 |
 |
 |
 |
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИОКСИДАНТОВ
"ФАРМиндекс-Практик" выпуск 5 дата выхода 2003 стр. 85-111
Предложения производителей и поставщиков, описания из "Энциклопедии лекарств" по упоминаемым в статье препаратам:
Антиоксиданты:
- аскорбиновая кислота
- ретинол
- метилэтилпиридинол
- диметил сульфоксид
- аллопуринол
Избыточная активация реакций свободнорадикального окисления представляет типовой патологический процесс, встречающийся при самых различных заболеваниях и повреждающих воздействиях на организм. Свободные радикалы - молекулы с неспаренными электронами, находящимися на внешней оболочке атома или молекулы, обладающие очень высокой реакционной способностью и, как следствие, выраженным повреждающим действием на клеточные макромолекулы. В понятие свободного радикала не включаются ионы металлов переменной валентности, неспаренные электроны которых находятся на внутренних оболочках. Доказано участие свободных радикалов в патогенезе очень многих заболеваний (шок различного генеза; атеросклероз; нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения; сахарный диабет и диабетическая ангиопатия; ревматоидные, воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательной системы; поражения глаз; легочные заболевания; онкологическая патология; термические поражения; различные интоксикации; реперфузионные поражения) и преждевременного старения. Кроме того, к повышенному образованию свободных радикалов в организме приводят прием препаратов с прооксидантными свойствами, проведение ряда лечебных процедур (кислородотерапия, гипербарическая оксигенация, ультрафиолетовое облучение, лазерная коррекция зрения, лучевая терапия), а также различные экологически неблагоприятные факторы окружающей среды.
Начальным этапом развития окислительного стресса является избыточное образование высокоактивных свободнорадикальных форм кислорода. Причинами этого могут быть как нарушение функций митохондрий, например при гипоксии, с прекращением образования молекул воды - конечного продукта кислородного метаболизма - и накоплением промежуточных свободнорадикальных форм кислорода, так и подавление эндогенных антиоксидантных систем, нейтрализующих свободные радикалы. Образовавшиеся свободнорадикальные формы кислорода воздействуют на фосфолипиды, точнее, на ненасыщенные жирные кислоты, входящие в их состав и высвобождающиеся при распаде фосфолипидов, и подвергают их перекисному окислению. В ходе этого окисления образуются свободнорадикальные формы указанных кислот с повреждающими свойствами и токсичные продукты окисления. В результате происходит деструкция клеточных структур вплоть до гибели клеток. Последовательность реакций свободнорадикального окисления представлена на схеме 1.
Схема 1
Процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) постоянно происходят в организме и имеют важное значение. Влияние ПОЛ проявляется в обновлении состава и поддержании функциональных свойств биомембран, участии в энергетических процессах, клеточном делении, синтезе биологически активных веществ. Через стадию перекисных производных ненасыщенных жирных кислот осуществляется биосинтез простагландинов и лейкотриенов, а тромбоксаны, оказывающие мощное влияние на адгезивно-агрегационные свойства форменных элементов крови и микроциркуляцию, сами являются гидроперекисями. Образование гидроперекисей холестерина - одно из звеньев в синтезе некоторых стероидных гормонов, в частности, прогестерона.
Избыточная активация процессов цепного свободнорадикального окисления липидов может привести к накоплению в тканях таких продуктов, как липоперекиси, радикалы жирных кислот, кетоны, альдегиды, кетокислоты, что, в свою очередь, может привести к повреждению и увеличению проницаемости клеточных мембран, окислительной модификации структурных белков, ферментов, биологически активных веществ.
В реакциях одноэлектронного восстановления кислорода (в дыхательной цепи митохондрий, аутоокисление избытка катехоламинов и др.) обычно участвует, наряду с молекулой, из которой радикал образуется, ион металла переменной валентности, который как раз и служит донором или акцептором одного электрона. В результате образуется супероксидный анионрадикал. Этот метаболит обнаруживается практически во всех клеточных структурах, что связано с широким распространением кислородпотребляющих ферментативных и неферментативных реакций. Способность супероксидного анионрадикала свободно мигрировать от места своего образования через мембраны по анионным каналам также обеспечивает широкую распространенность его в компартменах клетки.
Типичный пример реакции, в которой образуется радикал - это реакция Фентона - взаимодействие пероксида водорода с ионом двухвалентного железа:
При высоких температурах или под действием ультрафиолетового излучения радикалы могут образовываться также в результате разрыва химической связи (гомолитическое расщепление), однако в обычных условиях такие реакции в нормальных живых клетках практически не имеют места.
Присоединение к супероксидному анионрадикалу еще одного электрона (двухэлектрон-ное восстановление кислорода) приводит к образованию перекиси водорода - это происходит либо в результате спонтанной дисмутации:
либо под действием фермента супероксиддисмутазы:
Трехэлектронное восстановление кислорода приводит к образованию гидроксил-радикала в результате реакции Хабер-Вейса:
При взаимодействии перекиси водорода и молекулы супероксиданионрадикала, являющегося донором третьего электрона, в присутствии металлов с переменной валентностью образуется гидроксильный радикал, наиболее значимый для процессов пероксидации как наиболее агрессивная окисляющая форма восстановленного кислорода.
Одним из основных субстратов свободнорадикальных реакций являются насыщенные жирные кислоты, широко представленные в составе липидов мембран. В ходе первой, инициирующей перекисное окисление липидов, реакции образуется перекись водорода и радикал жирной кислоты:
Далее радикал жирной кислоты соединяется с молекулой кислорода, образуя перекисный радикал:
Образующийся перекисный радикал вступает в реакцию со следующей молекулой жирной кислоты, что приводит к образованию молекулы гидроперекиси и нового радикала жирной кислоты:
Регулятором уровня ПОЛ в организме является антиоксидантная система. К одним из основных ферментов, оказывающих антиоксидантное действие относятся супероксиддисмутаза, каталаза, ферменты системы глутатиона. Супероксиддисмутаза (СОД) и каталаза (Кат) являются высокоспецифичными ферментами и нейтрализуют такие активные формы кислорода как супероксидный анионрадикал и перекись водорода:
Важной составляющей антиоксидантной защиты является система глутатиона, нейтрализующая перекиси липидов и поддерживающая в восстановленном состоянии SH-группы белков, что обеспечивает их функциональную активность.
Показано, что увеличение уровня катехоламинов при стрессе напрямую связано с увеличением активности глутатионпероксидазы. Глутатионпероксидаза (ГП) - фермент, восстанавливающий перекись водорода и липоперекиси с одновременным окислением глутатиона (GSH):
ГП обладает в 1000 раз большим сродством к перекиси водорода по сравнению с каталазой, поэтому ГП рассматривают в качестве антиоксидантного фермента, имеющего первоочередное значение в защите клетки от постоянно образуемой перекиси водорода. Активность ГП прогрессивно возрастает в зависимости от количества возникающих липопероксидов. При этом накапливается окисленный глутатион, смешанные дисульфиды глутатиона и белков, снижается уровень NADP-H, а затем и восстановленного глутатиона (GSH).
Глутатионредуктаза (ГР) катализирует восстановление окисленного глутатиона, используя в качестве восстановительного эквивалента NADPH:
Окисление глутатиона в глутатионпероксидазной реакции, сопряженное с его восстановлением глутатионредуктазой, является определяющим фактором, поддерживающим восстановительный потенциал глутатиона.
Антиоксидантная активность восстановленного глутатиона тесно связана с работой защитных ферментов системы глутатиона. В условиях активации перекисного окисления уровень восстановленного глутатиона снижается, а окисленного глутатиона - возрастает. На рисунке представлена нейтрализация свободных радикалов и перекисей системой глутатиона.
Глутатион-S-трансферазы (Г-S-Т) - семейство мультифункциональных белков, использующих GSH для конъюгации с гидрофобными веществами, их восстановления или изомеризации. Биологическая роль Г-S-Т в организме заключается:
а) в биотрансформации ксенобиотиков:
б) в обезвреживании токсических продуктов ПОЛ (например, эпоксидов холестерина):
в) в восстановлении гидроперекисей липидов:
Препаратами, ограничивающими активность процессов свободнорадикального окисления, являются антиоксиданты.
