 |
 |
 |
 |
КЛИНИЧЕCКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИГИПОКСАНТОВ (часть I)
"ФАРМиндекс-Практик" выпуск 6 стр. 30-39. Дата выхода: ноябрь 2004
Предложения производителей и поставщиков, описания из "Энциклопедии лекарств" по упоминаемым в статье препаратам:
Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Причины нарушения продукции энергии в гипоксической клетке неоднозначны: расстройства внешнего дыхания, кровообращения в легких, кислородтранспортной функции крови, нарушения системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции, эндотоксемия. Вместе с тем в основе характерных для всех форм гипоксии нарушений лежит недостаточность ведущей клеточной энергопродуцирующей системы - митохондриального окислительного фосфорилирования. Непосредственной же причиной этой недостаточности при подаляющем большинстве патологических состояний является снижение поступления кислорода в митохондрии. В результате развивается угнетение митохондриального окисления. В первую очередь подавляется активность НАД-зависимых оксидаз (дегидрогеназ) цикла Кребса при начальном сохранении активности ФАД-зависимой сукцинат-оксидазы, ингибирующейся при более выраженной гипоксии.
Нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению сопряженного с ним фосфорилирования и, следовательно, вызывает прогрессирующий дефицит АТФ - универсального источника энергии в клетке. Дефицит энергии составляет суть любой формы гипоксии и обусловливает качественно однотипные метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях. Уменьшение концентрации АТФ в клетке приводит к ослаблению ее ингибирующего влияния на один из ключевых ферметнов гликолиза - фосфофруктокиназу. Активирующийся при гипоксии гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата и развитие ацидоза с результирующим аутоингибированием гликолиза.
Гипоксия приводит к комплексной модификации функций биологических мембран, затрагивающей как липидный бислой, так и мембранные ферменты. Повреждаются или модифицируются главные функции мембран: барьерная, рецепторная, каталитическая. Основными причинами этого явления служат энергодефицит и активация на его фоне фосфолиполиза и перекисного окисления липидов. Распад фосфолипидов и ингибирование их синтеза ведут к повышению концентрации ненасыщенных жирных кислот, усилению их перекисного окисления. Последнее стимулируется в результате подавления активности антиоксидантных систем из-за распада и торможения синтеза их белковых компонентов, и в первую очередь, супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КТ), глутатионпероксидазы (ГП), глутатионредуктазы (ГР) и др.
Энергодефицит при гипоксии способствует накоплению Са2+ в цитоплазме клетки, поскольку блокируются энергозависимые насосы, выкачивающие ионы Са2+ из клетки или закачивающие его в цистерны эндоплазматического ретикулума, а накопление Са2+ активирует Са2+-зависимые фосфолипазы. Один из защитных механизмов, препятствующий накоплению Са2+ в цитоплазме, заключается в захвате Са2+ митохондриями. При этом повышается метаболическая активность митохондрий, направленная на поддержание постоянства внутримитохондриального заряда и перекачку протонов, что сопровождается увеличением расхода АТФ. Замыкается порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует свободнорадикальное окисление, а активация свободнорадикальных процессов, повреждая мембраны митохондрий и лизосом, усугубляют энергодефицит, что, в конечном счете, может вызвать необратимые повреждения и гибель клетки. В схематичном виде основные звенья патогенеза гипоксических состояний представлены на рисунке 1.
В отсутствии гипоксии некоторые клетки (например кардиомиоциты) получают АТФ за счет расщепления ацетил-КоА в цикле Кребса, и основными источниками энергии выступают глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК). При адекватном кровоснабжении 60-90% ацетил-КоА образуется за счет окисления свободных жирных кислот, а остальные 10-40% - за счет декарбоксилирования пировиноградной кислоты (ПВК). Примерно половина ПВК внутри клетки образуется за счет гликолиза, а вторая половина - из лактата, поступающего в клетку из крови. Катаболизм СЖК по сравнению с гликолизом требует большего количества кислорода для синтеза эквивалентного числа АТФ. При достаточном поступлении кислорода в клетку глюкозная и жирнокислотная системы энергообеспечения находятся в состоянии динамического равновесия. В условиях гипоксии количество поступающего кислорода недостаточно для окисления жирных кислот. В результате в митохондриях происходит накопление недоокисленных активированных форм жирных кислот (ацилкарнитин, ацил-КоА), которые способны блокировать адениннуклеотидтранслоказу, что сопровождается подавлением транспорта произведенного в митохондриях АТФ в цитозоль и повреждать мембаны клеток, оказываю детергентное действие.
Улучшить энергетический статус клетки можно:
1) повышением эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования, стабилизации мембран митохондрий;
2) ослаблением ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержанием активности сукцинатоксидазного звена;
3) возмещением утраченых компонентов дыхательной цепи;
4) формированием искусственных редокс-систем, шунтирующих перегруженную электронами дыхательную цепь;
5) экономизацией использования кислорода и снижения кислородного запроса тканей, либо ослаблением дыхательного контроля в митохондриях, либо ингибированием путей его потребления, не являющихся необходимыми для экстренного поддержания жизнедея-тельности в критических состояниях (нефосфорилирующее ферментативное окисление - терморегуляторное, микросомальное и др., неферментативное окисление липидов);
6) увеличением образования АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата;
7) снижением расходования АТФ клеткой на процессы, не определяющие экстренное поддержание жизнедеятельности в критических ситуациях (различные синтетические востановительные реакции, функционирование энергозависимых транспортных систем и т.д.);
8) введением извне высокоэнергетических соединений.
