 |
 |
 |
 |
СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
"ФАРМиндекс-Практик" выпуск 7 год 2005 стр. 21-31
Предложения производителей и поставщиков, описания из "Энциклопедии лекарств" по упоминаемым в статье препаратам:
каптоприл
- эналаприл
- периндоприл
- беназеприл
- цилазаприл
- хинаприл
- моэксиприл
- рамиприл
- спираприл
- трандолаприл
- фозиноприл
- лизиноприл
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) остаются самым большим достижением в лечении сердечно-сосудистых заболеваний в последнюю четверть ХХ века. Первый ингибитор АПФ, тепротид, был создан в 1971 г. из яда бразильской змеи. Этот препарат не долго применяли в клинической практике, несмотря на устойчивое гипотензивное действие в связи с его токсичностью, кратковременностью действия и внутривенным путем введения [8]. Результатом дальнейших исследований явился синтез 1975 г. в той же лаборатории D.Cushman и M.Ondetti первого перорального ингибитора АПФ, в дальнейшем получившего название "каптоприл". Внедрение ингибиторов АПФ в клиническую практику позволило кардиологам назвать конец XX века началом "эры ингибиторов АПФ". Под действием этой группы препаратов тормозится образование мощного вазоконстриктора ангиотензина II, что приводит к уменьшению активности симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и антидиуретического гормона [6]. Ингибиторы АПФ обладают вазодилатирующим, диуретическим, эффектами и позволяют снижать пролиферацию клеток в органах-мишенях.
Фармакологические свойства
Общепринятой классификации ингибиторов АПФ не существует.
По химическому составу ингибиторы АПФ могут быть разделены на группы в зависимо-сти от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин-I превращающегофермента:
1. Препараты, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл)
2. Препараты, содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, трандалоприл, периндоприл, квинаприл, беназеприл, цилазаприл, спираприл)
3. Препараты, содержащие фосфонильную группу (фозиноприл)
По механизму действия ингибиторы АПФ можно разделить на активные лекарственные формы (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и церонаприл) и пролекарства (все остальные).
Различают ингибиторы АПФ с короткой (2-8 ч), средней (9-14 ч) и большой (более 20 ч) продолжительностью полупериода выведения [10].
Таблица 1
Фармакокинетические и фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ.
Основные фармакокинетические и фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ суммированы в таблице 1.
Большинство из этих показателей определяет возможности применения в клинической практике каждого представителя данной группы фармакологических препаратов [5]. Клиническое значение фармакологических свойств ингибиторов АПФ обобщено в таблице 2.
Таблица 2
Клиническое значение фармакодинамических и фармакокинетических свойств ингибиторов АПФ.
Все эффекты ингибиторов АПФ условно можно разделить по их влиянию на гемодинамику, структурные изменения сердечно-сосудистой системы, нейрогуморальную активность.
Сердечно-сосудистые эффекты
Гемодинамические эффекты:
- артериальная и венозная вазодилатация (снижение постнагрузки и преднагрузки на миокард)
- снижение АД без развития тахикардии
- снижение общего периферического сопротивления
- уменьшение давления наполнения левого желудочка
- улучшение регионарного (коронарного, церебрального, почечного, мышечного) кровообращения
- потенцирование вазодилатирующего действия нитратов и предотвращение развития толерантности к ним
Органопротективное действие:
- кардиопротективное (предотвращение и обратное развитие гипертрофии и дилатации левого желудочка)
-ангиопротективное (предотвращение гиперплазии и пролиферации гладкомышечных клеток и обратное развитие гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки), уменьшение эндотелиальной дисфункции
Почечные эффекты
- усиление диуреза и натрийуреза
- повышение уровня калия
- ренопротекция (снижение внутриклубочкового давления за счет дилатации в большей степени эфферентных артериол, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса)
- увеличение кровотока в мозговом слое почек
- уменьшение проницаемости клубочкового фильтра за счет сокращения мезангиальных клеток
- торможение миграции макрофагов
Нейрогуморальные эффекты
- снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (снижение уровня ангиотензина II, альдостерона) снижение активности симпато-адреналовой системы (снижение уровня норадреналина, вазопрессина)
- повышение активности калликреин-кининовой системы (повышение уровня кининов и простагландинов I2 и E2)
- повышение высвобождения оксида азота
- повышение уровня предсердного натрийуретического пептида
- уменьшение секреции эндотелиа-I
- повышение фибринолитической активности за счет увеличения высвобождения тканевого активатора плазминогена и уменьшения синтеза ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа
Метаболические эффекты
- повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и улучшение метаболизма глюкозы
- антиоксидантное действие
- антиатерогенные эффекты
- противовоспалительные эффекты
К возможным эффектам ингибиторов АПФ при кардиальной патологии следует отнести антиишемический и антиаритмический, что активно изучается в последние годы. В качестве одного из механизмов кардиопротективного эффекта этой группы препаратов может рассматриваться их воздействие на функцию продольных волокон миокарда [7].
В ряде работ имеются указания на возможное противоопухолевое действие ингибиторов АПФ [8].
В настоящее время в результате целого ряда многоцентровых контролируемых исследований установлены показания к назначению ингибиторов АПФ. Следует выделить в особую группу абсолютные показания, то есть те, уровень доказательности которых высокий, и отсутствие назначения данной группы препаратов у этих пациентов ведет к плохому прогнозу.
Абсолютные показания:
- Хроническая сердечная недостаточность
- Дисфункция ЛЖ
- Перенесенный инфаркт миокарда
- Диабетическая нефропатия
Другие показания к назначению ингибиторов АПФ:
- Артериальная гипертензия, особенно при наличии абсолютных показаний
- Стабильная ишемическая болезнь сердца, особенно при наличии абсолютных показаний
- Инфаркт миокарда
- Выраженный атеросклероз коронарных артерий по данным КАГ
- Распространенный атеросклероз
- Нефропатия недиабетического генеза
Абсолютными противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ являются [11]: гиперчувствительность, в том числе ангионевротический отек, имевший место во время ранее проводимой терапии ингибиторами АПФ; беременность; лактация; двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки; выраженная гипотония; тяжелый аортальный стеноз; выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л); порфирия, лейкопения (число нейтрофилов меньше 1000 в 1 мм3).
К относительным противопоказаниям к назначению ингибиторов АПФ относятся: умеренная артериальная гипотония (систолическое АД от 90 до 100-105 мм рт. ст.); тяжелая хроническая почечная недостаточность (сывороточный креатинин выше 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл); детский возраст; применение у женщин детородного возраста, не пользующихся эффективными противозачаточными средствами; хроническое легочное сердце в стадии декомпенсации (т. е. при наличии асцита и периферических отеков); облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, подагрическая почка; тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г/л).
Клинические наблюдения свидетельствуют, что у больных с декомпенсацией ХСН гипотензивные эффекты ингибиторов АПФ могут ослаблять натрийуретическое действие петлевых и тиазидных диуретиков и противодействовать прессорным эффектам вазоконстрикторных препаратов, вводимых внутривенно. Поэтому у такого рода больных лучше на время отменить ингибиторы АПФ. После стабилизации клинического состояния терапию ингибиторами АПФ возобновляют.
Следует соблюдать осторожность при совместном применении ингибиторов АПФ и калийсберегающих диуретиков (спиронолактоном, амилоридом, триамтереном) в связи с опасностью гиперкалиемии.
Нестероидные противовоспалительные средства, в частности аспирин, могут ослаблять благоприятные эффекты ингибиторов АПФ и усиливать их нежелательные эффекты у больных с ХСН. Поэтому у больных ХСН по возможности следует избегать использования нестероидные противовоспалительные средства. Альтернативой аспирину может служить антитромбоцитарный препарат клопидогрель (плавикс), который не ослабляет гемодинамических эффектов ингибиторов АПФ.
Нежелательными являются комбинации ингибиторов АПФ с фенотиазинами, рифампицином, аллопуринолом.