1. Антирадикальные средства ("скэвинджеры" - от англ. "scavengers" - мусорщики):
1.1. Эндогенные соединения: a-токоферол (витамин Е), кислота аскорбиновая (витамин С), ретинол (витамин А), b-каротин (провитамин А), убихинон (убинон).
1.2. Синтетические препараты: ионол (дибунол), эмоксипин, пробукол (фенбутол), диметилсульфоксид (димексид), олифен (гипоксен).
2. Антиоксидантные ферменты и их активаторы: супероксиддисмутаза (эрисод, орготеин), натрия селенит.
3. Блокаторы образования свободных радикалов: аллопуринол (милурит) , антигипоксанты .
Основными показаниями к применению антиоксидантов являются избыточно активированные процессы свободнорадикального окисления, сопровождающие различную патологию. Выбор конкретных препаратов, точные показания и противопоказания к их применению пока недостаточно разработаны и требуют дальнейших исследований.
Наиболее изученное антирадикальное средство - a-токоферол (витамин Е). Витамин Е является природным антиоксидантом, содержащим фенольное кольцо с системой сопряженных двойных связей, защищающим различные вещества от окислительных изменений, участвующим в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, тканевом дыхании и других важнейших процессах клеточного метаболизма. Он может выполнять структурную функцию, взаимодействуя с фосфолипидами биологических мембран. Токоферол тормозит ПОЛ, предупреждая повреждение клеточных мембран, элиминирует свободные радикалы, восстанавливая их. Поток протонов от фонда НАДФН+ и НАДН к токоферолу осуществляется цепью антирадикальных эндогенных соединений (глутатион, эрготионин-аскорбат) при участии соответствующих редуктаз и дегидрогеназ. Механизм антиоксидантного действия препарата заключается в переносе водорода фенильной группы на перекисный радикал:
Феноксил - радикал, который образуется при этом, сам по себе достаточно стабилен и в продолжении цепи не участвует.
Синергичный эффект оказывает аскорбиновая кислота, восстанавливающая продукт окисления токоферола - a-токофероксид в a-токоферол. Как и другие жирорастворимые витамины, витамин Е хорошо всасывается в верхних отделах тонкой кишки и поступает в кровяное русло через лимфатическую систему. В крови связывается с b-липопротеидами. Около 80% введенного в организм токоферола через неделю экскретируется желчью, а небольшая часть выводится в виде метаболитов с мочой.
Суммарный антиоксидантный эффект a-токоферола не слишком выражен, так как в процессе нейтрализации свободных радикалов данным веществом образуются соединения с остаточной радикальной активностью. Другой недостаток a-токоферола заключается в его липофильности и нерастворимости в воде, что затрудняет создание лекарственных форм a-токоферола для парентерального введения, необходимых при оказании неотложной помощи. Выход здесь состоит в создании липосомальных форм a-токоферола, более эффективных и потенциально пригодных для парентерального введения. Главное достоинство a-токоферола - очень малая токсичность, как у эндогенного соединения.
Эмпирически витамин Е применяют при самых разнообразных заболеваниях, однако большинство сообщений об эффективности токоферола базируется на единичных клинических наблюдениях и экспериментальных данных. Контролируемые исследования практически не проводились. В настоящее время нет четких данных о роли витамина Е в предупреждении опухолевых заболеваний, хотя показана способность препарата снижать образование нитрозаминов (потенциально канцерогенные вещества, образующиеся в желудке), уменьшать образование свободных радикалов и оказывать антитоксическое действие при применении химиотерапевтических средств. Токоферол в дозе 294-441 МЕ (450-600 мг) в день оказывает терапевтический эффект у больных с синдромом перемежающейся хромоты, что, возможно, связано с улучшением реологических свойств крови. Терапевтические дозы витамина Е могут защищать генетически дефектные эритроциты при талассемии, недостаточности глютатионсинтетазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Данные Кембриджского исследования CHAOS по применению антиоксидантов в кардиологии, опубликованные в 1996 году, позволяют говорить, что у больных с достоверным (ангиографически подтвержденным) коронарным атеросклерозом прием витамина Е (суточная доза 544-1088 мг (400-800 МЕ)) снижает риск нефатального инфаркта миокарда. Общая же смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в этом случае не снижается. Благоприятный эффект проявляется лишь после годичного приема токоферола.
В то же время, в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), в котором изучалось наряду с рамиприлом действие витамина Е (400 МЕ/сут), установлено, что применение этого антиоксиданта в течение примерно 4,5 лет не оказывало никакого влияния ни на первичную (ИМ, инсульты и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний), ни на какие-либо другие конечные точки исследования. В другом крупном исследовании по первичной профилактике атеросклеротических заболеваний у людей по крайней мере с одним фактором риска (гипертония, гиперхолестеринемия, ожирение, преждевременный ИМ у ближайшего родственника или преклонный возраст) витамин Е (300 МЕ/сут) применялся на протяжении 3,6 лет и не оказал никакого действия ни на одну из конечных точек (частота случаев сердечно-сосудистой смерти и всех сердечно-сосудистых событий). Не подтвердилась эффективность витамина Е и в большинстве других случаев (гиперхолестеринемия, тренированность спортсменов, сексуальная потенция, замедление процессов старения и многие другие).
В таблице 1 представлены основные показания к применению препарата при заболеваниях, в патогенезе которых предполагается повышенная липопероксидация. Как правило, препарат назначается перорально, а инъекции обычно производят в случаях нарушения всасывания и обмена витамина Е в организме. Дозы такие же, как при приеме внутрь.
Таблица 1
Длительный прием витамина Е в дозах от 100 до 800 мг не вызывает побочных реакций. Возможные проявления токсического действия токоферола проявляются при парентеральном введении больших доз.
Совместно с витамином Е в организме действует и аскорбиновая кислота (витамин С), способная образовывать окислительно-восстановительную пару аскорбиновая кислота/дегидроаскорбиновая кислота. Вероятно, на границе раздела липиды/водная фаза аскорбиновая кислота обеспечивает защиту токоферола или восстанавливает его окисленную форму после атаки свободных радикалов. Кроме того, предполагается, что витамин С может предотвращать или делать обратимым процесс окисления восстановленного глутатиона (GSH) до его функционально неактивной формы (GSSG). Весьма важным обстоятельством является то, что аскорбиновая кислота проявляет выраженный антиоксидантный эффект только в отсутствии металлов переменной валентности (ионов железа и меди); в присутствии же активной формы железа (Fe3+) , она может восстанавливать его до двухвалентного железа (Fe2+), которое способно высвобождать гидроксильный радикал по реакции Фентона, проявляя свойства прооксиданта. Фактически достаточно 10 мг витамина С в день, чтобы избежать его дефицита в организме, но для того, чтобы он мог активно функционировать как антиоксидант, необходимо принимать его в значительно большем количестве - 80-150 мг/сутки.
Ретинол (витамин А) и b-каротин (провитамин А) являются составной частью естественной антиоксидантной системы клетки и обладают определенным антиоксидантным действием, однако оно подтверждено преимущественно в экспериментальных исследованиях на животных. Согласно мембранной теории действия витамина А, ретинол способен проникать в гидрофобную зону биомембран и взаимодействовать с лецитино-холестериновыми монослоями на границе раздела фаз, вызывая перестройку мембран клетки, лизосом и митохондрий. b-Каротин выполняет антиоксидантные функции за счет наличия изопреноидных участков в своей формуле. Рекомендуемая доза для мужчин старше11 лет составляет 1000 мкг ретинола или 6 мг бета-каротина, тогда как для женщин аналогичной возрастной группы эта доза меньше и составляет 800 мкг ретинола или 4,8 мг бета-каротина. Известный риск несет применение этих препаратов у беременных, поэтому норма при беременности и лактации установлена соответственно 200 мкг и 400 мкг ретинола. Младенцам и детям до трех лет требуется приблизительно 400 мкг ретинола, а детям от 4 до 10 лет - 500-700 мкг.