1. ПРЕПАРАТЫ С ПОЛИВАЛЕНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
1.1. Производные амидинотиомочевины
1.2. Ингибиторы окисления жирных кислот
2. СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИЕ И СУКЦИНАТОБРАЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА
3. ЕСТЕСТВЕННЫЕ КОМПОНЕНТЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ
4. ИСКУССТВЕННЫЕ РЕДОКС-СИСТЕМЫ
5. МАКРОЭРГИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Кафедра фармакологии Российской военно-медицинской академии является пионером в разработке антигипоксантов не только в нашей стране, но и в мире. Еще в 60-х годах на кафедре под руководством профессора В.М.Виноградова были созданы первые антигипоксанты: гутимин, а затем амтизол, активно изучавшиеся впоследствие под руководством профессора А.В.Смирнова. Механизм противогипоксического действия гутимина и амтизола на молекулярном уровне пока до конца не выяснен. Четко установлено положительное поливалентное влияние этих средств на энергетику клетки. Основу такого влияния составляет, очевидно, оптимизация функций митохондрий, в которые препараты активно проникают. При гипоксии они стабилизируют митохондриальные мембраны, уменьшают угнетение дегидрогеназ цикла Кребса, предоствращают разобщение окисления и фосфорилирования, увеличивая тем самым продукцию АТФ на единицу потребляемого дефицитного кислорода.
Определенный вклад в антигипоксическое действие гутимина и амтизола вносит их способность снижать кислородный запрос тканей, благодаря ингибированию нефосфорилирующих видов окисления - микросомального и свободнорадикального. В результате кислород экономится для потребления в энергопродуцирующих окислительных реакциях в митохондриях.
Имеются веские основания предполагать, что снижение кислородного запроса тканей обусловлено также ослаблением гутимином и амтизолом дыхательного контроля в митохондриях, то есть, усиление потребления кислорода митохондриями происходит при большем накоплении АДФ. Следовательно, при определенной степени гипоксии, в органах и тканях с менее активным метаболизмом образовавшегося при распаде АТФ количества АДФ уже не будет хватать для поддержания достаточно высокого уровня окисления, потребления кислорода и ресинтеза АТФ в митохондриях. В органах же с более активным метаболизмом, которые менее устойчивы к гипоксии (мозг, почки, печень и др.), АДФ будет накапливаться в достаточных для этого количествах. Таким образом, происходит экономизация потребления кислорода в органах с менее активным метаболизмом, позволяющая перераспределять дефицитный кислород в органы, лимитирующие устойчивость к гипоксии, но и в них уровень потребления кислорода будет ниже, чем обычно.
Четко установленным компонентом антигипоксического действия гутимина и амтизола является активация гликолиза с увеличением анаэробного образования АТФ. Обычно гликолиз при гипоксии быстро ингибируется развивающимся ацидозом вследствие накопления лактата. Гутимин и амтизол уменьшают образование лактата в клетке, облегчая вхождение пирувата в цикл Кребса. Отчасти это объясняется уменьшением конкуренции за вхождение в данный цикл пирувата с остатками свободных жирных кислот, поскольку эти препараты блокируют липолиз, и, следовательно, высвобождение этих кислот. Происходит переключение цикла Кребса на преимущественное окисление углеводов - самых выгодных источников энергии при гипоксии, так как на единицу потребленного кислорода они дают наибольший выход АТФ. Происходящее переключение подтверждается повышением дыхательного коэффициента на фоне действия гутимина и амтизола.
Данные антигипоксанты помимо уменьшения образования лактата усиливают и его утилизацию в реакциях глюконеогенеза, обеспечивая тем самым и ресинтез углеводов, запасы которых в организме невелики. Таким образом, активируя энергопродукцию в процессе гликолиза, гутимин и амтизол не только не усугубляют метаболический ацидоз при гипоксии, но, напротив, ослабляют его проявления и обеспечивают восстановление углеводных источников энергии. Некоторое значение в антигипоксическом эффекте гутимина и амтизола может иметь и способность этих препаратов тормозить определенные энергопотребляющие процессы, не играющие решающей роли в поддержании жизнеспособности клетки при критической гипоксии. Установлено, в частности, что гутимин и амтизол могут снижать активность мембранных АТФаз.
В большом числе экспериментальных и клинических исследований получены доказательства высокой эффективности этих препаратов при шоке различного генеза, инфаркте миокарда, гипоксии и ишемии сердца, почек и печени при хирургических операциях на этих органах, инсультах, внутриутробной гипоксии плода и слабости родовой деятельности, дыхательной недостаточности разной природы, включая хирургические вмешательства на легких, кровопотере, в том числе во время операций, постоперационных парезах кишечника, менингококковой инфекции. Средние дозы амтизола составляют 2-4 мг/кг (до 15 мг/кг) в сутки 1,5% ампульного раствора внутривенно капельно 1-2 раза в сутки; гутимина - 10-15 мг/кг 1 раз в сутки. Основные показания к применению амтизола и гутимина и схемы использования препаратов представлены в таблицах 1-2. Амтизол, наряду с натрия оксибутиратом, признан Фармакологическим комитетом МЗ РФ эталонным антигипоксантом.
Таблица 1
Основные показания к применению и схемы назначения амтизола
Таблица 2
Основные показания к применению и схемы назначения гутимина
Средствами, близкими по фармакологическим свойствам (но не по строению) к гутимину и амтизолу, являются препараты - ингибиторы окисления жирных кислот, использующиеся в настоящее время в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Среди них выделяют прямые ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы-I (пергекселин, этомоксир), парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (ранолазин, триметазидин, милдронат), и непрямые ингибиторы окисления жирных кислот (карнитин). Точки приложения некоторых препаратов представлены на рис.2.