Более чем в 30 плацебо-контролируемых исследованиях, в которых принимали участие более 7000 больных, доказана способность ингибиторов АПФ улучшать прогноз жизни и уменьшать потребность в госпитализации у больных с систолической дисфункцией левого желудочка независимо от пола и возраста, этиологии ХСН, функционального класса и степени дисфункции левого желудочка. Метаанализ крупных многоцентровых исследований (SOLVD prev, V-HeFT-II, SOLVD treat, CONSENSUS-I), проведенный R. Garg и S. Yusuf, показал, что применение ингибиторов АПФ в комплексном лечении снижает риск смерти больных ХСН на 12-39 % (в среднем на 23 %), причем на 31 % снижается риск смерти собственно от сердечной недостаточности, а на 35 % - уменьшается риск прогрессирования декомпенсации.
Кроме того, ингибиторы АПФ ослабляют симптомы ХСН, улучшают клиническое состояние и самочувствие больных с ХСН [1]. Благодаря высокой эффективности, способности улучшать прогноз больных и малому числу побочных реакций ингибиторы АПФ заслуженно занимают первую позицию среди препаратов, используемых в лечении ХСН.
Согласно рекомендациям американских экспертов [13] среди большого числа ингибиторов АПФ следует назначать те препараты, способность которых улучшать прогноз у больных с ХСН, продемонстрирована в контролируемых клинических исследованиях - каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл. Европейские эксперты по тем же соображениям рекомендуют у больных с ХСН помимо названных препаратов использовать трандолаприл [14]. В числе указанных ингибиторов АПФ отечественные кардиологи нередко используют фозиноприл, в связи с особенностями его фармакокинетики и положительными эффектами, подтвержденными в исследовании FEST и Российской многоцентровой программе ФАСОН.
Начинать лечение ингибиторами АПФ необходимо с малых доз с последующим их удвоением каждые 1-2 недели при хорошем самочувствии пациента и отсутствии побочных реакций. Дозу ингибиторов АПФ при условии их хорошей переносимости следует доводить до терапевтической (табл. 3). При улучшении симптоматики титрование препаратов не должно прекращаться
Таблица 3
Дозы ингибиторов АПФ для лечения ХСН.
В том случае, если из-за плохой переносимости "целевые" дозы ингибиторов АПФ не могут быть достигнуты, нет оснований отказываться от применения ингибиторов АПФ в более низких дозах, поскольку различия в эффективности низких и высоких доз ингибиторов АПФ не очень значительные. Внезапное прекращение терапии ингибиторами АПФ может привести к декомпенсации ХСН, и его не следует допускать, за исключением случаев развития угрожающих жизни осложнений (например, ангионевротического отека).
Ингибиторы АПФ, как правило, назначают вместе с бета-адреноблокатором. Не рекомендуется назначать ингибиторы АПФ без диуретиков больным с признаками задержки жидкости (в том числе по данным анамнеза), так как диуретики необходимы для поддержания натриевого баланса и предотвращения развития периферических отеков и застоя в легких. Ингибиторы АПФ более предпочтительны для длительной терапии ХСН, чем блокаторы рецепторов ангиотензина II или комбинация прямых вазодилаторов (например, гидралазина и изосорбида динитрата).
К основным побочным реакциям, связанным с приемом ингибиторов АПФ, относят гипотонию, синкопальные состояния, развитие почечной недостаточности, гиперкалиемию и ангионевротический отек. Риск возникновения гипотонии и почечной недостаточности увеличивается у больных с тяжелой ХСН, получающих высокие дозы диуретиков, у пожилых и у пациентов с нарушением функции почек или гипонатриемией.
Функциональная почечная недостаточность на фоне лечения ингибиторами АПФ обусловлена устранением констрикции эфферентных артериол почечных клубочков, благодаря которой клубочковая фильтрация поддерживается на должном уровне в условиях гипоперфузии почек. Риск развития азотемии особенно высок у больных с высокой активностью ренин-ангиотензиновой системы, которая обеспечивает нормальное функционирование почек (т.е. у больных с ХСН IV функционального класса или с гипонатриемией). Значимое повышение сывороточного креатинина (больше чем на 0,3 мг/дл) при назначении ингибиторов АПФ наблюдается у 15-30% больных с тяжелой ХСН, но лишь у 5-15% больных с легкой и умеренной степенями ХСН. Риск азотемии также повышен у больных с двусторонними стенозами почечных артерий или у тех, кто принимает нестероидные противовоспалительные средства. Функция почек обычно улучшается после уменьшения дозы совместно принимаемого диуретика, что позволяет продолжать терапию ингибиторами АПФ. Однако, если снизить дозу диуретика у больного с задержкой жидкости невозможно, терапию ингибиторами АПФ следует продолжать, несмотря на умеренную степень азотемии.
Гиперкалиемия, которая встречается при лечении ингибиторами АПФ может вызывать нарушения внутрисердечной проводимости. Как правило, гиперкалиемия развивается у больных с нарушенной функцией почек или у тех, кто получает препараты калия или калийсберегающие диуретики, особенно если они страдают сахарным диабетом.
Тяжелый сухой кашель может стать причиной прекращения приема ингибиторов АПФ. В ряде случаев удается повторно назначить ингибиторы АПФ после кратковременного прекращения их приема. При истинной непереносимости ингибиторов АПФ альтернативой им могут стать блокаторы рецепторов ангиотензина II, а если они противопоказаны - комбинация высоких доз нитратов и гидралазина.
Необходимо помнить, что ни гипотония, ни начальные проявления почечной дисфункции не являются противопоказаниями для назначения ингибиторов АПФ, а лишь требуют более частого контроля, особенно в первые дни лечения.
Снижение АД вследствие вазодилатации - это один из основных механизмов действия и эффектов ингибиторов АПФ. При аккуратной терапии этот эффект исчезает (или уменьшается) через несколько дней (максимум к концу 2-й недели). Риск падения АД при назначении ингибиторов АПФ повышается при: тяжелой ХСН (IV ФК), гиповолемии и высокоренинной форме ХСН (характеризуется пульсовым АД менее 20-30 мм рт. ст., набухшими шейными венами даже в положении стоя и холодными на ощупь конечностями).
Для снижения риска развития гипотонии в начале лечения ингибиторами АПФ необходимо придерживаться следующих правил.
1. Терапия ингибиторами АПФ не показана больным с исходным уровнем систолического АД менее 80-85 мм рт. ст.
2. У больных с исходной гипотонией перед началом лечения ингибиторами АПФ следует использовать возможные способы стабилизации АД: сохранение больным в первые 2-3 дня терапии полупостельного режима; использование небольших доз (10-15 мг/сут) стероидных гормонов; внутривенное введение раствора альбумина, инъекции кордиамина, аккуратное применение положительных инотропных средств - дигоксина (до 0,25 мг, можно внутривенно) и/или допамина (до 2-5 мкг/кг/мин).
3. Следует избегать одновременного назначения препаратов, способствующих дополнительному снижению АД - вазодилататоров, в том числе и нитратов, антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов. После стабилизации уровня АД при необходимости можно вернуться к применению указанных препаратов.
4. Перед началом лечения больных с ХСН ингибиторами АПФ целесообразно избегать большого диуреза (особенно накануне) и чрезмерного обезвоживания больного.
5. Дозирование ингибиторов АПФ должно начинаться с очень малых доз с их очень медленным титрованием. Оптимальным ингибитором АПФ для начала терапии больных с ХСН и гипотонией является каптоприл, обладающий наименьшим периодом полувыведения из организма.
Терапия ингибиторами АПФ у больных с ХСН должна проводиться под контролем АД и содержания электролитов в крови через 1-2 недели после каждого последующего увеличения дозы.
Первым исследованием по применению ингибиторов АПФ в остром периоде инфаркта миокарда явилось CONSENSUS II (Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study, 1992 г.). Пациентам назначался эналаприл в течение первых 24 часов после начала заболевания. Первую дозу в виде эналаприлата вводили внутривенно, а через 6 часов после инфузии эналаприл назначался перорально в постепенно возраставшей суточной дозе с 5 мг до 20 мг к 5-му дню инфаркта. Исследование было досрочно прекращено, поскольку было обнаружено недостоверное увеличение смертности на 9% в основной группе. В результате ретроспективного анализа было выявлено возрастание смертности у тех больных, у которых терапия эналаприлом приводила к снижению систолического давления ниже 90 мм рт. ст. В то же время было показано, что эналаприл улучшал прогноз жизни и достоверно снижал частоту осложнений у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда (с зубцом Q) но существенно не влиял на исходы мелкоочаговых инфарктов (без зубца Q).