Особый интерес представляет комбинированное применение эндогенных антиоради-кальных антиоксидантов. В исследовании HPS (Heart Protection Study) наряду с изучением эффективности симвастатина исследовалось и профилактическое действие антиоксидантов. Применение комплекса витаминов (600 мгвитамина Е, 250 мг витамина С и 20 мг бета-каротина/ сут) продолжалось в среднем 5,5 лет и не показало каких-либо отличий в групах плацебо и у принимавших витамины. Более того, если и имелась какая-то тенденция, то в сторону превышения числа сосудистых событий в группе антиоксидантного вмешательства. Наконец, в исследовании HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) - лечение атеросклероза в зависимости от уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) у 160 больных с коронарной болезнью сердца с подтвержденными стенозами коронарных артерий и низким ХС ЛПВП была использована более высокая, чем в HOPE и HPS доза витамина Е (800 МЕ/сут). В комбинацию были также включены 1000 мг витамина С, 25 мг бета-каротина и 100 мг селена. Действие антиоксидантов сравнивалось с эффектом комбинированного применения симвастатина и никотиновой кислоты (ниацин). Кроме того, одна из групп получала симвастатин+ниацин и антиоксиданты. Исследование продолжалось 3 года и выявило, что антиоксиданты никак не влияли на уровень ХС ЛПВП, а в комбинации с гипохолестеринемическими препаратами уменьшали эффект последних на ХС ЛПНП и особенно ХС ЛПВП. Также неутешительным в плане применения антиоксидантов оказались ангиографические и клинические данные этого исследования.
В настоящее время нет убедительных данных о выраженной антирадикальной активности эндогенных препаратов при различной патологии у человека, а также об их эффективности при отдельной кардиологической патологии. Кроме того, имеются определенные ограничения в применении лекарственных средств, содержащих витамин А и каротиноиды, связанные с их возможной тератогенной активностью. Есть сообщения об увеличении вероятности развития рака легких у курильщиков на 18-28% при использовании b-каротина.
Другой эндогенный антиоксидант с антирадикальным действием, который уже рассматривался и в качестве антигипоксанта - это убихинон. Убихинон - кофермент, широко распространенный в клетках организма. Он является переносчиком ионов водорода, компонентом дыхательной цепи. В митохондриях, кроме того, убихинон кроме специфической окислительно-восстановительной функции способен выполнять роль антиоксиданта. В химическом отношении это производное бензохинона. Убинон в основном используется в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца, при инфаркте миокарда. При применении препарата улучшается клиническое течение заболевания (преимущественно у больных I-II функционального класса), снижается частота приступов; увеличивается толерантность к физической нагрузке и возрастает пороговоя мощность; повышается в крови содержание простациклина и снижается тромбоксана. Однако, необходимо учитывать, что сам препарат не приводит к увеличению коронарного кровотока и не способствует уменьшению кислородного запроса миокарда. Вследствие этого антиангинальный эффект препарата проявляется через некоторое, иногда довольно значительное (до 3-х месяцев) время. В комплексной терапии больных с ИБС убинон может сочетаться с бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. При этом снижается риск развития левожелудочковой сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма. Препарат малоэффективен у больных с резким снижением толерантности к физической нагрузке, а также при наличии высокой степени склеротического стенозирования коронарных артерий.(таблица 2)
Таблица 2
Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возможны тошнота и расстройства стула, в этом случае прием препарата прекращают. В целом, в качестве антиоксиданта убихинон пока менее изучен, чем a-токоферол. Его главное достоинство, как и у всех эндогенных соединений - относительно небольшая токсичность.
Из синтетических скэвенджеров более исследован в эксперименте и клинике ионол (дибунол) - липофильный препарат, представляющий собой бутилокситолуол. Антиоксидантные свойства препарата сопряжены с его способностью связывать активные формы и соединения кислорода с образованием стабильного феноксильного радикала, не принимающего участия в цепи окислительных превращений и прерывающего цепи окисления в субстрате.
Ионол обладает выраженной антиоксидантной активностью и первоначально был предложен для местного применения (рак и папилломатоз мочевого пузыря; ожоги, отморожения, язвы). Имеются данные о фармакокинетике 5% линимента препарата при его наружном применении. Он хорошо всасывается с поверхности кожи, накапливается в богатых липидами тканях и определяется в очаге поражения в концентрациях, достаточных для проявления терапевтического эффекта - 32-86 мг/кг. При этом Сmax в крови не превышает 0,64 мг/л и в последующем (через 4 часа после нанесения препарата на кожу) снижается до 0,24 мг/л. При многократном применении ионола имеется прямая зависимость между концентрацией препарата в пораженных тканях и кратностью нанесения на кожу. Учитывая это, препарат можно применять местно 2-3 раза в сутки под окклюзионную повязку длительностью до 2-3 недель.
Системное введение препарата может быть использовано в комплексной терапии острого инфаркта миокарда, так как он предупреждает активируемую стрессом избыточную продукцию NO, NO-обусловленное снижение тонуса коронарных сосудов и развитие постстрессорной гипотензии. Снижает риск развития левожелудочковой сердечной недостаточности и нарушений сердечного ритма. Нормализует концентрацию фибриногена в крови, восстанавливает фибринолитическую активность крови, уменьшает агрегацию форменных элементов крови. Однократный прием ионола в острой фазе процесса улучшает функциональные показатели работы сердца; длительный курсовой прием - стимулирует работу, но без достоверного улучшения сократительной способности миокарда. Стимуляция работы сердца наиболее отчетливо проявляется на 2-3 сутки приема (эффект дозозависимый), что может потребовать дополнительного назначения b-адреноблокаторов. При дительном курсовом назначении препарата, особенно в дозах, приближающихся и превышающих 30 мг/кг/сут, при отмене препарата или резком снижении дозы возможно развитие феномена отдачи, поэтому дозу препарата надо снижать постепенно, в течение не менее 3-х дней.(таблица 3)
Таблица 3
Курсовое применении ионола (особенно в высоких дозах) иногда могут сопровождать парадоксальные эффекты, когда его антиоксидантное действие трансформируется в противоположное - прооксидантное, с подавлением ферментной антиоксидантной системы митохондрий, увеличением образования кислородных радикалов, снижением функционирования цепи переноса электронов в микросомах. Такие нарушения могут быть связаны с действием продуктов окислительной модификации ионола в организме и/или взаимодействием препарата с эндогенными антиоксидантными системами с повреждением их защитных функций. Они, как правило, носят кратковременный характер и нормализуются через 3 суток после введения препарата.
К синтетическим антирадикальным средствам относятся также эмоксипин и пробукол.
Эмоксипин - препарат класса 3-оксипиридина, обладающий широким спектром биологического действия. Он ингибирует свободнорадикальное окисление, активно взаимодействует с перекисными радикалами липидов, гидроксильными радикалами пептидов, стабилизирует клеточные мембраны. Кроме того, препарат снижает агрегацию тромбоцитов и нейтрофилов, уменьшает полимеризацию фибрина, тормозит переход фибрина-мономера в фибрин-полимер, ингибирует фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов, увеличивает содержание цАМФ и цГМФ в клетках.
Первоначально был предложен для применения в офтальмологической практике, однако впоследствии с успехом стал применяться в лечении других заболеваний , сопровождающихся усилением перекисного окисления липидов и гипоксией (инфаркт миокарда, реперфузионный синдром, нестабильная стенокардия, ишемические и геморрагические нарушения мозгового кровообращения различного генеза). В остром периоде инфаркта миокарда ограничивает величину очага некроза, улучшает сократительную способность сердца и функцию его проводящей системы. В этом слусае препарат может комбинироваться с изосорбида-5-монониратом, что позволяет достичь большего антиангинального и противоаритмического эффектов, предотвратить развитие сердечной недостаточности и разрыва миокарда.
При острых ишемических нарушениях мозгового кровообращения, уменьшает тяжесть общемозговой и локальной неврологической симптоматики, повышает устойчивость ткани к гипоксии и ишемии. При повышенном АД оказывает гипотензивный эффект. Обладает ретинопротекторными свойствами, защищает сетчатку от повреждающего действия света высокой интенсивности, способствует рассасыванию внутриглазных кровоизлияний, уменьшает проницаемость капилляров.
