миокарда | 3000/л | В/в кап. | 1 раз в день | 4-7 дней | За 3-5 дней до операции и в течение 1-2 дней после нее. | |
| 3 | Метаболические нарушения миокарда и в условиях гипоксии | 500-1000 мг/сут | В/м | 1-2 раза в день | 1-2 дня | - | |
| или | или | ||||||
| 1000-2000 мг/сут | В/в кап. или болюс | 1-2 раза в день | 1-2 дня | ||||
| 4 | Интраоперационная ишемия конечностей | 2000-4000 | В/в струйно | 1 раз в день | Однократно | Перед операцией; с последующим переходом | |
| 8000-10000 | В/в кап. | 1 раз в день | Однократно | В течение операции и периода реперфузии | |||
| 5 | Хроническая сердечная недостаточность | 1000-3000 | В/в кап. | 1-2 раза в день | 7-14 дней | Допускается введение 2,0 г утром и 1,0 г вечером | |
| 6 | Гипоксические, ишемические и токсические поражения ЦНС | 120 мг/кг/сут | В/в кап | 1 раз в день | Индивидуально | Препарат вводится длительно, непрерывно | |
Другим препаратом из этой группы является АТФ (кислота аденозинтрифосфорная). В качестве антигипоксанта препарат нашел применение преимущественно в кардиологии. Однако, результаты оказались противоречивы, что объясняется чрезвычайно плохим проникновением экзогенной АТФ через неповрежденные мембраны и ее дефосфорилированием в крови. Однако, если увеличить проникновение АТФ в кардиомиоциты, например введением его на фоне чреспищеводной кардиостимуляции, то препарат оказывает заметный положительный эффект. Терапевтический эффект препарата обусловлен как нейромедиаторны-ми свойствами (влияние на адрено-, холино-, пуриновые рецепторы), так и влиянием на обмен веществ и клеточные мембраны продуктов деградации АТФ - АМФ, цАМФ, аденозина, инозина. В условиях кислороддефицитных состояний проявляются новые свойства адениннуклеотидов как эндогенных внутриклеточных регуляторов метаболизма, функция которых направлена на защиту клетки от гипоксии. Дефосфорилирование АТФ приводит к накоплению аденозина, обладающего вазодилятаторным, антиаритмическим, антиангинальным и антиагрегационным эффектом и реализующего свои эффеты через Р1-Р3-пуринергические рецепторы в различных тканях. Основные показания к применению АТФ в качестве антигипоксанта представлены в таблице 12.
Таблица 12
Основные показания к применению и схемы назначения АТФ
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность введения препарата | Примечания |
| 1 | Мышечные дистрофии, нарушения периферического кровообращения | 10 | 1% р-р | В/м | 1 раз в день | 2-3 дня | С последующим переходом |
| 20 | 1 раз в день | 27-37 дней | Курс может быть повторен через 1-2 мес. | ||||
| или | |||||||
| 10 | 1% р-р | В/м | 2 раза в день | 27-37 дней | |||
| 2 | Купирование пароксизмов наджелудочковых тахикардий | 10-20 | 1% р-р | В/в | 1 раз в день | Однократно | Вводят за 5-10 с. При необходимости повторяют через 2-3 мин. |
Завершая характеристику антигипоксантов, необходимо еще раз подчеркнуть, что применение данных препаратов имеет самые широкие перспективы, поскольку антигипоксанты нормализуют саму основу жизнедеятельности клетки - ее энергетику, определяющую все остальные функции. Поэтому использование антигипоксических средств в критических состояниях может предотвращать развитие необратимых изменений в органах и вносить решающий вклад в спасение больного. Большинство антигипоксантов характеризуется малой токсичностью и хорошо совмещается с другими средствами терапии.