Рисунок 2
Бета-окисление жирных кислот и некоторые точки приложения лекарственных препаратов.
Пергекселин и этомоксир способны угнетать активность карнитин-пальмитоилтрансферазы-I, нарушая таким образом перенос длинноцепочечных ацильных групп на карнитин, что приводит к блокаде образования ацилкарнитина. Вследствие этого падает внутримитохондриальный уровень ацил-КоА и уменьшается НАДЧН2/НАД соотношение, что сопровождается повышением активности пируватдегидрогеназы и фосфофруктокиназы, а следовательно стимуляцией окисления глюкозы, что яввляется более энергетически выгодным по сравнению с окислением жирных кислот.
Пергекселин назначается перорально в дозах 200-400 мг/сут длительностью до 3-х месяцев. Препарат может комбинироваться с бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов и нитратами. Однако, его клиническое применение ограничивается неблагоприятными эффектами - развитием нейропатии и гепатотоксичностью. Этомоксир используют в дозе 80 мг/сут длительностью до 3-х месяцев. Однако, для окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение дополнительных исследований. При этом особое внимание уделяется вопросу токсичности этомоксира, учитывая тот факт, что он является необратимым ингибитором карнитин-пальмитоилтрансферазы-I.
Триметазидин, ранолазин и милдронат относят к парциальным ингибиторам окисления жирных кислот. Триметазидин блокирует 3-кетоацилтиолазу, один из ключевых ферментов окисления жирных кислот. В результате тормозится окисление в митохондриях всех жирных кислот - как длинноцепочечных (количество атомов углерода больше 8), так и короткоцепочечных (количество атомов углерода меньше 8), однако, никаким образом не изменяется накопление активированных жирных кислот в митохондриях. Под влиянием триметазидина увеличивается окисление пирувата и гликолитическая продукция АТФ, уменьшается концентрация АМФ и АДФ, тормозится накопление лактата и развитие ацидоза, подавляется свободнорадикальное окисление.
Триметазидин уменьшает скорость проникновения нейтрофильных гранулоцитов в миокард после реперфузии, вследствие чего уменьшается вторичное повреждение клеточных мембран продуктами перекисного окисления липидов. Кроме того, он обладает антитромбоцитарным действием и эффективен в предупреждении внутрикоронарной агрегации тромбоцитов, при этом, в отличие от аспирина, не влияя на коагуляцию и время кровотечения. По экспериментальным данным, триметазидин оказывает такое действие не только в миокарде, но и в других органах, то есть, по сути дела он является типичным антигипоксантом, перспективным для дальнейшего изучения и применения при различных критических состояниях.
В Европейском многоцентровом исследовании триметазидина (TEMS) у больных со стабильной стенокардией применение препарата способствовало уменьшению частоты и продолжительности эпизодов ишемии миокарда на 25%, что сопровождалось повышением толерантности больных к физической нагрузке. Назначение триметазидина в сочетании с бета-адреноблокаторами, нитратами и блокаторами кальциевых каналов способствовует заметному повышению эффективности антиангинальной терапии.
В настоящее время препарат применяется при стенокардии напряжения, постинфарктных состояниях, а также других заболеваниях, в основе которых лежит ишемия, в том числе вестибулокохлеарная и хориоретинальная ишемия (табл.3). В комплексном лечении ИБС препарат назначается в разовой дозе 20 мг 3 раза в день, продолжительность курса может достигать 3 месяцев. Появление новой лекарственной формы триметазидина с медленным высвобождением (предуктал МВ, 35 мг/таб) позволяет принимать препарат 2 раза в сутки. Раннее включение триметазидина в комплексную терапию острого периода инфаркта миокарда способствует ограничению размера некроза миокарда, предотвращает развитие ранней постинфарктной дилатации левого желудочка, увеличивает электрическую стабильность сердца, не влияя на параметры ЭКГ и вариабельность сердечного ритма. Побочные эффекты редки (дискомфорт в области желудка, тошнота, головная боль, головокружения, бессонница) (табл. 7).
Таблица 3
Основные показания к применению и схемы назначения триметазидина
Ранолазин также является ингибитором оксиления жирных кислот, хотя, его биохимическая мишень пока не установлена. Он оказывает антиишемический эффект вследствие ограничения использования в качестве энергетического субстрата свободных жирных кислот и повышения использования глюкозы. Это приводит к образованию большего количества АТФ на каждый моль потребленного кислорода. Ранолазин - обратимый ингибитор дегидрогеназы НАД-Н в митохондриях, приводящий к улучшению эффективности метаболизма. Однако он не способен оказывать достаточный антиангинальный эффект при монотерапии и поэтому используется в комбинированной терапии больных ИБС вместе с бета-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов. Разовая доза препарата составляет 240 мг 2 раза в сутки и обычно не вызывает выраженных побочных эффектов, однако при комбинации его с бета-адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов могут наблюдаются умеренно выраженные головные боли, головокружения, астенические явления. Создана и лекарственная форма препарата с пролонгированным действием (ранолазин SR, 500 мг/таб).
Милдронат обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника - гамма-бутиробетаина. Вследствие этого нарушается карнитин-опосредованный транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот. Это означает, что милдронат практически не способен оказывать токсического действия на дыхание митохондрий, так как не может полностью блокировать окисления всех жирных кислот. Частичная блокада окисления жирных кислот включает альтернативную систему производства энергии - окисление глюкозы, которая значительно эффективнее (на 12%) использует кислород для синтеза АТФ. Кроме того, под влиянием милдроната повышается концентрация гамма-бутиробетаина, способного индуцировать образование NO, что приводит к уменьшению ОПС.