Препарат используется также для профилактики осложнений при коронарной ангиографии (за день до манипуляции и в день процедуры внутривенно капельно 10 мл 1% раствор эмоксипина в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида со скоростью 20-30 кап/мин). Эмоксипин эффективен в комплексной терапии непароксизмальной наджелудочковой тахикардии и тахи-бради формы синдрома слабости синусового узла у детей (при данной патологии он превосходит мексидол).(таблица 4)
Таблица 4
Пробукол (фенбутол) относится к производным бутилфенолов и является гиполипидемическим средством. Он вызывает подавление синтеза холестерина на ранних стадиях, в определенной мере снижает его абсорбцию из кишечника, увеличивает обратный транспорт холестерина из периферических тканей в печень. Мало влияет на концентрацию в крови триглицеридов и ЛПОНП, практически не влияет на рассасывание уже существующих бляшек. Препарат медленно всасывается при приеме внутрь, хорошо растворяется в жировой ткани, постепенно выделяясь в кровь, поэтому его действие сохраняется в течение длительного времени (до шести месяцев после прекращения терапии). Выделяется в основном с желчью и калом, в малой степени с мочой. Особенность действия препарата состоит в том, что он, связывая активные формы кислорода, предотвращает свободнорадикальное окисление липопротеинов низкой плотности в плазме, тем самым уменьшает их захват макрофагами и превращение последних под эндотелием сосудов в "пенистые" клетки, образующие основу атеросклеротической бляшки. Под влиянием препарата увеличивается активность антиоксидантных ферментов.
<> В исследовании MVP при использовании пробукола отмечено восстановление функции эндотелия у больных ИБС, уменьшение случаев рестеноза после коронарной ангиопластики (при применении не менее чем за 4 недели до процедуры и последующем лечении в течение 6 месяцев). Другие антиоксиданты (a-токоферол в высоких дозах (700 мг/сут.), b-каротин и витамин С) оказались в этом случае неэффективны. В некоторых работах показано, что пробукол способствует уменьшению зоны некроза при ишемии миокарда. Показания к применению препарата представлены ниже(таблица 5).
Таблица 5
Поскольку применение пробукола может вызвать желудочковые нарушения ритма, необходимо проводить каждые 3-4 месяца контроль ЭКГ.
Антирадикальная активность имеется также у синтетических препаратов, обладающих и другими фармакологическими свойствами. Например, диметилсульфоксид (димексид) широко используется в фармации в качестве растворителя лекарственных веществ, нерастворимых в воде. Кроме того, он облегчает проникновение лекарственных средств через биологические барьеры (кожу, слизистые и т.п.), т.е. обладает свойствами "пенетранта", оказывает местноанестезирующее, анальгетическое и противомикробное действие, обладает умеренной фибринолитической активностью. В качестве антиоксиданта диметилсульфоксид является очень эффективной "ловушкой" для гидроксильного радикала, обладающего наиболее выраженным повреждающим действием. Используется как наружное средство при воспалительных и некоторых других заболеваниях опорно-двигательного аппарата. Весьма высокий и устойчивый антиоксидантный эффект препарата обнаружен при тяжелых черепно-мозговых травмах. При данной патологии димексид, повышая антиоксидантный статус организма и препятствуя развитию вторичного повреждения головного мозга, определяет нейропротекторный эффект.(таблица 6)
Таблица 6
Антирадикальной активностью обладают антигипоксанты амтизол и олифен (гипоксен). Олифен (гипоксен), представляющий собой синтетический полихинон, способен формировать в клетке искусственные редокс-системы. В межклеточной жидкости препарат, очевидно, диссоциирует на полихиноновый катион и тиоловый анион. Антигипоксический эффект препарата связан, в первую очередь, с наличием в его структуре полифенольного хинонового компонента, участвующего в переносе эектронов по дыхательной цепи. Полимеризованный фенольный комплекс обладает высокой антирадикальной активностью, препятствует развитию реакций свободнорадикального окисления и образованию перекисей липидов. Олифен обладает высокой электрон-объемной емкостью, связанной с полимеризацией фенольных ядер в орто-положении. Антигипоксическое действие олифена осуществляется в результате шунтирования транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий, так как его окислительно-восстановительный потенциал составляет 300 мВ, что близко к значениям для цитохромоксидазы. В постгипоксическом периоде препарат приводит к быстрому окислению накопленных восстановленных эквивалентов (НАДФН2, ФАДН). Тиосульфатная группировка препарата обеспечивает ему заметное антиоксидантное действие, стимулирует нейтрализацию продуктов перекисного окисления липидов.
При пероральном приеме препарат достаточно равномерно распределяется в тканях организма, несколько в большей степени накапливаясь в ткани головного мозга. Период полувыведения олифена составляет примерно 6 часов. Минимальная разовая доза, вызываюшая отчетливый клинический эффект у человека при пероральном приеме, составляет около 250 мг.
Применение препарата разрешено при тяжелых травматических поражениях, шоке, кровопотере, обширных оперативных вмешательствах. У больных ишемической болезнью сердца он уменьшает ишемические проявления, нормализует гемодинамику, снижает свертываемость крови и уменьшает общее потребление кислорода. Клинические исследования показали, что при включении олифена в комплекс терапевтических мероприятий снижается летальность больных с травматическим шоком, отмечается более быстрая стабилизация гемодинамических показателей в послеоперационном периоде.
У больных хронической сердечной недостаточностью значительно снижаются проявления тканевой гипоксии; в то же время особого улучшения насосной функции сердца не происходит.
Курсовое применение препарата после операций сопровождается более быстрой стабилизацией главных гемодинамических показателей и восстановлением ОЦК в послеоперационном периоде. Кроме того выявлен антиагрегационный эффект препарата.
Олифен применяется в комплексной терапии острого деструктивного панкреатита (ОДП). При данной патологии эффективность применения препарата тем выше, чем раньше начато лечение. При назначении олифена регионарно (внутриаортально) в раннюю фазу ОДП следует тщательно определять момент возникновения заболевания, так как по прошествии периода управляемости и наличии уже сформировавшегося панкреонекроза назначение препарата считается противопоказанным. Это связано с тем, что олифен, улучшая микроциркуляцию вокруг зоны массивной деструкции, способствует развитию реперфузионного синдрома и ишемизированная ткань, через которую возобновляется кровоток, становится дополнительным источником токсинов, что может спровоцировать развитие шока. Регионарная терапия олифеном при ОДП противопоказана: 1) при четких анамнестических указаниях, что длительность заболевания превышает 24 ч; 2) при эндотоксическом шоке или появлении его предвестников (нестабильность гемодинамики); 3) наличии гемолиза и фибринолиза.
Местное использование олифена у больных генерализованным пародонтитом позволяет устранить кровоточивость и воспаление десен, нормализовать показатели функциональной стойкости капиляров.
Остается открытым вопрос об эффективности олифена в остром периоде цереброваскулярных заболеваний (декомпенсация дисциркуляторной энцефалопатии, ишемический инсульт). Показано отсутствие влияния препарата на состояние магистрального мозгового и динамику системного кровотока.
Применяют препарат перорально (до приемв пищи или во время еды с небольшим количеством воды), внутривенно капельно или внутриаортально (после трансфеморальной катетеризации брюшной аорты до уровня чревного ствола. Средние разовые дозы для взрослых составляют 0,5-1,0 г., суточные - 1,5-3,0 г. Для детей разовая доза 0,25 г., суточная 0,75 г. Некоторые показания к применению олифена приведены в таблице 7.
Таблица 7
Препарат, в целом, хорошо переносится, среди побочных эффектов можно отметить нежелательные вегетативные сдвиги, включая длительное повышение артериального давления у части больных, аллергические реакции и флебиты; редко кратковременное чувство сонливости, сухость во рту. При длительном курсовом применении олифена преобладают два основных побочных эффекта - острые флебиты (у 6% больных) и аллергические реакции в виде гиперемии ладоней и кожного зуда (у 4% больных), реже отмечаются кишечные расстройства (у 1% людей).
Антиокситдантная активность адаптогена бемитила может быть опосредована как прямым антирадикальным действием, так и усилением синтеза ферментов антиоксидантной защиты.
Следует отметить, что в целом, синтетические антиоксиданты характеризуются более частыми нежелательными эффектами по сравнению с эндогенными соединениями. Для выявления показаний и противопоказаний к назначению синтетических антиоксидантов, безусловно, требуются дальнейшие исследования.