Последующие рандомизированные плацебо контролируемые исследования (AIRE, TRACE, FAMIS) проводились селективно, то есть ингибиторы АПФ назначались в острой стадии инфаркта миокарда пациентам с дисфункцией левого желудочка (табл. 4). Их результаты убедительно доказали целесообразность назначения ингибиторов АПФ всем больным, имевшим в остром периоде инфаркта миокарда явную или скрытую сердечную недостаточность. Применение ингибиторов АПФ в ранние сроки инфаркта миокарда обосновано у пациентов с крупноочаговыми инфарктами миокарда передней локализации, а также больных с повторными инфарктами.
Таблица 4
Исследования по оценке эффективности ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда.
Не получено убедительных данных о большей эффективности назначения ингибиторов АПФ в первые сутки острого инфаркта миокарда, в связи с чем назначение этих препаратов на 3-10-й день от начала заболевания представляется более безопасным. Тем не менее, не следует воздерживаться от назначения ингибиторов АПФ в самые ранние сроки заболевания пациентов со стабильной гемодинамикой. Необходим осторожный подход к назначению этой группы препаратов больным в первые часы развития инфаркта миокарда, когда гемодинамика нестабильна и высок риск развития или усугубления гипотензии. Начинать терапию ингибиторами АПФ следует с минимальных доз, независимо от способа введения, и лишь по мере стабилизации гемодинамики ее можно увеличивать строго под контролем АД.
Длительность применения ингибиторов АПФ должна быть не менее 6-ти месяцев, по истечении которых необходимо производить повторную оценку функции и размеров левого желудочка.
На сегодняшний день ингибиторы АПФ могут использоваться в качестве препаратов первой линии для лечения артериальной гипертензии.
Согласно существующим рекомендациям по лечению артериальной гипертензии [9], при выборе препарата для монотерапии следует учитывать следующие факторы:
- наличие факторов риска у данного больного
- наличие поражений органов мишеней, клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек, сахарного диабета
- наличие сопутствующих заболеваний, которые могут способствовать или ограничивать использование антигипертензивного препарата того или иного класса
- индивидуальные реакции больных на препараты различных классов
- вероятность взаимодействия с другими препаратами
- приверженность больного к лечению, стоимость препарата.
С учетом изложенного ингибиторы АПФ должны в первую очередь назначаться пациентам с абсолютными показаниями к их применению (ХСН, дисфункция левого желудочка, постинфарктный кардиосклероз, диабетическая нефропатия). Дозы ингибиторов АПФ для антигипертензивной терапии приведены в таблице 5.
Таблица 5
Дозы ингибиторов АПФ для антигипертензивной терапии.
Следует отметить, что антигипертензивная активность ингибиторов АПФ зависит от ренинового профиля [5]. При высокой активности ренина плазмы отмечается трехфазная реакция АД: фаза 1 - первоначальное резкое снижение АД до уровня гипотензии, фаза 2 - повышение АД, фаза 3 - стабильное снижение АД, менее выраженное, чем в фазе 1. Максимальный ответ - через 2-4 нед., прогнозируемый по реакции в фазе 1.При нормальной (низкой) активности ренина наблюдается постепенное пролонгированное снижение АД.
Монотерапия эффективна менее, чем у половины больных гипертонической болезнью. В тех случаях, когда выраженность или длительность антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ оказываются недостаточными, следует не увеличивать дозу препарата, а добавить препарат другой группы.
К наиболее рациональным относят комбинации ингибиторов АПФ с диуретиками (тиазидными, тиазидоподобными) и с антагонистами кальция. Возможные, но менее рациональные комбинации ингибиторов АПФ с агонистами имидазолиновых рецепторов и с бета-блокаторами.
В последние годы для лечения артериальной гипертензии получили широкое распространение фиксированные комбинации ингибиторов АПФ с диуретиками (табл. 6).
Подбор доз в таких препаратах осуществляется с расчетом наибольшей степени гемодинамического действия при наименьшем уровне побочных эффектов
Таблица 6
Комбинированные антигипертензивные препараты с использованием ингибиторов АПФ
Основной целью лечения больного гипертонической болезнью является достижение максимальной степени снижения общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это предполагает воздействие на все выявленные обратимые факторы риска, такие как курение, высокий уровень холестерина и диабет, соответствующее лечение сопутствующих заболеваний, равно как и коррекцию повышенного АД. Интенсивность лечения должна быть прямо пропорциональна уровню риска, определяемого по таблице 7.
Таблица 7
Распределение (стратификация) по степени риска.
Примечание: ФР - факторы риска, ПОМ - поражение органов-мишеней, АКС - ассоциированные клинические состояния.
Уровни риска (риск инсульта или инфаркта миокарда в ближайшие 10 лет):
Низкий риск (1) = менее 15%
Средний риск (2) = 15-20%
Высокий риск (3) = 20-30%
Очень высокий риск (4) = 30% или выше
Для пациентов с низким риском целевой уровень АД составляет менее 140 и 90 мм рт., для больных сахарным диабетом - менее 130/85 мм рт. ст., при хронической почечной недостаточности с протеинурией более 1 г/сут - менее 125/75 мм рт. ст. Достижение целевого уровня АД должно быть постепенным и хорошо переносимым пациентом. Чем выше абсолютный риск, тем большее значение имеет достижение целевого АД.
У больных сахарным диабетом (СД) ингибиторы АПФ устраняют или уменьшают выраженность и прогрессирование микроальбуминурии, задерживают развитие хронической почечной недостаточности (ХПН).
В многоцентровом исследовании EUCLID (лизиноприл) было показано, что применение ингибиторов АПФ может быть полезно у больных СД I типа с макро- и микроальбуминурией, независимо от исходного уровня АД [8].
Результаты двух крупных рандомизированных многоцентровых исследований FACET (фозиноприл) и ABCD (эналаприл) свидетельствуют, что ингибиторы АПФ предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных СД II типа с артериальной гипертензией значительно эффективнее, чем антагонисты кальция дигидропиридинового ряда [8]. Учитывая благоприятные почечные эффекты ингибиторов АПФ у больных СД эта группа лекарственных препаратов должна считаться средствами первого ряда для длительной монотерапии артериальной гипертензии у больных СД II типа без тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний. Для всех больных СД целевой уровень снижения АД устанавливается 130/85 мм рт. ст. [9]
Ингибиторы АПФ играют важную роль в коррекции диабетической нефропатии [2]. Диабетическая нефропатия (ДН) - это специфическое поражение сосудов почек при сахарном диабете, сопровождающееся формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза, терминальная стадия которого характеризуются развитием хронической почечной недостаточности (ХПН). ДН характеризуется стойкой протеинурией (более 300 мг в сутки), повышенным АД (?140/90 мм рт. ст.) и прогрессирующей дисфункцией почек, проявляющейся снижением скорости клубочковой фильтрации и повышением содержания креатинина в сыворотке крови.
До назначения ингибиторов АПФ и на фоне их приема должна быть произведена количественная оценка микроальбуминурии и протеинурии (табл. 8).
Таблица 8
Диагностические показатели альбуминурии
Различают три стадии ДН: стадию микроальбуминурии, стадию протеинурии с сохранной азотовыделительной функцией почек и стадию хронической почечной недостаточности. На всех стадиях ингибиторы АПФ являются препаратами первого ряда [2].
Следует помнить о необходимости их осторожного применения при ХПН в случае повышения уровня креатинина крови более 300 мкмоль/л. На третьей стадии ДН рекомендуется комбинированная антигипертензивная терапия ингибиторы АПФ + петлевые диуретики + антагонисты кальция. При отсутствии эффекта добавляются селективные бета-блокаторы и препараты центрального действия. На фоне проводимой терапии ингибиторами АПФ следует мониторировать уровни калия и креатинина в сыворотке крови.
Необходимо помнить, что ингибиторы АПФ являются вспомогательными средствами в лечении СД, и основное внимание должно быть сосредоточено на коррекции уровня гликемии.