Милдронат, так и триметазидин, при стабильной стенокардии уменьшает частоту приступов стенокардии, повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает среднее суточное потребление нитроглицерина (табл. 4). Препарат малотоксичен и не вызывает существенных побочных эффектов (табл.7).
Таблица 4
Основные показания к применению и схемы назначения милдроната
Карнитин (витамин ВТ) является эндогенным соединением и образуется из лизина и метионина в печени и почках. Он играет важную роль в переносе длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, в то время как активация и проникновение низших жирных кислот происходит без картинитина. Кроме того, карнитин играет ключевую роль в образовании и регуляции уровня ацетил-КоА.
Физиологические концентрации карнитина обладают насыщающим действием на карнитин-пальмитоил-трансферазу I, а увеличение дозы препарата не повышает транспорт ацильных групп жирных кислот в митохондрии при участии данного фермента. Однако, это приводит к активации карнитин-ацилкарнитин-транслоказы (которая не насыщается физиологическими концентрациями карнитина) и падению внутримитохондриальной концентрации ацетил-КоА, который транспортируется в цитозоль (через образование ацетилкарнитина). В цитозоле избыток ацетил-КоА подвергается воздействию ацетил-КоА-карбоксилазы с образованием малонил-КоА, который обладает свойствами непрямого ингибитора карнитин-пальмитоил-трансферазы I. Уменьшение же интрамитохондриального ацетил-КоА коррелирует с повышением уровня пируватдегидрогеназы, которая обеспечивает окисление пирувата и ограничивает продукцию лактата. Таким образом, антигипоксическое действие карнитина связано с блокадой транспорта жирных кислот в митохондрии, является дозозависимым и проявляется при назначении высоких доз препарата, в то время как низкие дозы обладают лишь специфическим витаминным действием.
Одно из самых больших исследований с применением карнитина - CEDIM. При проведении его было показано, что длительная терапия карнитином в достаточно высоких дозах у больных с инфарктом миокарда ограничивает дилатацию левого желудочка. Кроме того положительный эффект от применения препарата получен при тяжелых черепно-мозговых травмах, гипоксии плода, отравлении угарным газом и т.д., однако большая вариабельность курсов применения и не всегда адекватная дозовая политика затрудняют интерпретацию результатов таких исследований. Некоторые показания к применению карнитина представлены в таблице 5.
Таблица 5
Основные показания к применению и схемы назначения карнитина
Таблица 13
Побочные эффекты и противопоказания к применению некотрых антигипоксантов
Нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению сопряженного с ним фосфорилирования и, следовательно, вызывает прогрессирующий дефицит АТФ - универсального источника энергии в клетке. Дефицит энергии составляет суть любой формы гипоксии и обусловливает качественно однотипные метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях. Уменьшение концентрации АТФ в клетке приводит к ослаблению ее ингибирующего влияния на один из ключевых ферметнов гликолиза - фосфофруктокиназу. Активирующийся при гипоксии гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата и развитие ацидоза с результирующим аутоингибированием гликолиза.
Гипоксия приводит к комплексной модификации функций биологических мембран, затрагивающей как липидный бислой, так и мембранные ферменты. Повреждаются или модифицируются главные функции мембран: барьерная, рецепторная, каталитическая. Основными причинами этого явления служат энергодефицит и активация на его фоне фосфолиполиза и перекисного окисления липидов. Распад фосфолипидов и ингибирование их синтеза ведут к повышению концентрации ненасыщенных жирных кислот, усилению их перекисного окисления. Последнее стимулируется в результате подавления активности антиоксидантных систем из-за распада и торможения синтеза их белковых компонентов, и в первую очередь, супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КТ), глутатионпероксидазы (ГП), глутатионредуктазы (ГР) и др.
Энергодефицит при гипоксии способствует накоплению Са2+ в цитоплазме клетки, поскольку блокируются энергозависимые насосы, выкачивающие ионы Са2+ из клетки или закачивающие его в цистерны эндоплазматического ретикулума, а накопление Са2+ активирует Са2+-зависимые фосфолипазы. Один из защитных механизмов, препятствующий накоплению Са2+ в цитоплазме, заключается в захвате Са2+ митохондриями. При этом повышается метаболическая активность митохондрий, направленная на поддержание постоянства внутримитохондриального заряда и перекачку протонов, что сопровождается увеличением расхода АТФ. Замыкается порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует свободнорадикальное окисление, а активация свободнорадикальных процессов, повреждая мембраны митохондрий и лизосом, усугубляют энергодефицит, что, в конечном счете, может вызвать необратимые повреждения и гибель клетки. В схематичном виде основные звенья патогенеза гипоксических состояний представлены на рисунке 1.
Рисунок 1
В отсутствии гипоксии некоторые клетки (например кардиомиоциты) получают АТФ за счет расщепления ацетил-КоА в цикле Кребса, и основными источниками энергии выступают глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК). При адекватном кровоснабжении 60-90% ацетил-КоА образуется за счет окисления свободных жирных кислот, а остальные 10-40% - за счет декарбоксилирования пировиноградной кислоты (ПВК). Примерно половина ПВК внутри клетки образуется за счет гликолиза, а вторая половина - из лактата, поступающего в клетку из крови. Катаболизм СЖК по сравнению с гликолизом требует большего количества кислорода для синтеза эквивалентного числа АТФ. При достаточном поступлении кислорода в клетку глюкозная и жирнокислотная системы энергообеспечения находятся в состоянии динамического равновесия. В условиях гипоксии количество поступающего кислорода недостаточно для окисления жирных кислот. В результате в митохондриях происходит накопление недоокисленных активированных форм жирных кислот (ацилкарнитин, ацил-КоА), которые способны блокировать адениннуклеотидтранслоказу, что сопровождается подавлением транспорта произведенного в митохондриях АТФ в цитозоль и повреждать мембаны клеток, оказываю детергентное действие.