К настоящему времени создано несколько препаратов на основе антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы - эрисод и орготеин. Действие супероксиддисмутазы заключается в превращении супероксиданионрадикала в перекись водорода, а каталаза способствует распаду перекиси водорода до молекул воды. Достоинством данных препаратов является их малая токсичность как эндогенных соединений. К недостаткам относится возможность развития аллергических реакций из-за белковой природы препаратов (требуется введение пробных доз), а также их довольно высокая стоимость. Кроме того, не всегда отмечается выраженная эффективность данных средств вследствие их недостаточной биодоступности, обусловленной большим размером молекулы ферментов. Для увеличения биодоступности и эффективности делаются попытки создать липосомальную лекарственную форму супероксиддисмутазы. Теоретически наиболее оправданным представляется сочетанное применение как супероксиддисмутазы, так и каталазы, поскольку они катализируют последовательно протекающие реакции нейтрализации активных форм кислорода. Основные показания к применению эрисода представлены в таблице 8.
Таблица 8
Орготеин (пероксинорм) - является ферментным препаратом животного происхожде-ния. В отличие от эрисода, может вводиться внутримышечно и подкожно, нейтрализуя активные кислородные радикалы в межклеточном пространстве, которые образуются при воспалительных процессах или реакциях под действием ионизирующего облучения. Период полувыведения препарата зависит от пути введения и может варьировать от 0,5 до 6 часов.
Показано, что при введении препарата в пораженные артритическим процессом суставы, в периартикулярных тканях и синовиальной жидкости происходит значительное снижение уровня супероксидных радикалов, продуцируемых фагоцитирующими клетками. Это приводит к уменьшению деполимеризации гиалуроновой кислоты и коллагена, снижению деградации протеингликанов и предотвращению повышения уровня простагландинов. Последний эффект также может быть связан с уменьшением орготеином активации фосфолипазы А2. Происходит уменьшение боли, восстановление функции у больных с дегенеративными заболеваниями суставов (остеоартрит, ревматоидный артрит, артрозы). При этом показано , что эффекты при внутрисуставном введении орготеина сопоставимы с таковыми при применении глюкокортикоидов (бетаметазона, метилпреднизолона). Впрочем, при лечении ревматоидного артрита, клиническая эффективность орготеина уступает препаратам золота (эффективность соответственно 86% против 52%), однако количество побочных эффектов при применении орготеина значительно меньше.
У пациентов с раком мочевого пузыря орготеин предотвращает или уменьшает побочные эффекты, вызванные облучением. Снижаются боли, дизурия, явления цистита, эпизоды диареи, при этом применение препарата не препятствует реализации противоопухолевого эффекта лучевой терапии
При болезни Пейрони (хроническое уплотнение соединительной ткани в области полового члена) введение орготеина может уменьшить симптомы болезни. Однако возможные побочные эффекты (болезненность инъекции, гематомы, анафилактические реакции) ограничивают использование препарата по этому показанию.
Основные показания к применению препарата представлены ниже(таблица 9).
Таблица 9
К рассматриваемой группе препаратов относится также селенит натрия, действие которого связывают с активацией антиоксидантного фермента глутатионпероксидазы, в состав которого входит атом селена и недостаток которого может привести к снижению активности данного фермента. Глутатионпероксидаза подобно каталазе разрушает перекись водорода до молекул воды. В виде монопрепарата селенит натрия не используется, но входит в состав ряда поливитаминных препаратов, содержащих различные витамины с антиоксидантным действием.(таблица 10)
Таблица 10
*- препараты содержат дополнительно витамины и/или микроэлементы, помимо указанных в таблице.
Вторичная антиоксидантная активность характерна для всех антигипоксантов, поскольку эти препараты при гипоксии предотвращают или уменьшают образование свободных радикалов благодаря нормализации функций митохондрий (уменьшается накопление высокоактивных форм кислорода) и энергостабилизирующему действию (предотвращается распад и усиливается ресинтез антиоксидантных ферментов, уменьшается также разрушение фосфолипидов как источников субстратов для перекисного окисления). Во многих ситуациях использование антиоксидантной активности антигипоксантов является более рациональным, чем применение антиоксидантов, поскольку профилактика заболевания (в данном случае предотвращение образования свободных радикалов антигипоксантами) обычно эффективнее его лечения (нейтрализации образовавшихся радикалов антиоксидантами).
Способность предотвращать возникновение свободных радикалов свойственна противоподагрическому препарату аллопуринолу (милуриту). Этот эффект обусловлен ингибированием препаратом ксантиноксидазной реакции, в ходе которой происходит превращение гипоксантина в ксантин и затем в мочевую кислоту и активно образуется супероксиданионрадикал. При этом происходит снижение концентрации мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма и моче, что способствует растворению имеющихся уратных отложений и предотвращает их образование в тканях и почках, уменьшает оксидативное повреждение тканей. Есть данные об эффективности препарата в комплексном лечении острого панкреатита.(таблица 11)
Таблица 11
Детям до 15 лет назначают внутрь по 10-20 мг на 1 кг массы тела или 100-400 мг в сутки.
У пациентов с нарушением функции почек доза препарата не должна превышать 100 мг.
1. Андрианов В.П., Бойцов С.А., Смирнов А.В. и др. Применение антигипоксантов олифена и амтизола для лечения больных с хронической недостаточностью кровообращения IIб стадии // Терапевтический архив.- 1996.- №5.- С.74-78.
2. Грацианский Н.А. Уроки церивастатина и результаты исследования "Защита сердца" // Consilium Medicum.- 2002.- Т.4, №3.- С.139-143.
3. Зактрова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиокси-дантной защиты и микрореологических нарушений в развитиии ИБС // Терапевтиче-ский архив.- 1996.- №9.- С.37-40.
4. Кудрин А.Н., Коган А.Х., Королев В.В. и др. Свободнорадикальное окисление липидов в патогенезе инфаркта миокарда и лечебно-профилактическая роль антиок-сидантов - селенита натрия и его комбинации с витамином Е // Кардиология.- Т.18, №2.- С.115-118.
5. Педаченко Е.Г., Сутковой Д.А., Малышев О.Б и др. Антиоксидантный эффект диметилсульфоксида при тяжелой закрытой черепно-моговой травме. В интернете:
6. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е., Недошивин А.О. и др. Олифен в терапии ишемической болезни сердца - первые результаты и перспективы клинического применения // Международные медицинские обзоры.- 1993.- Т.1, №4. - С.328-333.
7. Ремезова О.В., Рыженков В.Е., Беляков Н.А. Применение антигипоксанта олифена в качестве средства профилактики и лечения атеросклероза // Международные медицинские обзоры.- 1993.- Т.1, №4. - С.324-327.
8. Филиппович Ю.Б. Основцы биохимии. М.: Высшая школа, 1993.- 495 с.
9. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomized trial in general practice // Lancet.- 2001.- Vol.357.- P.89-95.
10. Goodman; Gilman`s. The Pharmacological basis of therapeutics - 9th ed. / Ed by J.G. Hardman et al. New York et al.: McGraw-Hill, 1996.- 1905 p.
11. Mazieres B, Masquelier AM; Capron MH: A French controlled multicenter study of intraarticular orgotein versus intraarticular corticosteroids in the treatment of knee osteoarthritis: A one-year followup // J. Rheumatol.- 1991.- 18 (suppl 27).- Р.134-137.
12. MRC/BHF Heart Protection Study web site. В интернете: www.ctsu.ox.ac.uk
13. Sanchiz F, Milla A, Artola N et al: Prevention of radioinduced cystitis by orgotein: a randomized study // Anticancer Res.- 1996.- 16 (4A).- Р.2025-2028.
14. The Heart Outcomes Preventions Evaluation Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients // New Engl. J. Med. - 2000.- Vol.342.- P.154-160.
Начальным этапом развития окислительного стресса является избыточное образование высокоактивных свободнорадикальных форм кислорода. Причинами этого могут быть как нарушение функций митохондрий, например при гипоксии, с прекращением образования молекул воды - конечного продукта кислородного метаболизма - и накоплением промежуточных свободнорадикальных форм кислорода, так и подавление эндогенных антиоксидантных систем, нейтрализующих свободные радикалы. Образовавшиеся свободнорадикальные формы кислорода воздействуют на фосфолипиды, точнее, на ненасыщенные жирные кислоты, входящие в их состав и высвобождающиеся при распаде фосфолипидов, и подвергают их перекисному окислению. В ходе этого окисления образуются свободнорадикальные формы указанных кислот с повреждающими свойствами и токсичные продукты окисления. В результате происходит деструкция клеточных структур вплоть до гибели клеток. Последовательность реакций свободнорадикального окисления представлена на схеме 1.