На сегодняшний день анализ результатов контролируемых исследований не позволяет рекомендовать широкое применение ингибиторов АПФ при лечении больных хроническими недиабетическими заболеваниями почек [8]. Вопрос о целесообразности длительного назначения этой группы препаратов при недиабетическом поражении почек должен решаться в индивидуальном порядке с учетом этиологии почечной патологии, выраженности протеинурии, уровня креатинина и калия.
Эффективность назначения ингибиторов АПФ больным ИБС в отсутствии симптомов ХСН была изучена в нескольких исследованиях. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений под влиянием рамиприла в дозе 10 мг в сутки снизились заболеваемость, общая и сердечно-сосудистая смертности, а также необходимость реваскуляризации миокарда.
В крупном исследовании EUROPA (European trial on Reduction Of cariac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) лечение больных ИБС без клинических признаков ХСН периндоприлом в дозе 8 мг в сутки значительно снизило риск развития инфаркта миокарда, ХСН и заметному улучшению прогноза. Эффективность использования периндоприла оценивалась на фоне применения антиагрегантов, бета-блокаторов и гиполипидемических средств. Это указывает на целесообразность такой схемы лечения у всех больных стенокардией напряжения [12].
Согласно рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по результатам исследования EUROPA, наряду с применением аспирина 75-150 мг (или клопидогреля 75 мг), статинов и бета-блокаторов (после перенесенного инфаркта миокарда) в качестве базисной терапии, рекомендуется присоединять периндоприл в дозе 8 мг в сутки (первые 1-2 недели по 4 мг 1 раз в день, далее 8 мг) всем больным стабильной ИБС [3].
В последние годы внимание исследователей сосредоточено на изучении влияния ингибиторов АПФ на прогрессирование атеросклероза у больных с клиническими проявлениями заболевания без сердечной недостаточности (табл. 9). В настоящее время имеются разноречивые данные по этому вопросу, что может быть связано с неоднородностью обследованных больных, различиями ингибиторов АПФ, а также методов оценки прогрессирования атеросклероза [4].
Таблица 9
Исследования по оценке влияния ингибиторов АПФ на прогрессирование атеросклероза у больных с клиническими проявлениями заболевания без сердечной недостаточности
Внедрение в клиническую практику ингибиторов АПФ, начиная с 70-х годов прошлого столетия, позволило достигнуть серьезных успехов в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, диабетической нефропатией. Накоплен значительный опыт применения этой группы лекарственных средств. В настоящее время продолжается расширение показаний к назначению ингибиторов АПФ и изучаются пути оптимизации их лечебного воздействия.
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Арутюнов Г.П., Агеев Ф.Т. Национальные рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (Утверждены съездом кардиологов РФ в октябре 2003 года) // Сердечная недостаточность.- 2003.- Т.4, № 6.- С.276-297.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом. Федеральная целевая программа "Сахарный диабет" / Методические рекомендации. - М.: 2002. - 94 с.
3. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Секция ишемической болезни сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2004, приложение.- 28 с.
4. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. - М.: Реафарм, 2003. - 256 с.
5. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония в вопросах и ответах. Справочник для практикующих врачей / Под ред. В.С.Моисеева. - М.: "Фортэ АРТ", 2002.- 100 с.
6. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств / изд. 2-е, перераб. и доп. - М.: Издательство БИНОМ - СПб.: Невский диалект, 2002.- 926 с.
7. Никифоров В.С., Свистов А.С. Продольная функция и ремоделирование миокарда у больных с постинфарктным кардиосклерозом и влияние на них ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология СНГ. - 2004. - Т.II, №2.- С. 114-121.
8. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. - М.: ЗАО "Информатик", 1999. - 253 с.
9. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии (Разработаны экспертами ВНОК в 2001 году) // Артериальная гипертензия.- 2001.- 7/1, приложе-ние.- 16 с.
10. Рудакова А.В., Хвещук П.Ф. Современная фармакотерапия: доказательства эффективности. - СПб.: ВМедА, 2002. - 256 с.
11. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: АстраФармСервис, 2004. - 1472 с.
12. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г. и др. Информационное письмо. ВНОК. Результаты исследования EUROPA: периндоприл показан больным стабильной ИБС // Фарматека.- 2004.- №2.- С. 14-15.
13. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation; Endorsed by the Heart Failure Society of America // Circulation 2001.- Vol. 11.- P. 2996-3007.
14. ESC Guidelines on Diagnosis and Treatment of CHF // European Heart Journal.- 2001.- Vol. 22.- P. 1527-1560.
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) остаются самым большим достижением в лечении сердечно-сосудистых заболеваний в последнюю четверть ХХ века. Первый ингибитор АПФ, тепротид, был создан в 1971 г. из яда бразильской змеи. Этот препарат не долго применяли в клинической практике, несмотря на устойчивое гипотензивное действие в связи с его токсичностью, кратковременностью действия и внутривенным путем введения [8]. Результатом дальнейших исследований явился синтез 1975 г. в той же лаборатории D.Cushman и M.Ondetti первого перорального ингибитора АПФ, в дальнейшем получившего название "каптоприл". Внедрение ингибиторов АПФ в клиническую практику позволило кардиологам назвать конец XX века началом "эры ингибиторов АПФ". Под действием этой группы препаратов тормозится образование мощного вазоконстриктора ангиотензина II, что приводит к уменьшению активности симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и антидиуретического гормона [6]. Ингибиторы АПФ обладают вазодилатирующим, диуретическим, эффектами и позволяют снижать пролиферацию клеток в органах-мишенях.
Фармакологические свойства
Общепринятой классификации ингибиторов АПФ не существует.
По химическому составу ингибиторы АПФ могут быть разделены на группы в зависимо-сти от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин-I превращающегофермента:
1. Препараты, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл)
2. Препараты, содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, трандалоприл, периндоприл, квинаприл, беназеприл, цилазаприл, спираприл)
3. Препараты, содержащие фосфонильную группу (фозиноприл)
По механизму действия ингибиторы АПФ можно разделить на активные лекарственные формы (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и церонаприл) и пролекарства (все остальные).
Различают ингибиторы АПФ с короткой (2-8 ч), средней (9-14 ч) и большой (более 20 ч) продолжительностью полупериода выведения [10].
Таблица 1
Фармакокинетические и фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ.
| Международное непатентованное название | Торговое название | Наличие пролекарства | Цинк-лиганд | Биодоступность при пероральном приеме, % | Растворимость в липидах | Элиминация | Тmax, ч | Т1/2, ч |
Препараты с коротким временем полувыведения (2-8 ч) |
||||||||
Каптоприл | Капотен | Нет | Сульфгидрильная | 70 | + | Почки | 1,0 | 2,0 |
Квинаприл | Аккупро | Да | Карбоксильная | 60 | ++ | Почки | 1,0-2,0 | 3,0 |
Цилазаприл | Инхибейс | Да | Карбоксильная | 45-75 | + | Почки | 1,0-2,0 | 1,0-2,0 |
Препараты средней продолжительности полувыведения (9-14 ч) |
||||||||
Беназеприл | Лотензин | Да | Карбоксильная | 28-37 | + | Почки | 1,5 | 11,0 |
Лизиноприл | Диротон | Нет | Карбоксильная | 25 | 0 | Почки | 6,0-7,0 | 10,0-13,0 |
Моэксиприл | Моэкс | Да | Карбоксильная | 13 | + | Почки (50%) Печень(50%) | 1,5 | 7,0 |
Периндоприл | Престариум | Да | Карбоксильная | 75 | + | Почки | 2,0-6,0 | 7,0-9,0 |
Рамиприл | Тритаце | Да | Карбоксильная | 30 | + | Почки (60%) Печень(40%) | 2,0-3,0 | 10-16 |
Фозиноприл | Моноприл | Да | Фосфонильная | 25-29 | +++ | Почки (50%) Печень (50%) | 3,0 | 12,0 |
Эналаприл | Ренитек | Да | Карбоксильная | 40-60 | ++ | Почки | 3,0-4,0 | 11,0 |
Препараты с большим временем полувыведения (более 20 ч) |
||||||||
Спираприл | Квадроприл | Да | Карбоксильная | 40-50 | + | Почки (15%) Печень (85%) | 2,5 | 30,0 |
Трандалоприл | Гоптен | Да | Карбоксильная | 11 | + | Почки (34%) Печень (66%) | 4,0-8,0 | 16-24 |
Основные фармакокинетические и фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ суммированы в таблице 1.