Таблица 13
Побочные эффекты и противопоказания к применению некотрых антигипоксантов
| Препарат | Противопоказания | Побочные эффекты | Лекарственные взаимодействия | Примечания |
| Реамберин | - Индивидуальная непереносимость препарата; - состояние после черепно-мозговой травмы, сопровождающееся отеком мозга. | - Чувство жара; - покраснение верхней части тела (при быстром введении). | - Неизвестны. | Возможно защелачивание крови и мочи. |
| Мексидол | - Выраженные нарушения функции печени и почек; - аллергия к пиридоксину. | - Тошнота; - горечь, сухость во рту; - сонливость (небольшая). | - Неизвестны. | Применение в период беременности и лактации не изучено |
| Мафусол | - Черепно-мозговая травма с повышением внутричерепного давления; - застойная сердечная недостаточность; - в тех случаях, когда противопоказано введение больших объемов жидкости. | - Аллергические реакции; - отек головного мозга; - отек легких; - остановка дыхания (вклинивание продолговатого мозга). | - Совместим с коллоидными растворами, препаратами крови. Не препятствует ис-пользованию фентанила, дроперидола, бензодиазепинов, миорелаксантов, апротинина, адреномиметиков. | - |
| Полиоксифумарин | - черепно-мозговая травма,а также все случаи, где противопоказано внутривенное введение больших объемов жидкости. | - | - | Применение в период беременности и лактации не изучено. |
| Конфумин | - | - | Совместим с различными кровезаменителями, гемокомпонентами и препаратами крови. | Применение в период беременности и лактации не изучено. |
| Оксибутират натрия/лития | - Гипокалиемия; - миастения; - эпилепсия. | - Двигательное возбуждение, судорожные подергивания (при выстром введении); - гипокалиемия (при применении высоких доз); - остановка дыхания (редко); - седатация | Депресанты ЦНС потенцируют действие оксибутирата натрия. | Осторожно применять притоксикозах беременных с гипертензивным синдромом, при тиреотоксикозе, феохромоцитоме. |
| Цитохром С | - Индивидуальная непереносимость препарата. | - Озноб с повышением температуры (при быстром внутривенном введении); - Анафилактоидные реакции. | - Неизвестны | - |
| Убихинон | - Неизвестны | - Дискомфорт в эпигастральной области; - анорексия; - тошнота; - диарея; - кожная сыпь | - | Применение в период беременности и лактации не изучено; препарат фоточувствителен |
| Идебенон | - Индивидуальная непереносимость препарата; - тяжелая почечная недостаточность; - противопоказан водителям и лицам, профессия которых требует быстрой психической и двигательной реакции | - Нарушения засыпания; - возбуждение; - аллергические реакции; - головная боль; - диспепсические реакции | - Неизвестны | Применение в период беременности и лактации изучено недостаточно |
| Олифен | - Индивидуальная непереносимость препарата; - период беременности и лактации. | - Аллергические реакции; - флебиты; - сонливость; - длительное повышение артериального давления; - диспепсические явления; - сухость во рту. | - Неизвестны | Применение в период беременности и лактации не изучено |
| Креатинфосфат | - Индивидуальная непереносимость препарата. | - Умеренное и кратковременное снижение артериального давления при быстрой внутривенной инъекции в дозе свыше 1,0. | Неизвестны | - |
| АТФ | - Свежий инфаркт миокарда. | - Головная боль; - тахикардия; - усиление диуреза. | - Неизвестны | При внутримышечном введении |
- Головная боль; - тошнота; - покраснение лица. | При внутривенном введении |
ЛИТЕРАТУРА
1. Александрова А.Е., Енохин С.Ф., Медведев Ю.В. Антигипоксическая активность и механизм действия олифена // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция / Материалы Второй Всероссийской конференции.- М., 1999.- С.5.
2. Андрианов В.П., Бойцов С.А., Смирнов А.В. и др. Применение антигипоксантов олифена и амтизола для лечения больных с хронической недостаточностью кровообращения IIБ стадии // Терапевтический архив.- 1996.- №5.- С.74-78.
3. Березовский В.А. Патогенные и саногенные эффекты действия гипоксии на организм человека // Кислородное голодание и способы коррекци гипоксии / Сборник научных трудов.- Киев.: Наукова думка, 1990.- С.3-11.
4. Гипоксен. Применение в клинической практике (основные эффекты, механизм действия, применение). М.: Б.и., 2003.- 16 с.
5. Зарубина И.В. Основные метаболические эффекты антигипоксантов и их энергетическое обеспечение. Автореф. дисс. … доктора биол. наук. СПб., 1999.- 40 с.
6. Копцов С.В., Вахрушев А.Е., Павлов Ю.В. Современные аспекты применения антигипоксантов в медицине критических состояний // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости.- 2002.- №2.- С.54-56.
7. Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю.Современные реальности клинического применения антигипоксантов // ФАРМиндекс: ПРАКТИК.- 2002.- Вып.3.- С.102-122.