Улучшить энергетический статус клетки можно:
1) повышением эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования, стабилизации мембран митохондрий;
2) ослаблением ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержанием активности сукцинатоксидазного звена;
3) возмещением утраченых компонентов дыхательной цепи;
4) формированием искусственных редокс-систем, шунтирующих перегруженную электронами дыхательную цепь;
5) экономизацией использования кислорода и снижения кислородного запроса тканей, либо ослаблением дыхательного контроля в митохондриях, либо ингибированием путей его потребления, не являющихся необходимыми для экстренного поддержания жизнедея-тельности в критических состояниях (нефосфорилирующее ферментативное окисление - терморегуляторное, микросомальное и др., неферментативное окисление липидов);
6) увеличением образования АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата;
7) снижением расходования АТФ клеткой на процессы, не определяющие экстренное поддержание жизнедеятельности в критических ситуациях (различные синтетические востановительные реакции, функционирование энергозависимых транспортных систем и т.д.);
8) введением извне высокоэнергетических соединений.
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИГИПОКСАНТОВ
1. ПРЕПАРАТЫ С ПОЛИВАЛЕНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
1.1. Производные амидинотиомочевины
1.2. Ингибиторы окисления жирных кислот
2. СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИЕ И СУКЦИНАТОБРАЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА
3. ЕСТЕСТВЕННЫЕ КОМПОНЕНТЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ
4. ИСКУССТВЕННЫЕ РЕДОКС-СИСТЕМЫ
5. МАКРОЭРГИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
1. ПРЕПАРАТЫ С ПОЛИВАЛЕНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
| 1.1. ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДИНОТИОМОЧЕВИНЫ | 1.2. ИНГИБИТОРЫ ОКИСЛЕНИЯ ЖИРНЫХ КИСЛОТ | |
| Гутимин | Триметазидин (Предуктал) | Пергексилин |
| Амтизол | Ранолазин | Этомоксир |
| - | Милдронат | Карнитин (Карнитен) |
Кафедра фармакологии Российской военно-медицинской академии является пионером в разработке антигипоксантов не только в нашей стране, но и в мире. Еще в 60-х годах на кафедре под руководством профессора В.М.Виноградова были созданы первые антигипоксанты: гутимин, а затем амтизол, активно изучавшиеся впоследствие под руководством профессора А.В.Смирнова. Механизм противогипоксического действия гутимина и амтизола на молекулярном уровне пока до конца не выяснен. Четко установлено положительное поливалентное влияние этих средств на энергетику клетки. Основу такого влияния составляет, очевидно, оптимизация функций митохондрий, в которые препараты активно проникают. При гипоксии они стабилизируют митохондриальные мембраны, уменьшают угнетение дегидрогеназ цикла Кребса, предоствращают разобщение окисления и фосфорилирования, увеличивая тем самым продукцию АТФ на единицу потребляемого дефицитного кислорода.
Определенный вклад в антигипоксическое действие гутимина и амтизола вносит их способность снижать кислородный запрос тканей, благодаря ингибированию нефосфорилирующих видов окисления - микросомального и свободнорадикального. В результате кислород экономится для потребления в энергопродуцирующих окислительных реакциях в митохондриях.
Имеются веские основания предполагать, что снижение кислородного запроса тканей обусловлено также ослаблением гутимином и амтизолом дыхательного контроля в митохондриях, то есть, усиление потребления кислорода митохондриями происходит при большем накоплении АДФ. Следовательно, при определенной степени гипоксии, в органах и тканях с менее активным метаболизмом образовавшегося при распаде АТФ количества АДФ уже не будет хватать для поддержания достаточно высокого уровня окисления, потребления кислорода и ресинтеза АТФ в митохондриях. В органах же с более активным метаболизмом, которые менее устойчивы к гипоксии (мозг, почки, печень и др.), АДФ будет накапливаться в достаточных для этого количествах. Таким образом, происходит экономизация потребления кислорода в органах с менее активным метаболизмом, позволяющая перераспределять дефицитный кислород в органы, лимитирующие устойчивость к гипоксии, но и в них уровень потребления кислорода будет ниже, чем обычно.
Четко установленным компонентом антигипоксического действия гутимина и амтизола является активация гликолиза с увеличением анаэробного образования АТФ. Обычно гликолиз при гипоксии быстро ингибируется развивающимся ацидозом вследствие накопления лактата. Гутимин и амтизол уменьшают образование лактата в клетке, облегчая вхождение пирувата в цикл Кребса. Отчасти это объясняется уменьшением конкуренции за вхождение в данный цикл пирувата с остатками свободных жирных кислот, поскольку эти препараты блокируют липолиз, и, следовательно, высвобождение этих кислот. Происходит переключение цикла Кребса на преимущественное окисление углеводов - самых выгодных источников энергии при гипоксии, так как на единицу потребленного кислорода они дают наибольший выход АТФ. Происходящее переключение подтверждается повышением дыхательного коэффициента на фоне действия гутимина и амтизола.
Данные антигипоксанты помимо уменьшения образования лактата усиливают и его утилизацию в реакциях глюконеогенеза, обеспечивая тем самым и ресинтез углеводов, запасы которых в организме невелики. Таким образом, активируя энергопродукцию в процессе гликолиза, гутимин и амтизол не только не усугубляют метаболический ацидоз при гипоксии, но, напротив, ослабляют его проявления и обеспечивают восстановление углеводных источников энергии. Некоторое значение в антигипоксическом эффекте гутимина и амтизола может иметь и способность этих препаратов тормозить определенные энергопотребляющие процессы, не играющие решающей роли в поддержании жизнеспособности клетки при критической гипоксии. Установлено, в частности, что гутимин и амтизол могут снижать активность мембранных АТФаз.