Схема 1
Процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) постоянно происходят в организме и имеют важное значение. Влияние ПОЛ проявляется в обновлении состава и поддержании функциональных свойств биомембран, участии в энергетических процессах, клеточном делении, синтезе биологически активных веществ. Через стадию перекисных производных ненасыщенных жирных кислот осуществляется биосинтез простагландинов и лейкотриенов, а тромбоксаны, оказывающие мощное влияние на адгезивно-агрегационные свойства форменных элементов крови и микроциркуляцию, сами являются гидроперекисями. Образование гидроперекисей холестерина - одно из звеньев в синтезе некоторых стероидных гормонов, в частности, прогестерона.
Избыточная активация процессов цепного свободнорадикального окисления липидов может привести к накоплению в тканях таких продуктов, как липоперекиси, радикалы жирных кислот, кетоны, альдегиды, кетокислоты, что, в свою очередь, может привести к повреждению и увеличению проницаемости клеточных мембран, окислительной модификации структурных белков, ферментов, биологически активных веществ.
В реакциях одноэлектронного восстановления кислорода (в дыхательной цепи митохондрий, аутоокисление избытка катехоламинов и др.) обычно участвует, наряду с молекулой, из которой радикал образуется, ион металла переменной валентности, который как раз и служит донором или акцептором одного электрона. В результате образуется супероксидный анионрадикал. Этот метаболит обнаруживается практически во всех клеточных структурах, что связано с широким распространением кислородпотребляющих ферментативных и неферментативных реакций. Способность супероксидного анионрадикала свободно мигрировать от места своего образования через мембраны по анионным каналам также обеспечивает широкую распространенность его в компартменах клетки.
Типичный пример реакции, в которой образуется радикал - это реакция Фентона - взаимодействие пероксида водорода с ионом двухвалентного железа:
Fe2+ + H2O2 ______ Fe3+ + OH- + ·OH
При высоких температурах или под действием ультрафиолетового излучения радикалы могут образовываться также в результате разрыва химической связи (гомолитическое расщепление), однако в обычных условиях такие реакции в нормальных живых клетках практически не имеют места.
Присоединение к супероксидному анионрадикалу еще одного электрона (двухэлектрон-ное восстановление кислорода) приводит к образованию перекиси водорода - это происходит либо в результате спонтанной дисмутации:
О2- + О2- + 2Н+ _____ О2 + Н2О2
либо под действием фермента супероксиддисмутазы:
2О2- + 2Н+ _____ О2 + Н2О2
Трехэлектронное восстановление кислорода приводит к образованию гидроксил-радикала в результате реакции Хабер-Вейса:
О2- + Н2О2 _____ ОН- + ОН*-+ О2
При взаимодействии перекиси водорода и молекулы супероксиданионрадикала, являющегося донором третьего электрона, в присутствии металлов с переменной валентностью образуется гидроксильный радикал, наиболее значимый для процессов пероксидации как наиболее агрессивная окисляющая форма восстановленного кислорода.
Одним из основных субстратов свободнорадикальных реакций являются насыщенные жирные кислоты, широко представленные в составе липидов мембран. В ходе первой, инициирующей перекисное окисление липидов, реакции образуется перекись водорода и радикал жирной кислоты:
ОН* + RH _____ Н2О2 + R*
Далее радикал жирной кислоты соединяется с молекулой кислорода, образуя перекисный радикал:
R* + О2 _____ RОО
Образующийся перекисный радикал вступает в реакцию со следующей молекулой жирной кислоты, что приводит к образованию молекулы гидроперекиси и нового радикала жирной кислоты:
RОО* + RH _____ RООН + R
Регулятором уровня ПОЛ в организме является антиоксидантная система. К одним из основных ферментов, оказывающих антиоксидантное действие относятся супероксиддисмутаза, каталаза, ферменты системы глутатиона. Супероксиддисмутаза (СОД) и каталаза (Кат) являются высокоспецифичными ферментами и нейтрализуют такие активные формы кислорода как супероксидный анионрадикал и перекись водорода:
COД
2О2- + 2Н+ _____ О2 + Н2О2
Кат
Н2О2 _____ Н2О + О2 .
Важной составляющей антиоксидантной защиты является система глутатиона, нейтрализующая перекиси липидов и поддерживающая в восстановленном состоянии SH-группы белков, что обеспечивает их функциональную активность.
Показано, что увеличение уровня катехоламинов при стрессе напрямую связано с увеличением активности глутатионпероксидазы. Глутатионпероксидаза (ГП) - фермент, восстанавливающий перекись водорода и липоперекиси с одновременным окислением глутатиона (GSH):
ГП
2GSH + Н2О2 _____ GSSG + 2Н2О.
ГП
2GSH + RООH _____ GSSG + RОН + Н2О.
ГП обладает в 1000 раз большим сродством к перекиси водорода по сравнению с каталазой, поэтому ГП рассматривают в качестве антиоксидантного фермента, имеющего первоочередное значение в защите клетки от постоянно образуемой перекиси водорода. Активность ГП прогрессивно возрастает в зависимости от количества возникающих липопероксидов. При этом накапливается окисленный глутатион, смешанные дисульфиды глутатиона и белков, снижается уровень NADP-H, а затем и восстановленного глутатиона (GSH).
Глутатионредуктаза (ГР) катализирует восстановление окисленного глутатиона, используя в качестве восстановительного эквивалента NADPH:
ГР
GSSG + NADPH + Н+ _____ 2GSН + NADP+
Окисление глутатиона в глутатионпероксидазной реакции, сопряженное с его восстановлением глутатионредуктазой, является определяющим фактором, поддерживающим восстановительный потенциал глутатиона.
Антиоксидантная активность восстановленного глутатиона тесно связана с работой защитных ферментов системы глутатиона. В условиях активации перекисного окисления уровень восстановленного глутатиона снижается, а окисленного глутатиона - возрастает. На рисунке представлена нейтрализация свободных радикалов и перекисей системой глутатиона.
Глутатион-S-трансферазы (Г-S-Т) - семейство мультифункциональных белков, использующих GSH для конъюгации с гидрофобными веществами, их восстановления или изомеризации. Биологическая роль Г-S-Т в организме заключается:
а) в биотрансформации ксенобиотиков:
ГSТ
RХ + GSH _____ RSG + НХ, где Х - "уходящая" нуклеофильная группа;
б) в обезвреживании токсических продуктов ПОЛ (например, эпоксидов холестерина):
ГSТ
R + GSH _____ НRSG
в) в восстановлении гидроперекисей липидов:
ГSТ
ROOH + 2GSH _____ ROH + GSSG + Н2О.
Препаратами, ограничивающими активность процессов свободнорадикального окисления, являются антиоксиданты.
Классификация антиоксидантов:
1. Антирадикальные средства ("скэвинджеры" - от англ. "scavengers" - мусорщики):
1.1. Эндогенные соединения: a-токоферол (витамин Е), кислота аскорбиновая (витамин С), ретинол (витамин А), b-каротин (провитамин А), убихинон (убинон).
1.2. Синтетические препараты: ионол (дибунол), эмоксипин, пробукол (фенбутол), диметилсульфоксид (димексид), олифен (гипоксен).
2. Антиоксидантные ферменты и их активаторы: супероксиддисмутаза (эрисод, орготеин), натрия селенит.
3. Блокаторы образования свободных радикалов: аллопуринол (милурит) , антигипоксанты .
Основными показаниями к применению антиоксидантов являются избыточно активированные процессы свободнорадикального окисления, сопровождающие различную патологию. Выбор конкретных препаратов, точные показания и противопоказания к их применению пока недостаточно разработаны и требуют дальнейших исследований.