Большинство из этих показателей определяет возможности применения в клинической практике каждого представителя данной группы фармакологических препаратов [5]. Клиническое значение фармакологических свойств ингибиторов АПФ обобщено в таблице 2.
Таблица 2
Клиническое значение фармакодинамических и фармакокинетических свойств ингибиторов АПФ.
| Характеристика | Клинические последствия | |
| - | Благоприятные | Неблагоприятные |
| Наличие SH-группы | Захват свободных радикалов Антиоксидантное действие | Повышение токсичности Нарушение вкуса Протеинурия |
| Наличие пролекарства | ^ Всасывания ^ Продолжительности действия | Замедление эффекта Индивидуальная вариабельность эффекта Замедление метаболизма Дисфункции печени |
| Особенности тканевой абсорбции и пенетрации | Возможна конкуренция за связывание с АПФ между пролекарством и активным метаболитом | |
| Особенности метаболизма и выведения | Индивидуальный выбор при поражении почек | |
Все эффекты ингибиторов АПФ условно можно разделить по их влиянию на гемодинамику, структурные изменения сердечно-сосудистой системы, нейрогуморальную активность.
Сердечно-сосудистые эффекты
Гемодинамические эффекты:
- артериальная и венозная вазодилатация (снижение постнагрузки и преднагрузки на миокард)
- снижение АД без развития тахикардии
- снижение общего периферического сопротивления
- уменьшение давления наполнения левого желудочка
- улучшение регионарного (коронарного, церебрального, почечного, мышечного) кровообращения
- потенцирование вазодилатирующего действия нитратов и предотвращение развития толерантности к ним
Органопротективное действие:
- кардиопротективное (предотвращение и обратное развитие гипертрофии и дилатации левого желудочка)
-ангиопротективное (предотвращение гиперплазии и пролиферации гладкомышечных клеток и обратное развитие гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки), уменьшение эндотелиальной дисфункции
Почечные эффекты
- усиление диуреза и натрийуреза
- повышение уровня калия
- ренопротекция (снижение внутриклубочкового давления за счет дилатации в большей степени эфферентных артериол, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса)
- увеличение кровотока в мозговом слое почек
- уменьшение проницаемости клубочкового фильтра за счет сокращения мезангиальных клеток
- торможение миграции макрофагов
Нейрогуморальные эффекты
- снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (снижение уровня ангиотензина II, альдостерона) снижение активности симпато-адреналовой системы (снижение уровня норадреналина, вазопрессина)
- повышение активности калликреин-кининовой системы (повышение уровня кининов и простагландинов I2 и E2)
- повышение высвобождения оксида азота
- повышение уровня предсердного натрийуретического пептида
- уменьшение секреции эндотелиа-I
- повышение фибринолитической активности за счет увеличения высвобождения тканевого активатора плазминогена и уменьшения синтеза ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа
Метаболические эффекты
- повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и улучшение метаболизма глюкозы
- антиоксидантное действие
- антиатерогенные эффекты
- противовоспалительные эффекты
К возможным эффектам ингибиторов АПФ при кардиальной патологии следует отнести антиишемический и антиаритмический, что активно изучается в последние годы. В качестве одного из механизмов кардиопротективного эффекта этой группы препаратов может рассматриваться их воздействие на функцию продольных волокон миокарда [7].
В ряде работ имеются указания на возможное противоопухолевое действие ингибиторов АПФ [8].
Показания к назначению ингибиторов АПФ
В настоящее время в результате целого ряда многоцентровых контролируемых исследований установлены показания к назначению ингибиторов АПФ. Следует выделить в особую группу абсолютные показания, то есть те, уровень доказательности которых высокий, и отсутствие назначения данной группы препаратов у этих пациентов ведет к плохому прогнозу.
Абсолютные показания:
- Хроническая сердечная недостаточность
- Дисфункция ЛЖ
- Перенесенный инфаркт миокарда
- Диабетическая нефропатия
Другие показания к назначению ингибиторов АПФ:
- Артериальная гипертензия, особенно при наличии абсолютных показаний
- Стабильная ишемическая болезнь сердца, особенно при наличии абсолютных показаний
- Инфаркт миокарда
- Выраженный атеросклероз коронарных артерий по данным КАГ
- Распространенный атеросклероз
- Нефропатия недиабетического генеза
Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ
Абсолютными противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ являются [11]: гиперчувствительность, в том числе ангионевротический отек, имевший место во время ранее проводимой терапии ингибиторами АПФ; беременность; лактация; двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки; выраженная гипотония; тяжелый аортальный стеноз; выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л); порфирия, лейкопения (число нейтрофилов меньше 1000 в 1 мм3).
К относительным противопоказаниям к назначению ингибиторов АПФ относятся: умеренная артериальная гипотония (систолическое АД от 90 до 100-105 мм рт. ст.); тяжелая хроническая почечная недостаточность (сывороточный креатинин выше 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл); детский возраст; применение у женщин детородного возраста, не пользующихся эффективными противозачаточными средствами; хроническое легочное сердце в стадии декомпенсации (т. е. при наличии асцита и периферических отеков); облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, подагрическая почка; тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г/л).
Взаимодействие ингибиторов АПФ с другими препаратами
Клинические наблюдения свидетельствуют, что у больных с декомпенсацией ХСН гипотензивные эффекты ингибиторов АПФ могут ослаблять натрийуретическое действие петлевых и тиазидных диуретиков и противодействовать прессорным эффектам вазоконстрикторных препаратов, вводимых внутривенно. Поэтому у такого рода больных лучше на время отменить ингибиторы АПФ. После стабилизации клинического состояния терапию ингибиторами АПФ возобновляют.
Следует соблюдать осторожность при совместном применении ингибиторов АПФ и калийсберегающих диуретиков (спиронолактоном, амилоридом, триамтереном) в связи с опасностью гиперкалиемии.
Нестероидные противовоспалительные средства, в частности аспирин, могут ослаблять благоприятные эффекты ингибиторов АПФ и усиливать их нежелательные эффекты у больных с ХСН. Поэтому у больных ХСН по возможности следует избегать использования нестероидные противовоспалительные средства. Альтернативой аспирину может служить антитромбоцитарный препарат клопидогрель (плавикс), который не ослабляет гемодинамических эффектов ингибиторов АПФ.
Нежелательными являются комбинации ингибиторов АПФ с фенотиазинами, рифампицином, аллопуринолом.
Тактика применения при ХСН
Более чем в 30 плацебо-контролируемых исследованиях, в которых принимали участие более 7000 больных, доказана способность ингибиторов АПФ улучшать прогноз жизни и уменьшать потребность в госпитализации у больных с систолической дисфункцией левого желудочка независимо от пола и возраста, этиологии ХСН, функционального класса и степени дисфункции левого желудочка. Метаанализ крупных многоцентровых исследований (SOLVD prev, V-HeFT-II, SOLVD treat, CONSENSUS-I), проведенный R. Garg и S. Yusuf, показал, что применение ингибиторов АПФ в комплексном лечении снижает риск смерти больных ХСН на 12-39 % (в среднем на 23 %), причем на 31 % снижается риск смерти собственно от сердечной недостаточности, а на 35 % - уменьшается риск прогрессирования декомпенсации.
Кроме того, ингибиторы АПФ ослабляют симптомы ХСН, улучшают клиническое состояние и самочувствие больных с ХСН [1]. Благодаря высокой эффективности, способности улучшать прогноз больных и малому числу побочных реакций ингибиторы АПФ заслуженно занимают первую позицию среди препаратов, используемых в лечении ХСН.
Согласно рекомендациям американских экспертов [13] среди большого числа ингибиторов АПФ следует назначать те препараты, способность которых улучшать прогноз у больных с ХСН, продемонстрирована в контролируемых клинических исследованиях - каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл. Европейские эксперты по тем же соображениям рекомендуют у больных с ХСН помимо названных препаратов использовать трандолаприл [14]. В числе указанных ингибиторов АПФ отечественные кардиологи нередко используют фозиноприл, в связи с особенностями его фармакокинетики и положительными эффектами, подтвержденными в исследовании FEST и Российской многоцентровой программе ФАСОН.