В большом числе экспериментальных и клинических исследований получены доказательства высокой эффективности этих препаратов при шоке различного генеза, инфаркте миокарда, гипоксии и ишемии сердца, почек и печени при хирургических операциях на этих органах, инсультах, внутриутробной гипоксии плода и слабости родовой деятельности, дыхательной недостаточности разной природы, включая хирургические вмешательства на легких, кровопотере, в том числе во время операций, постоперационных парезах кишечника, менингококковой инфекции. Средние дозы амтизола составляют 2-4 мг/кг (до 15 мг/кг) в сутки 1,5% ампульного раствора внутривенно капельно 1-2 раза в сутки; гутимина - 10-15 мг/кг 1 раз в сутки. Основные показания к применению амтизола и гутимина и схемы использования препаратов представлены в таблицах 1-2. Амтизол, наряду с натрия оксибутиратом, признан Фармакологическим комитетом МЗ РФ эталонным антигипоксантом.
Таблица 1
Основные показания к применению и схемы назначения амтизола
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Острый инфаркт миокарда | 200 мг | 1,5% р-р | В/в | 1 раз в день | 4 дня | В первые 4 дня инфаркта миокарда. |
| Или | |||||||
| 2-4 (до 15) мг/кг/сут | 1,5% р-р | В/в кап. | 1-2 раза в день | 3-4 дня | - | ||
| 2 | Хроническая сердечная недостаточность | 4 мг/кг | 1,5% р-р | В/в кап. | 1 раз в день | 10 дней | - |
| 3 | Ишемический инсульт | 4 мг/кг | 1,5% р-р | В/в кап. | 1 раз в день | 3 дня | Скорость введения 20-30 кап/мин. |
| Или | |||||||
| 600 мг | 1,5% р-р | В/в кап | 1-2 раза в день | 10-14 инъекций | |||
| 4 | Внутриутробная гипоксия плода | 3-5 мг/кг | 1,5% р-р | В/в кап. | 1 раз в день | Однократно в течение 30` | - |
| 5 | Массивная кровопотеря (свыше 3-х литров), геморрагический шок | 4-8 мг/кг/сут | 1,5% р-р | В/в кап. | 1-2 раза в день | 3-4 дня | В составе инфузи-онных растворов; непосредственно после кровопотери и затем в течение 3-х дней |
| Или | |||||||
| 200 мг | 1,5% р-р | В/в кап | 1 раз в час | 3-5 часов | В составе инфузи-онных растворов; при устойчивой критической гипотонии | ||
Таблица 2
Основные показания к применению и схемы назначения гутимина
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Операции на почке | 75 мг/кг | 10% р-р | В/в кап. | 1 раз в день | Однократно | В сочетании с местной гипотермией |
| 2 | Внутриутробная гипоксия плода | 10 мг/кг | 10% р-р | В/в | 1 раз в день | Однократно | В конце периода изгнания и в период изгнания |
| Или | |||||||
| 15 мг/кг | 10% р-р | В/м | 1 раз в день | Однократно | |||
| 3 | Профилактика острой сердечной недостаточности при операциях с искусственным кровообращением | 50 мг/кг | Таб. по 0,2 | П/о | 2 раза в день | 2 дня | За 2 дня до операции |
| 4 | В составе кардиоплегических растворов при операциях на открытом сердце | 50 мг/л | 0,005% р-р | В/в | Интраоперационно | Однократно | - |
| 5 | Менингококковая инфекция | 50 мг/кг | 10% р-р | В/в | 1 раз в день | Индивидуально | В комплексе с этиотропной терапией; Для детей доза - 30 мг/кг |
Средствами, близкими по фармакологическим свойствам (но не по строению) к гутимину и амтизолу, являются препараты - ингибиторы окисления жирных кислот, использующиеся в настоящее время в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Среди них выделяют прямые ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы-I (пергекселин, этомоксир), парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (ранолазин, триметазидин, милдронат), и непрямые ингибиторы окисления жирных кислот (карнитин). Точки приложения некоторых препаратов представлены на рис.2.
Рисунок 2
Бета-окисление жирных кислот и некоторые точки приложения лекарственных препаратов.
Пергекселин и этомоксир способны угнетать активность карнитин-пальмитоилтрансферазы-I, нарушая таким образом перенос длинноцепочечных ацильных групп на карнитин, что приводит к блокаде образования ацилкарнитина. Вследствие этого падает внутримитохондриальный уровень ацил-КоА и уменьшается НАДЧН2/НАД соотношение, что сопровождается повышением активности пируватдегидрогеназы и фосфофруктокиназы, а следовательно стимуляцией окисления глюкозы, что яввляется более энергетически выгодным по сравнению с окислением жирных кислот.
Пергекселин назначается перорально в дозах 200-400 мг/сут длительностью до 3-х месяцев. Препарат может комбинироваться с бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов и нитратами. Однако, его клиническое применение ограничивается неблагоприятными эффектами - развитием нейропатии и гепатотоксичностью. Этомоксир используют в дозе 80 мг/сут длительностью до 3-х месяцев. Однако, для окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение дополнительных исследований. При этом особое внимание уделяется вопросу токсичности этомоксира, учитывая тот факт, что он является необратимым ингибитором карнитин-пальмитоилтрансферазы-I.