1. Антирадикальные средства:
1.1. Эндогенные соединения: a-токоферол (витамин Е), кислота аскорбиновая (витамин С), ретинол (витамин А), b-каротин (провитамин А), убихинон (убинон)
Механизм действия антирадикальных средств ("скэвенджеров") заключается в непосредственном взаимодействии данных препаратов со свободными радикалами с их нейтрализацией.Наиболее изученное антирадикальное средство - a-токоферол (витамин Е). Витамин Е является природным антиоксидантом, содержащим фенольное кольцо с системой сопряженных двойных связей, защищающим различные вещества от окислительных изменений, участвующим в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, тканевом дыхании и других важнейших процессах клеточного метаболизма. Он может выполнять структурную функцию, взаимодействуя с фосфолипидами биологических мембран. Токоферол тормозит ПОЛ, предупреждая повреждение клеточных мембран, элиминирует свободные радикалы, восстанавливая их. Поток протонов от фонда НАДФН+ и НАДН к токоферолу осуществляется цепью антирадикальных эндогенных соединений (глутатион, эрготионин-аскорбат) при участии соответствующих редуктаз и дегидрогеназ. Механизм антиоксидантного действия препарата заключается в переносе водорода фенильной группы на перекисный радикал:
R-OO - + a-ТокОH _____ R-OОH + a-ТокО-
R-OO - + a- ТокО- _____ R-OОH + a-Ток (неактивный)
Феноксил - радикал, который образуется при этом, сам по себе достаточно стабилен и в продолжении цепи не участвует.
Синергичный эффект оказывает аскорбиновая кислота, восстанавливающая продукт окисления токоферола - a-токофероксид в a-токоферол. Как и другие жирорастворимые витамины, витамин Е хорошо всасывается в верхних отделах тонкой кишки и поступает в кровяное русло через лимфатическую систему. В крови связывается с b-липопротеидами. Около 80% введенного в организм токоферола через неделю экскретируется желчью, а небольшая часть выводится в виде метаболитов с мочой.
Суммарный антиоксидантный эффект a-токоферола не слишком выражен, так как в процессе нейтрализации свободных радикалов данным веществом образуются соединения с остаточной радикальной активностью. Другой недостаток a-токоферола заключается в его липофильности и нерастворимости в воде, что затрудняет создание лекарственных форм a-токоферола для парентерального введения, необходимых при оказании неотложной помощи. Выход здесь состоит в создании липосомальных форм a-токоферола, более эффективных и потенциально пригодных для парентерального введения. Главное достоинство a-токоферола - очень малая токсичность, как у эндогенного соединения.
Эмпирически витамин Е применяют при самых разнообразных заболеваниях, однако большинство сообщений об эффективности токоферола базируется на единичных клинических наблюдениях и экспериментальных данных. Контролируемые исследования практически не проводились. В настоящее время нет четких данных о роли витамина Е в предупреждении опухолевых заболеваний, хотя показана способность препарата снижать образование нитрозаминов (потенциально канцерогенные вещества, образующиеся в желудке), уменьшать образование свободных радикалов и оказывать антитоксическое действие при применении химиотерапевтических средств. Токоферол в дозе 294-441 МЕ (450-600 мг) в день оказывает терапевтический эффект у больных с синдромом перемежающейся хромоты, что, возможно, связано с улучшением реологических свойств крови. Терапевтические дозы витамина Е могут защищать генетически дефектные эритроциты при талассемии, недостаточности глютатионсинтетазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Данные Кембриджского исследования CHAOS по применению антиоксидантов в кардиологии, опубликованные в 1996 году, позволяют говорить, что у больных с достоверным (ангиографически подтвержденным) коронарным атеросклерозом прием витамина Е (суточная доза 544-1088 мг (400-800 МЕ)) снижает риск нефатального инфаркта миокарда. Общая же смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в этом случае не снижается. Благоприятный эффект проявляется лишь после годичного приема токоферола.
В то же время, в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), в котором изучалось наряду с рамиприлом действие витамина Е (400 МЕ/сут), установлено, что применение этого антиоксиданта в течение примерно 4,5 лет не оказывало никакого влияния ни на первичную (ИМ, инсульты и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний), ни на какие-либо другие конечные точки исследования. В другом крупном исследовании по первичной профилактике атеросклеротических заболеваний у людей по крайней мере с одним фактором риска (гипертония, гиперхолестеринемия, ожирение, преждевременный ИМ у ближайшего родственника или преклонный возраст) витамин Е (300 МЕ/сут) применялся на протяжении 3,6 лет и не оказал никакого действия ни на одну из конечных точек (частота случаев сердечно-сосудистой смерти и всех сердечно-сосудистых событий). Не подтвердилась эффективность витамина Е и в большинстве других случаев (гиперхолестеринемия, тренированность спортсменов, сексуальная потенция, замедление процессов старения и многие другие).
В таблице 1 представлены основные показания к применению препарата при заболеваниях, в патогенезе которых предполагается повышенная липопероксидация. Как правило, препарат назначается перорально, а инъекции обычно производят в случаях нарушения всасывания и обмена витамина Е в организме. Дозы такие же, как при приеме внутрь.
Таблица 1
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарст-венная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Мышечные дистрофии, амиотрофический боковой склероз | 50-100 | Капс. по 0.1, 0.05. | П/о | 1 раз в день | 1-2 мес | Повторные курсы через 2 - 3 месяца |
| 2 | Угрожающий аборт | 100-150 | Капс. по 0.1, 0.05. | П/о | 1 раз в день | 7-14 дней | - |
| 3 | Привычный выкидыш | 100-150 | Капс. по 0.1, 0.05. | П/о | 1 раз в день | Первые 2-3 мес. беременности | Возможен прием через день |
| 4 | Заболеваниях перифериче-ских сосудов, миокардио-дистрофии, атеросклерозе | 100 | Капс. по 0.1, 0.05. | П/о | 1 раз в день | 20-40 дней | Повторные курсы через 6 месяцев |
| 5 | Комплексная терапия сердечно-сосудистых,глазных и других заболе-ваний | 50-100 | Капс. по 0.1, 0.05. | П/о | 1-2 раза в день | 1-3 нед | - |
Длительный прием витамина Е в дозах от 100 до 800 мг не вызывает побочных реакций. Возможные проявления токсического действия токоферола проявляются при парентеральном введении больших доз.
Совместно с витамином Е в организме действует и аскорбиновая кислота (витамин С), способная образовывать окислительно-восстановительную пару аскорбиновая кислота/дегидроаскорбиновая кислота. Вероятно, на границе раздела липиды/водная фаза аскорбиновая кислота обеспечивает защиту токоферола или восстанавливает его окисленную форму после атаки свободных радикалов. Кроме того, предполагается, что витамин С может предотвращать или делать обратимым процесс окисления восстановленного глутатиона (GSH) до его функционально неактивной формы (GSSG). Весьма важным обстоятельством является то, что аскорбиновая кислота проявляет выраженный антиоксидантный эффект только в отсутствии металлов переменной валентности (ионов железа и меди); в присутствии же активной формы железа (Fe3+) , она может восстанавливать его до двухвалентного железа (Fe2+), которое способно высвобождать гидроксильный радикал по реакции Фентона, проявляя свойства прооксиданта. Фактически достаточно 10 мг витамина С в день, чтобы избежать его дефицита в организме, но для того, чтобы он мог активно функционировать как антиоксидант, необходимо принимать его в значительно большем количестве - 80-150 мг/сутки.
Ретинол (витамин А) и b-каротин (провитамин А) являются составной частью естественной антиоксидантной системы клетки и обладают определенным антиоксидантным действием, однако оно подтверждено преимущественно в экспериментальных исследованиях на животных. Согласно мембранной теории действия витамина А, ретинол способен проникать в гидрофобную зону биомембран и взаимодействовать с лецитино-холестериновыми монослоями на границе раздела фаз, вызывая перестройку мембран клетки, лизосом и митохондрий. b-Каротин выполняет антиоксидантные функции за счет наличия изопреноидных участков в своей формуле. Рекомендуемая доза для мужчин старше11 лет составляет 1000 мкг ретинола или 6 мг бета-каротина, тогда как для женщин аналогичной возрастной группы эта доза меньше и составляет 800 мкг ретинола или 4,8 мг бета-каротина. Известный риск несет применение этих препаратов у беременных, поэтому норма при беременности и лактации установлена соответственно 200 мкг и 400 мкг ретинола. Младенцам и детям до трех лет требуется приблизительно 400 мкг ретинола, а детям от 4 до 10 лет - 500-700 мкг.