Начинать лечение ингибиторами АПФ необходимо с малых доз с последующим их удвоением каждые 1-2 недели при хорошем самочувствии пациента и отсутствии побочных реакций. Дозу ингибиторов АПФ при условии их хорошей переносимости следует доводить до терапевтической (табл. 3). При улучшении симптоматики титрование препаратов не должно прекращаться
Таблица 3
Дозы ингибиторов АПФ для лечения ХСН.
| - | Стартовая доза, мг | Терапевтическая доза, мг | Максимальная доза, мг | Стартовая доза при гипотонии, мг | Кратность приема в сутки |
| Каптоприл | 6,25 | 25 | 50 | 3.125 | 3 |
| Квинаприл | 5 | 10-20 | 40 | 2,5 | 1-2 |
| Лизиноприл | 2,5 | 10 | 20 | 1,25 | 1 |
| Рамиприл | 2,5 | 5 | 5 | 1,25 | 2 |
| Периндоприл | 2 | 4 | 8 | 1 | 1 |
| Фозиноприл | 5 | 10-20 | 20 | 2,5 | 1-2 |
| Эналаприл | 2,5 | 10 | 20 | 1,25 | 2 |
В том случае, если из-за плохой переносимости "целевые" дозы ингибиторов АПФ не могут быть достигнуты, нет оснований отказываться от применения ингибиторов АПФ в более низких дозах, поскольку различия в эффективности низких и высоких доз ингибиторов АПФ не очень значительные. Внезапное прекращение терапии ингибиторами АПФ может привести к декомпенсации ХСН, и его не следует допускать, за исключением случаев развития угрожающих жизни осложнений (например, ангионевротического отека).
Ингибиторы АПФ, как правило, назначают вместе с бета-адреноблокатором. Не рекомендуется назначать ингибиторы АПФ без диуретиков больным с признаками задержки жидкости (в том числе по данным анамнеза), так как диуретики необходимы для поддержания натриевого баланса и предотвращения развития периферических отеков и застоя в легких. Ингибиторы АПФ более предпочтительны для длительной терапии ХСН, чем блокаторы рецепторов ангиотензина II или комбинация прямых вазодилаторов (например, гидралазина и изосорбида динитрата).
К основным побочным реакциям, связанным с приемом ингибиторов АПФ, относят гипотонию, синкопальные состояния, развитие почечной недостаточности, гиперкалиемию и ангионевротический отек. Риск возникновения гипотонии и почечной недостаточности увеличивается у больных с тяжелой ХСН, получающих высокие дозы диуретиков, у пожилых и у пациентов с нарушением функции почек или гипонатриемией.
Функциональная почечная недостаточность на фоне лечения ингибиторами АПФ обусловлена устранением констрикции эфферентных артериол почечных клубочков, благодаря которой клубочковая фильтрация поддерживается на должном уровне в условиях гипоперфузии почек. Риск развития азотемии особенно высок у больных с высокой активностью ренин-ангиотензиновой системы, которая обеспечивает нормальное функционирование почек (т.е. у больных с ХСН IV функционального класса или с гипонатриемией). Значимое повышение сывороточного креатинина (больше чем на 0,3 мг/дл) при назначении ингибиторов АПФ наблюдается у 15-30% больных с тяжелой ХСН, но лишь у 5-15% больных с легкой и умеренной степенями ХСН. Риск азотемии также повышен у больных с двусторонними стенозами почечных артерий или у тех, кто принимает нестероидные противовоспалительные средства. Функция почек обычно улучшается после уменьшения дозы совместно принимаемого диуретика, что позволяет продолжать терапию ингибиторами АПФ. Однако, если снизить дозу диуретика у больного с задержкой жидкости невозможно, терапию ингибиторами АПФ следует продолжать, несмотря на умеренную степень азотемии.
Гиперкалиемия, которая встречается при лечении ингибиторами АПФ может вызывать нарушения внутрисердечной проводимости. Как правило, гиперкалиемия развивается у больных с нарушенной функцией почек или у тех, кто получает препараты калия или калийсберегающие диуретики, особенно если они страдают сахарным диабетом.
Тяжелый сухой кашель может стать причиной прекращения приема ингибиторов АПФ. В ряде случаев удается повторно назначить ингибиторы АПФ после кратковременного прекращения их приема. При истинной непереносимости ингибиторов АПФ альтернативой им могут стать блокаторы рецепторов ангиотензина II, а если они противопоказаны - комбинация высоких доз нитратов и гидралазина.
Необходимо помнить, что ни гипотония, ни начальные проявления почечной дисфункции не являются противопоказаниями для назначения ингибиторов АПФ, а лишь требуют более частого контроля, особенно в первые дни лечения.
Снижение АД вследствие вазодилатации - это один из основных механизмов действия и эффектов ингибиторов АПФ. При аккуратной терапии этот эффект исчезает (или уменьшается) через несколько дней (максимум к концу 2-й недели). Риск падения АД при назначении ингибиторов АПФ повышается при: тяжелой ХСН (IV ФК), гиповолемии и высокоренинной форме ХСН (характеризуется пульсовым АД менее 20-30 мм рт. ст., набухшими шейными венами даже в положении стоя и холодными на ощупь конечностями).
Для снижения риска развития гипотонии в начале лечения ингибиторами АПФ необходимо придерживаться следующих правил.
1. Терапия ингибиторами АПФ не показана больным с исходным уровнем систолического АД менее 80-85 мм рт. ст.
2. У больных с исходной гипотонией перед началом лечения ингибиторами АПФ следует использовать возможные способы стабилизации АД: сохранение больным в первые 2-3 дня терапии полупостельного режима; использование небольших доз (10-15 мг/сут) стероидных гормонов; внутривенное введение раствора альбумина, инъекции кордиамина, аккуратное применение положительных инотропных средств - дигоксина (до 0,25 мг, можно внутривенно) и/или допамина (до 2-5 мкг/кг/мин).
3. Следует избегать одновременного назначения препаратов, способствующих дополнительному снижению АД - вазодилататоров, в том числе и нитратов, антагонистов кальция и бета-адреноблокаторов. После стабилизации уровня АД при необходимости можно вернуться к применению указанных препаратов.
4. Перед началом лечения больных с ХСН ингибиторами АПФ целесообразно избегать большого диуреза (особенно накануне) и чрезмерного обезвоживания больного.
5. Дозирование ингибиторов АПФ должно начинаться с очень малых доз с их очень медленным титрованием. Оптимальным ингибитором АПФ для начала терапии больных с ХСН и гипотонией является каптоприл, обладающий наименьшим периодом полувыведения из организма.
Терапия ингибиторами АПФ у больных с ХСН должна проводиться под контролем АД и содержания электролитов в крови через 1-2 недели после каждого последующего увеличения дозы.
Тактика применения при инфаркте миокарда
Первым исследованием по применению ингибиторов АПФ в остром периоде инфаркта миокарда явилось CONSENSUS II (Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study, 1992 г.). Пациентам назначался эналаприл в течение первых 24 часов после начала заболевания. Первую дозу в виде эналаприлата вводили внутривенно, а через 6 часов после инфузии эналаприл назначался перорально в постепенно возраставшей суточной дозе с 5 мг до 20 мг к 5-му дню инфаркта. Исследование было досрочно прекращено, поскольку было обнаружено недостоверное увеличение смертности на 9% в основной группе. В результате ретроспективного анализа было выявлено возрастание смертности у тех больных, у которых терапия эналаприлом приводила к снижению систолического давления ниже 90 мм рт. ст. В то же время было показано, что эналаприл улучшал прогноз жизни и достоверно снижал частоту осложнений у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда (с зубцом Q) но существенно не влиял на исходы мелкоочаговых инфарктов (без зубца Q).
Последующие рандомизированные плацебо контролируемые исследования (AIRE, TRACE, FAMIS) проводились селективно, то есть ингибиторы АПФ назначались в острой стадии инфаркта миокарда пациентам с дисфункцией левого желудочка (табл. 4). Их результаты убедительно доказали целесообразность назначения ингибиторов АПФ всем больным, имевшим в остром периоде инфаркта миокарда явную или скрытую сердечную недостаточность. Применение ингибиторов АПФ в ранние сроки инфаркта миокарда обосновано у пациентов с крупноочаговыми инфарктами миокарда передней локализации, а также больных с повторными инфарктами.