8. Левитина Е.В.Влияние мексидола на клинико-биохимические проявления перинатальной гипоксии у новорожденных детей // Эксперим. и клинич. фармакол.- 2001.- Т.64, №5.- С.34-36.
9. Оковитый С.В., Смирнов А.В. Антигипоксанты // Эксперим. и клинич. фармакол.- 2001.- Т.64, № 3.- С.76-80.
10. Перепеч Н.Б. Неотон (механизмы действия и клиническое применение / 2 издание. СПб.: Б.И., 2001.- 96 с.
11. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е., Недошивин А.О. и др. Олифен в терапии ишемической болезни сердца - результаты и перспективы клинического применения // Международные медицинские обзоры.- 1993.- Т.1, №4.- С.328-333.
12. Реамберин: реальность и перспективы / Сборник научных статей. СПб.: Б.И., 2002.- 168 с.
13. Ремезова О.В., Рыженков В.Е., Беляков Н.А. Применение антигипоксанта олифена в качестве средства профилактики и лечения атеросклероза // Международные медицинские обзоры.- 1993.- Т.1, №4.- С.324-327.
14. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.: Медицина, 1988.- 287 с.
15. Сариев А.К., Давыдова И.А., Незнамов Г.Г. и др. Взаимосвязь глюкуроноконъюгации мексидола и особенностей его терапевтического действия у больных с органическим поражением ЦНС // Эксперим. и клинич. фармакол.- 2001.- Т.64, №3.- С.17-21.
16. Семиголовский Н.Ю. Антигипоксанты в анестезиологии и реаниматологии. Автореф. дисс. … доктора мед. наук. СПб., 1997.- 42 с.
17. Семиголовский Н.Ю. Применение антигипоксантов в остром периоде инфаркта миокарда // Анестезиология и реаниматология.- 1998.- №2.- С.56-59.
18. Смирнов А.В., Аксенов И.В., Зайцева К.К. Коррекция гипоксических и ишемических состояний с помощью антигипоксантов // Военно-медицинский журнал.- 1992.- № 10.- С.36-40.
19. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине // Анестезиология и реаниматология.- 1998.- №2.- С.50-55.
20. Смирнов В.П. Повреждение и фармако-холодовая защита миокарда при ишемии. Автореф. дисс. … доктора мед. наук. СПб., 1993.- 38 с.
21. Смирнов В.С., Кузьмич М.К. Гипоксен. СПб.: ФАРМиндекс, 2001.- 104 с.
22. Попова Т.Е. Особенности развития и коррекции гипоксии у больных с ишемическим инсультом. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2001.- 22 с.
23. Шах Б.Н., Вербицкий В.Г. Отчет о клиническом испытании препарата Полиоксифумарин. В интернете:http://www.samson-med.com.ru/razrab_01.html
24. Geromel V., Chretien D., Benit P. et al. Coenzyme Q and idebenone in the therapy of respiratory chain disease: rationale and comparative benefits // Mol. Genet. Metab.- 2002.- Vol.77.- P.21-30.
25. Higgins A.J., Morville M., Burges R.A. et al. Oxfenicine diverts rat muscle metabolism from fatty acid to carbohydrate oxidation and protects the ischaemic rat heart // Life Sci.- 1980.- Vol.27.- P.963-970.
26. Kennedy J.A., Unger O.A., Horowitz I.D. Inhibition of carnitine palmitoiltransferase-1 in rat heart and liver by perhexiline and amiodarone // Biochem. Pharmacol.- 1996.- Vol.52.- P.273-280.
27. Philpott A., Chandy S., Morris R., Horowitz J.D. Development of a regimen for rapid initiation of perhexiline therapy in acute coronary syndromes // Intern. Med. J.- 2004.- Vol.34, №6.- P.361-363.
28. Shmidt-Schweda S., Holubarsch F. First clinical trial with etomoxir in patient with chronic congestive heart failure // Clin. Sci.- 2000.- Vol.99.- P.27-35.
29. Stanley W.C., Chandler M.P. Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for theraputic interventions? // Cardiovasc. Res.- 2002.- Vol.7.- P.115-130.
30. Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease: the clinicans` perspective // Heart Failure Reviews.- 2002.- Vol.7.- P.187-203.
|
|
|
|