Триметазидин, ранолазин и милдронат относят к парциальным ингибиторам окисления жирных кислот. Триметазидин блокирует 3-кетоацилтиолазу, один из ключевых ферментов окисления жирных кислот. В результате тормозится окисление в митохондриях всех жирных кислот - как длинноцепочечных (количество атомов углерода больше 8), так и короткоцепочечных (количество атомов углерода меньше 8), однако, никаким образом не изменяется накопление активированных жирных кислот в митохондриях. Под влиянием триметазидина увеличивается окисление пирувата и гликолитическая продукция АТФ, уменьшается концентрация АМФ и АДФ, тормозится накопление лактата и развитие ацидоза, подавляется свободнорадикальное окисление.
Триметазидин уменьшает скорость проникновения нейтрофильных гранулоцитов в миокард после реперфузии, вследствие чего уменьшается вторичное повреждение клеточных мембран продуктами перекисного окисления липидов. Кроме того, он обладает антитромбоцитарным действием и эффективен в предупреждении внутрикоронарной агрегации тромбоцитов, при этом, в отличие от аспирина, не влияя на коагуляцию и время кровотечения. По экспериментальным данным, триметазидин оказывает такое действие не только в миокарде, но и в других органах, то есть, по сути дела он является типичным антигипоксантом, перспективным для дальнейшего изучения и применения при различных критических состояниях.
В Европейском многоцентровом исследовании триметазидина (TEMS) у больных со стабильной стенокардией применение препарата способствовало уменьшению частоты и продолжительности эпизодов ишемии миокарда на 25%, что сопровождалось повышением толерантности больных к физической нагрузке. Назначение триметазидина в сочетании с бета-адреноблокаторами, нитратами и блокаторами кальциевых каналов способствовует заметному повышению эффективности антиангинальной терапии.
В настоящее время препарат применяется при стенокардии напряжения, постинфарктных состояниях, а также других заболеваниях, в основе которых лежит ишемия, в том числе вестибулокохлеарная и хориоретинальная ишемия (табл.3). В комплексном лечении ИБС препарат назначается в разовой дозе 20 мг 3 раза в день, продолжительность курса может достигать 3 месяцев. Появление новой лекарственной формы триметазидина с медленным высвобождением (предуктал МВ, 35 мг/таб) позволяет принимать препарат 2 раза в сутки. Раннее включение триметазидина в комплексную терапию острого периода инфаркта миокарда способствует ограничению размера некроза миокарда, предотвращает развитие ранней постинфарктной дилатации левого желудочка, увеличивает электрическую стабильность сердца, не влияя на параметры ЭКГ и вариабельность сердечного ритма. Побочные эффекты редки (дискомфорт в области желудка, тошнота, головная боль, головокружения, бессонница) (табл. 7).
Таблица 3
Основные показания к применению и схемы назначения триметазидина
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Ишемическая болезнь сердца | 20 | таб. по 0,02 | п/о | 3 раза в день | 2-3 мес. | В комплексной терапии ИБС |
| 2 | Острый инфаркт миокарда (комплексная терапия) | 60 | таб. по 0,02 | п/о | однократно | при поступлении | с последующим переходом |
| 40 | таб. по 0,02 | п/о | 4 раза в сутки | 2 сут | с последующим переходом | ||
| 20 | таб. по 0,02 | п/о | 4 раза в сутки | 2 сут | с последующим переходом | ||
| 20 | таб. по 0,02 | п/о | 3 раза в сутки | 3 сут | - | ||
| 3 | Хирургические вмешательства, сопровождающиеся ишемией миокарда | 20 | таб. по 0,02 | п/о | 3 раза в день | 3 нед. | За 3 недели до операции |
| 4 | Циркуляторные нарушения хориоретинальной оболочки глаза; головокружения сосудистого генеза | 20 | таб. по 0,02 | п/о | 3 раза в день | индивидуально | - |
Ранолазин также является ингибитором оксиления жирных кислот, хотя, его биохимическая мишень пока не установлена. Он оказывает антиишемический эффект вследствие ограничения использования в качестве энергетического субстрата свободных жирных кислот и повышения использования глюкозы. Это приводит к образованию большего количества АТФ на каждый моль потребленного кислорода. Ранолазин - обратимый ингибитор дегидрогеназы НАД-Н в митохондриях, приводящий к улучшению эффективности метаболизма. Однако он не способен оказывать достаточный антиангинальный эффект при монотерапии и поэтому используется в комбинированной терапии больных ИБС вместе с бета-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов. Разовая доза препарата составляет 240 мг 2 раза в сутки и обычно не вызывает выраженных побочных эффектов, однако при комбинации его с бета-адреноблокаторами или блокаторами кальциевых каналов могут наблюдаются умеренно выраженные головные боли, головокружения, астенические явления. Создана и лекарственная форма препарата с пролонгированным действием (ранолазин SR, 500 мг/таб).
Милдронат обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника - гамма-бутиробетаина. Вследствие этого нарушается карнитин-опосредованный транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот. Это означает, что милдронат практически не способен оказывать токсического действия на дыхание митохондрий, так как не может полностью блокировать окисления всех жирных кислот. Частичная блокада окисления жирных кислот включает альтернативную систему производства энергии - окисление глюкозы, которая значительно эффективнее (на 12%) использует кислород для синтеза АТФ. Кроме того, под влиянием милдроната повышается концентрация гамма-бутиробетаина, способного индуцировать образование NO, что приводит к уменьшению ОПС.
Милдронат, так и триметазидин, при стабильной стенокардии уменьшает частоту приступов стенокардии, повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает среднее суточное потребление нитроглицерина (табл. 4). Препарат малотоксичен и не вызывает существенных побочных эффектов (табл.7).