Таблица 4
Исследования по оценке эффективности ингибиторов АПФ при инфаркте миокарда.
| Ингибитор АПФ | Исследование | Количество больных | Селективность исследования | Снижение смертности |
| Каптоприл | SAVE (1992) | 2231 | + | + |
| Лизиноприл | GISSI-3 (1994) | 18895 | - | + |
| Рамиприл | AIRE (1993) | 2006 | + | + |
| Трандолаприл | TRACE (1995) | 1749 | + | + |
| Фозиноприл | FAMIS (1997) | 285 | + | + |
| Эналаприл | CONSENSUS II (1992) | 6090 | - | - |
Не получено убедительных данных о большей эффективности назначения ингибиторов АПФ в первые сутки острого инфаркта миокарда, в связи с чем назначение этих препаратов на 3-10-й день от начала заболевания представляется более безопасным. Тем не менее, не следует воздерживаться от назначения ингибиторов АПФ в самые ранние сроки заболевания пациентов со стабильной гемодинамикой. Необходим осторожный подход к назначению этой группы препаратов больным в первые часы развития инфаркта миокарда, когда гемодинамика нестабильна и высок риск развития или усугубления гипотензии. Начинать терапию ингибиторами АПФ следует с минимальных доз, независимо от способа введения, и лишь по мере стабилизации гемодинамики ее можно увеличивать строго под контролем АД.
Длительность применения ингибиторов АПФ должна быть не менее 6-ти месяцев, по истечении которых необходимо производить повторную оценку функции и размеров левого желудочка.
Тактика назначения при артериальной гипертензии
На сегодняшний день ингибиторы АПФ могут использоваться в качестве препаратов первой линии для лечения артериальной гипертензии.
Согласно существующим рекомендациям по лечению артериальной гипертензии [9], при выборе препарата для монотерапии следует учитывать следующие факторы:
- наличие факторов риска у данного больного
- наличие поражений органов мишеней, клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек, сахарного диабета
- наличие сопутствующих заболеваний, которые могут способствовать или ограничивать использование антигипертензивного препарата того или иного класса
- индивидуальные реакции больных на препараты различных классов
- вероятность взаимодействия с другими препаратами
- приверженность больного к лечению, стоимость препарата.
С учетом изложенного ингибиторы АПФ должны в первую очередь назначаться пациентам с абсолютными показаниями к их применению (ХСН, дисфункция левого желудочка, постинфарктный кардиосклероз, диабетическая нефропатия). Дозы ингибиторов АПФ для антигипертензивной терапии приведены в таблице 5.
Таблица 5
Дозы ингибиторов АПФ для антигипертензивной терапии.
| Препарат | Средние суточные дозы (мг/сут) | Кратность приема в сутки | Препарат | Средние суточные дозы (мг/сут) | Кратность приема в сутки |
| Беназеприл | 2,5-40 | 1-2 | Рамиприл | 5-10 | 1-2 |
| Каптоприл | 50-100 | 1-2 | Спираприл | 6-12 | 1 |
| Квинаприл | 10-40 | 1-2 | Трандолаприл | 2-4 | 1 |
| Лизиноприл | 10-40 | 1 | Фозиноприл | 20-40 | 1-2 |
| Моэксиприл | 7,5-15 | 1-2 | Цилазаприл | 2,5-5 | 1 |
| Периндоприл | 4-8 | 1-2 | Эналаприл | 10-20 | 1-2 |
Следует отметить, что антигипертензивная активность ингибиторов АПФ зависит от ренинового профиля [5]. При высокой активности ренина плазмы отмечается трехфазная реакция АД: фаза 1 - первоначальное резкое снижение АД до уровня гипотензии, фаза 2 - повышение АД, фаза 3 - стабильное снижение АД, менее выраженное, чем в фазе 1. Максимальный ответ - через 2-4 нед., прогнозируемый по реакции в фазе 1.При нормальной (низкой) активности ренина наблюдается постепенное пролонгированное снижение АД.
Монотерапия эффективна менее, чем у половины больных гипертонической болезнью. В тех случаях, когда выраженность или длительность антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ оказываются недостаточными, следует не увеличивать дозу препарата, а добавить препарат другой группы.
К наиболее рациональным относят комбинации ингибиторов АПФ с диуретиками (тиазидными, тиазидоподобными) и с антагонистами кальция. Возможные, но менее рациональные комбинации ингибиторов АПФ с агонистами имидазолиновых рецепторов и с бета-блокаторами.
В последние годы для лечения артериальной гипертензии получили широкое распространение фиксированные комбинации ингибиторов АПФ с диуретиками (табл. 6).
Подбор доз в таких препаратах осуществляется с расчетом наибольшей степени гемодинамического действия при наименьшем уровне побочных эффектов
Таблица 6
Комбинированные антигипертензивные препараты с использованием ингибиторов АПФ
| Название | Фирма-производитель | Составные компоненты | Дозы |
| КАПОЗИД | Акрихин | каптоприл гидрохлортиазид | 50 мг 25 мг |
| КО-РЕНИТЕК | Merck Sharp & Dohme | эналаприла малеат гидрохлортиазид | 10 мг 12,5 мг |
| РЕНИПРИЛ-ГТ | Ай Си Эн Лексредства | эналаприла малеат гидрохлортиазид | 10 мг 12,5 мг |
| ЭНАП-Н | KRKA | эналаприла малеат гидрохлортиазид | 10 мг 25 мг |
| ЭНАП-НЛ | KRKA | эналаприла малеат гидрохлортиазид | 10 мг 12,5 мг |
| НОЛИПРЕЛ | Лаборатории Сервье | периндоприл индапамид | 2 мг 0,625 мг |
| ФОЗИД | Bristol-Myers Squibb | фозиноприл гидрохлортиазид | 20 мг 12,5 мг |
Основной целью лечения больного гипертонической болезнью является достижение максимальной степени снижения общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это предполагает воздействие на все выявленные обратимые факторы риска, такие как курение, высокий уровень холестерина и диабет, соответствующее лечение сопутствующих заболеваний, равно как и коррекцию повышенного АД. Интенсивность лечения должна быть прямо пропорциональна уровню риска, определяемого по таблице 7.
Таблица 7
Распределение (стратификация) по степени риска.
| Факторы риска и анамнез | Артериальное давление (мм рт. ст.) | ||
| Степень 1 (мягкая АГ)АДс 140-159 или АДд 90-99 | Степень 2 (умеренная АГ)АДс 160-179 или АДд 100-109 | Степень 3 (тяжелая АГ)АДс (>=)180 или АДд (>=)110 |
|
| I. Нет ФР, ПОМ, АКС | Низкий риск | Средний риск | Высокий риск |
| II. 1-2 ФР (кроме сахарного диабета) | Средний риск | Средний риск | Очень высокий риск |
| III 3 и более ФР и/или СД | Высокий риск | Высокий риск | Очень высокий риск |
| IV АКС | Очень высокий риск | Очень высокий риск | Очень высокий риск |
Примечание: ФР - факторы риска, ПОМ - поражение органов-мишеней, АКС - ассоциированные клинические состояния.
Уровни риска (риск инсульта или инфаркта миокарда в ближайшие 10 лет):
Низкий риск (1) = менее 15%
Средний риск (2) = 15-20%
Высокий риск (3) = 20-30%
Очень высокий риск (4) = 30% или выше
Для пациентов с низким риском целевой уровень АД составляет менее 140 и 90 мм рт., для больных сахарным диабетом - менее 130/85 мм рт. ст., при хронической почечной недостаточности с протеинурией более 1 г/сут - менее 125/75 мм рт. ст. Достижение целевого уровня АД должно быть постепенным и хорошо переносимым пациентом. Чем выше абсолютный риск, тем большее значение имеет достижение целевого АД.
Тактика применения при сахарном диабете
У больных сахарным диабетом (СД) ингибиторы АПФ устраняют или уменьшают выраженность и прогрессирование микроальбуминурии, задерживают развитие хронической почечной недостаточности (ХПН).