Таблица 4
Основные показания к применению и схемы назначения милдроната
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Ишемическая болезнь сердца | 250 | Капс. по 0,25 | П/о | 3 раза в день | 3-4 сут | В комплексной терапии ИБС; с последующим переходом |
| 250 | Капс. по 0,25 | П/о | 3 раза в день | 2 раза в неделю | Курс 1-1,5 мес | ||
| 2 | Нарушения мозгового кровообращения | 500 (5 мл) | 10% р-р | В/в | 1 раз в день | 10 сут | С последующим переходом |
| 250 | Капс. по 0,25 | П/о | 2 раза в сутки | 2-3 нед | - | ||
| 3 | Сосудистая патология и дистрофические заболевания сетчатки | 50 | 10% р-р | Парабульбарно | 1 раз в сутки | 10 сут | - |
| 4 | Умственные и физические перегрузки, в том числе у спортсменов | 250 | Капс. по 0,25 | П/о | 4 раза в день | 10-14 сут | При необходимости курс повторяют через 2-4 недели |
| Или | |||||||
| 500 | 10% р-р | В/в | 1 раз в день | 10-14 сут | |||
Карнитин (витамин ВТ) является эндогенным соединением и образуется из лизина и метионина в печени и почках. Он играет важную роль в переносе длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, в то время как активация и проникновение низших жирных кислот происходит без картинитина. Кроме того, карнитин играет ключевую роль в образовании и регуляции уровня ацетил-КоА.
Физиологические концентрации карнитина обладают насыщающим действием на карнитин-пальмитоил-трансферазу I, а увеличение дозы препарата не повышает транспорт ацильных групп жирных кислот в митохондрии при участии данного фермента. Однако, это приводит к активации карнитин-ацилкарнитин-транслоказы (которая не насыщается физиологическими концентрациями карнитина) и падению внутримитохондриальной концентрации ацетил-КоА, который транспортируется в цитозоль (через образование ацетилкарнитина). В цитозоле избыток ацетил-КоА подвергается воздействию ацетил-КоА-карбоксилазы с образованием малонил-КоА, который обладает свойствами непрямого ингибитора карнитин-пальмитоил-трансферазы I. Уменьшение же интрамитохондриального ацетил-КоА коррелирует с повышением уровня пируватдегидрогеназы, которая обеспечивает окисление пирувата и ограничивает продукцию лактата. Таким образом, антигипоксическое действие карнитина связано с блокадой транспорта жирных кислот в митохондрии, является дозозависимым и проявляется при назначении высоких доз препарата, в то время как низкие дозы обладают лишь специфическим витаминным действием.
Одно из самых больших исследований с применением карнитина - CEDIM. При проведении его было показано, что длительная терапия карнитином в достаточно высоких дозах у больных с инфарктом миокарда ограничивает дилатацию левого желудочка. Кроме того положительный эффект от применения препарата получен при тяжелых черепно-мозговых травмах, гипоксии плода, отравлении угарным газом и т.д., однако большая вариабельность курсов применения и не всегда адекватная дозовая политика затрудняют интерпретацию результатов таких исследований. Некоторые показания к применению карнитина представлены в таблице 5.
Таблица 5
Основные показания к применению и схемы назначения карнитина
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Инфаркт миокарда | 9000 | 20% р-р | В/в длительно | 1 раз в сут. | 5 сут | По результатам CEDIM; с последующим переходом |
| 2000 | Таб. по 1,0 | П/о | 3 раза в сут | 12 мес. | - | ||
| Или | |||||||
| 100-200 мг/кг/сут | 20% р-р | В/в длительно | 1 раз в сут | 2 сут | Введение может быть разбито на 4 приема или проводиться непрерывно 2 суток; с последующим переходом | ||
| 50-100 мг/кг/сут | 20% р-р | В/в длительно | 1 раз в сут. | В зависимости от состояния | Данная схема может использоваться при кардиогенном шоке | ||
| 2 | Стенокардия, постинфарктные состояния | 1000-2000 | Таб. по 1,0 | П/о | 2-3 раза в сут | Индивидуально | - |
Таблица 13
Побочные эффекты и противопоказания к применению некотрых антигипоксантов
| Препарат | Противопоказания | Побочные эффекты | Лекарственные взаимодействия | Примечания |
| Амтизол | - Индивидуальная непереносимость препарата | - Гипотония; - болезненность в месте введения; - гипергидроз лица и конечностей; - гимеремия лица; - чувство жара в теле. | Неизвестны. | Применение в период беременности и лактации недостаточно изучено |
| Триметазидин | - Индивидуальная непереносимость препарата; - период беременности и лактации. | - Дискомфорт в эпигастральной области; - тошнота; - рвота; - головная боль, головокружение; - бессонница. | Потенцирует антиангинальный эффект дилтиазема. | - |
| Ранолазин | - Индивидуальная непереносимость препарата. | -Астения; - головная боль, головокружение; | Аддиктивный антиангинальный эффект при назначении вместе с метопрололом, пропранололом, дилтиаземом. | Применение в период беременности и лактации не изучено. |
| Милдронат | - Индивидуальная непереносимость препарата; - осторожно при заболеваниях печени и почек. | -Кожный зуд; - тахикардия; - диспепсические явления; - психомоторное возбуждение; - изменение АД | Усиливает действие нитроглицерина, нифедипина, бета-адреноблокаторов, антигипертензивных средств и вазодилататоров | Применение в период беременности и лактации не изучено. |
| Карнитин | Индивидуальная непереносимость препарата. | -Расстройства ЖКТ; - легкие миастенические симптомы (у пациентов с уремией). | Неизвестны. | Применение в период беременности и лактации без ограничений. |
|
|
|
|