В многоцентровом исследовании EUCLID (лизиноприл) было показано, что применение ингибиторов АПФ может быть полезно у больных СД I типа с макро- и микроальбуминурией, независимо от исходного уровня АД [8].
Результаты двух крупных рандомизированных многоцентровых исследований FACET (фозиноприл) и ABCD (эналаприл) свидетельствуют, что ингибиторы АПФ предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных СД II типа с артериальной гипертензией значительно эффективнее, чем антагонисты кальция дигидропиридинового ряда [8]. Учитывая благоприятные почечные эффекты ингибиторов АПФ у больных СД эта группа лекарственных препаратов должна считаться средствами первого ряда для длительной монотерапии артериальной гипертензии у больных СД II типа без тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний. Для всех больных СД целевой уровень снижения АД устанавливается 130/85 мм рт. ст. [9]
Ингибиторы АПФ играют важную роль в коррекции диабетической нефропатии [2]. Диабетическая нефропатия (ДН) - это специфическое поражение сосудов почек при сахарном диабете, сопровождающееся формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза, терминальная стадия которого характеризуются развитием хронической почечной недостаточности (ХПН). ДН характеризуется стойкой протеинурией (более 300 мг в сутки), повышенным АД (?140/90 мм рт. ст.) и прогрессирующей дисфункцией почек, проявляющейся снижением скорости клубочковой фильтрации и повышением содержания креатинина в сыворотке крови.
До назначения ингибиторов АПФ и на фоне их приема должна быть произведена количественная оценка микроальбуминурии и протеинурии (табл. 8).
Таблица 8
Диагностические показатели альбуминурии
| - | Альбуминурия | Концентрация альбумина в моче, мг/л | Соотношение альбумин/ креатинин мочи, мг/ммоль | |
| В утренней порции, мкг/мин | За сутки, мг | |||
| Нормоальбуминурия | < 20 | < 30 | < 20 | < 2,5 (муж.) < 3,5 (жен.) |
| Микроальбуминурия | 20-200 | 30-300 | 20-200 | 2,5-25,0 (муж.) 3,5-25,0 (жен.) |
| Протеинурия | > 200 | > 300 | > 200 | > 25 |
Различают три стадии ДН: стадию микроальбуминурии, стадию протеинурии с сохранной азотовыделительной функцией почек и стадию хронической почечной недостаточности. На всех стадиях ингибиторы АПФ являются препаратами первого ряда [2].
Следует помнить о необходимости их осторожного применения при ХПН в случае повышения уровня креатинина крови более 300 мкмоль/л. На третьей стадии ДН рекомендуется комбинированная антигипертензивная терапия ингибиторы АПФ + петлевые диуретики + антагонисты кальция. При отсутствии эффекта добавляются селективные бета-блокаторы и препараты центрального действия. На фоне проводимой терапии ингибиторами АПФ следует мониторировать уровни калия и креатинина в сыворотке крови.
Необходимо помнить, что ингибиторы АПФ являются вспомогательными средствами в лечении СД, и основное внимание должно быть сосредоточено на коррекции уровня гликемии.
На сегодняшний день анализ результатов контролируемых исследований не позволяет рекомендовать широкое применение ингибиторов АПФ при лечении больных хроническими недиабетическими заболеваниями почек [8]. Вопрос о целесообразности длительного назначения этой группы препаратов при недиабетическом поражении почек должен решаться в индивидуальном порядке с учетом этиологии почечной патологии, выраженности протеинурии, уровня креатинина и калия.
Тактика применения при ИБС
Эффективность назначения ингибиторов АПФ больным ИБС в отсутствии симптомов ХСН была изучена в нескольких исследованиях. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений под влиянием рамиприла в дозе 10 мг в сутки снизились заболеваемость, общая и сердечно-сосудистая смертности, а также необходимость реваскуляризации миокарда.
В крупном исследовании EUROPA (European trial on Reduction Of cariac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) лечение больных ИБС без клинических признаков ХСН периндоприлом в дозе 8 мг в сутки значительно снизило риск развития инфаркта миокарда, ХСН и заметному улучшению прогноза. Эффективность использования периндоприла оценивалась на фоне применения антиагрегантов, бета-блокаторов и гиполипидемических средств. Это указывает на целесообразность такой схемы лечения у всех больных стенокардией напряжения [12].
Согласно рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по результатам исследования EUROPA, наряду с применением аспирина 75-150 мг (или клопидогреля 75 мг), статинов и бета-блокаторов (после перенесенного инфаркта миокарда) в качестве базисной терапии, рекомендуется присоединять периндоприл в дозе 8 мг в сутки (первые 1-2 недели по 4 мг 1 раз в день, далее 8 мг) всем больным стабильной ИБС [3].
В последние годы внимание исследователей сосредоточено на изучении влияния ингибиторов АПФ на прогрессирование атеросклероза у больных с клиническими проявлениями заболевания без сердечной недостаточности (табл. 9). В настоящее время имеются разноречивые данные по этому вопросу, что может быть связано с неоднородностью обследованных больных, различиями ингибиторов АПФ, а также методов оценки прогрессирования атеросклероза [4].
Таблица 9
Исследования по оценке влияния ингибиторов АПФ на прогрессирование атеросклероза у больных с клиническими проявлениями заболевания без сердечной недостаточности
| Ингибитор АПФ | Исследование | Количество больных | Метод оценки | Влияние на прогрессирование атеросклероза |
| Квинаприл | QUIET | 500 | Количественная КАГ | + |
| Рамиприл | PART-2 | 600 | УЗИ сонных артерий | - |
| Рамиприл | SECURE | 732 | УЗИ сонных артерий | + |
| Фозиноприл | PHYLLIS | 507 | УЗИ сонных артерий | + |
| Эналаприл | SCAT | 468 | Количественная КАГ | - |
Заключение
Внедрение в клиническую практику ингибиторов АПФ, начиная с 70-х годов прошлого столетия, позволило достигнуть серьезных успехов в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, диабетической нефропатией. Накоплен значительный опыт применения этой группы лекарственных средств. В настоящее время продолжается расширение показаний к назначению ингибиторов АПФ и изучаются пути оптимизации их лечебного воздействия.
ЛИТЕРАТУРА
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Арутюнов Г.П., Агеев Ф.Т. Национальные рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (Утверждены съездом кардиологов РФ в октябре 2003 года) // Сердечная недостаточность.- 2003.- Т.4, № 6.- С.276-297.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом. Федеральная целевая программа "Сахарный диабет" / Методические рекомендации. - М.: 2002. - 94 с.
3. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Секция ишемической болезни сердца // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2004, приложение.- 28 с.
4. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. - М.: Реафарм, 2003. - 256 с.
5. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония в вопросах и ответах. Справочник для практикующих врачей / Под ред. В.С.Моисеева. - М.: "Фортэ АРТ", 2002.- 100 с.
6. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств / изд. 2-е, перераб. и доп. - М.: Издательство БИНОМ - СПб.: Невский диалект, 2002.- 926 с.
7. Никифоров В.С., Свистов А.С. Продольная функция и ремоделирование миокарда у больных с постинфарктным кардиосклерозом и влияние на них ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология СНГ. - 2004. - Т.II, №2.- С. 114-121.
8. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. - М.: ЗАО "Информатик", 1999. - 253 с.
9. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии (Разработаны экспертами ВНОК в 2001 году) // Артериальная гипертензия.- 2001.- 7/1, приложе-ние.- 16 с.
10. Рудакова А.В., Хвещук П.Ф. Современная фармакотерапия: доказательства эффективности. - СПб.: ВМедА, 2002. - 256 с.
11. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М.: АстраФармСервис, 2004. - 1472 с.
12. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г. и др. Информационное письмо. ВНОК. Результаты исследования EUROPA: периндоприл показан больным стабильной ИБС // Фарматека.- 2004.- №2.- С. 14-15.
13. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation; Endorsed by the Heart Failure Society of America // Circulation 2001.- Vol. 11.- P. 2996-3007.
14. ESC Guidelines on Diagnosis and Treatment of CHF // European Heart Journal.- 2001.- Vol. 22.- P. 1527-1560.
| |
|
|
|