Особый интерес представляет комбинированное применение эндогенных антиоради-кальных антиоксидантов. В исследовании HPS (Heart Protection Study) наряду с изучением эффективности симвастатина исследовалось и профилактическое действие антиоксидантов. Применение комплекса витаминов (600 мгвитамина Е, 250 мг витамина С и 20 мг бета-каротина/ сут) продолжалось в среднем 5,5 лет и не показало каких-либо отличий в групах плацебо и у принимавших витамины. Более того, если и имелась какая-то тенденция, то в сторону превышения числа сосудистых событий в группе антиоксидантного вмешательства. Наконец, в исследовании HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) - лечение атеросклероза в зависимости от уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) у 160 больных с коронарной болезнью сердца с подтвержденными стенозами коронарных артерий и низким ХС ЛПВП была использована более высокая, чем в HOPE и HPS доза витамина Е (800 МЕ/сут). В комбинацию были также включены 1000 мг витамина С, 25 мг бета-каротина и 100 мг селена. Действие антиоксидантов сравнивалось с эффектом комбинированного применения симвастатина и никотиновой кислоты (ниацин). Кроме того, одна из групп получала симвастатин+ниацин и антиоксиданты. Исследование продолжалось 3 года и выявило, что антиоксиданты никак не влияли на уровень ХС ЛПВП, а в комбинации с гипохолестеринемическими препаратами уменьшали эффект последних на ХС ЛПНП и особенно ХС ЛПВП. Также неутешительным в плане применения антиоксидантов оказались ангиографические и клинические данные этого исследования.
В настоящее время нет убедительных данных о выраженной антирадикальной активности эндогенных препаратов при различной патологии у человека, а также об их эффективности при отдельной кардиологической патологии. Кроме того, имеются определенные ограничения в применении лекарственных средств, содержащих витамин А и каротиноиды, связанные с их возможной тератогенной активностью. Есть сообщения об увеличении вероятности развития рака легких у курильщиков на 18-28% при использовании b-каротина.
Другой эндогенный антиоксидант с антирадикальным действием, который уже рассматривался и в качестве антигипоксанта - это убихинон. Убихинон - кофермент, широко распространенный в клетках организма. Он является переносчиком ионов водорода, компонентом дыхательной цепи. В митохондриях, кроме того, убихинон кроме специфической окислительно-восстановительной функции способен выполнять роль антиоксиданта. В химическом отношении это производное бензохинона. Убинон в основном используется в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца, при инфаркте миокарда. При применении препарата улучшается клиническое течение заболевания (преимущественно у больных I-II функционального класса), снижается частота приступов; увеличивается толерантность к физической нагрузке и возрастает пороговоя мощность; повышается в крови содержание простациклина и снижается тромбоксана. Однако, необходимо учитывать, что сам препарат не приводит к увеличению коронарного кровотока и не способствует уменьшению кислородного запроса миокарда. Вследствие этого антиангинальный эффект препарата проявляется через некоторое, иногда довольно значительное (до 3-х месяцев) время. В комплексной терапии больных с ИБС убинон может сочетаться с бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. При этом снижается риск развития левожелудочковой сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма. Препарат малоэффективен у больных с резким снижением толерантности к физической нагрузке, а также при наличии высокой степени склеротического стенозирования коронарных артерий.(таблица 2)
Таблица 2
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Ишемическая болезнь сердца | 30 | Капсулы по 0,015 | П/о | 3-4 раза в день | 1-3 мес | В сочетании с традиционной антиангинальной терапией |
| Или | |||||||
| 15 | Капсулы по 0,015 | П/о | 1 раз в день | 2 мес | |||
| 2 | Восстановление физической работоспособности | 45 | Капсулы по 0,015 | П/о | 2-3 раза в день | 7-10 дней | - |
Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возможны тошнота и расстройства стула, в этом случае прием препарата прекращают. В целом, в качестве антиоксиданта убихинон пока менее изучен, чем a-токоферол. Его главное достоинство, как и у всех эндогенных соединений - относительно небольшая токсичность.
1.2. Синтетические препараты (ионол (дибунол), эмоксипин, пробукол (фенбутол), диметилсульфоксид (димексид), олифен (гипоксен))
Из синтетических скэвенджеров более исследован в эксперименте и клинике ионол (дибунол) - липофильный препарат, представляющий собой бутилокситолуол. Антиоксидантные свойства препарата сопряжены с его способностью связывать активные формы и соединения кислорода с образованием стабильного феноксильного радикала, не принимающего участия в цепи окислительных превращений и прерывающего цепи окисления в субстрате.
Ионол обладает выраженной антиоксидантной активностью и первоначально был предложен для местного применения (рак и папилломатоз мочевого пузыря; ожоги, отморожения, язвы). Имеются данные о фармакокинетике 5% линимента препарата при его наружном применении. Он хорошо всасывается с поверхности кожи, накапливается в богатых липидами тканях и определяется в очаге поражения в концентрациях, достаточных для проявления терапевтического эффекта - 32-86 мг/кг. При этом Сmax в крови не превышает 0,64 мг/л и в последующем (через 4 часа после нанесения препарата на кожу) снижается до 0,24 мг/л. При многократном применении ионола имеется прямая зависимость между концентрацией препарата в пораженных тканях и кратностью нанесения на кожу. Учитывая это, препарат можно применять местно 2-3 раза в сутки под окклюзионную повязку длительностью до 2-3 недель.
Системное введение препарата может быть использовано в комплексной терапии острого инфаркта миокарда, так как он предупреждает активируемую стрессом избыточную продукцию NO, NO-обусловленное снижение тонуса коронарных сосудов и развитие постстрессорной гипотензии. Снижает риск развития левожелудочковой сердечной недостаточности и нарушений сердечного ритма. Нормализует концентрацию фибриногена в крови, восстанавливает фибринолитическую активность крови, уменьшает агрегацию форменных элементов крови. Однократный прием ионола в острой фазе процесса улучшает функциональные показатели работы сердца; длительный курсовой прием - стимулирует работу, но без достоверного улучшения сократительной способности миокарда. Стимуляция работы сердца наиболее отчетливо проявляется на 2-3 сутки приема (эффект дозозависимый), что может потребовать дополнительного назначения b-адреноблокаторов. При дительном курсовом назначении препарата, особенно в дозах, приближающихся и превышающих 30 мг/кг/сут, при отмене препарата или резком снижении дозы возможно развитие феномена отдачи, поэтому дозу препарата надо снижать постепенно, в течение не менее 3-х дней.(таблица 3)
Таблица 3
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Рак и папилломатоз мочевого пузыря | 1000 (10 г линимента) | 10 % линимент | Внутрипузырно | 1 раз в день | 10-15 дней | Для получения проти-вовоспалительного эффекта |
Не менее 25 дней (до 30-40 дней) | Для получения противоопухолевого эффекта | ||||||
| 2 | Поверхностные ожоги, отморожения I - II степени, длительно незаживающие трофические и лучевые язвы, вяло гранулирующие раны | В зависимости от площади поражения | 5 % линимент | На рану | 1-2 раза в день | 7-10 дней | Препарат можно наносить через день |
| 3 | Инфаркт миокарда | 30 мг/кг | 20% р-р в капс. по 0,2 | П/о | 1 раз в день | Однократно при поступлении | С последующим переходом |
| 2,5 мг/кг | 3-4 раза в день | 21 день | - | ||||
| 4 | Алкогольное поражение миокарда | 5 мг/кг | 20% р-р в капс. по 0,2 | П/о | 4 раза в день | 20 дней | - |
Курсовое применении ионола (особенно в высоких дозах) иногда могут сопровождать парадоксальные эффекты, когда его антиоксидантное действие трансформируется в противоположное - прооксидантное, с подавлением ферментной антиоксидантной системы митохондрий, увеличением образования кислородных радикалов, снижением функционирования цепи переноса электронов в микросомах. Такие нарушения могут быть связаны с действием продуктов окислительной модификации ионола в организме и/или взаимодействием препарата с эндогенными антиоксидантными системами с повреждением их защитных функций. Они, как правило, носят кратковременный характер и нормализуются через 3 суток после введения препарата.
К синтетическим антирадикальным средствам относятся также эмоксипин и пробукол.
Эмоксипин - препарат класса 3-оксипиридина, обладающий широким спектром биологического действия. Он ингибирует свободнорадикальное окисление, активно взаимодействует с перекисными радикалами липидов, гидроксильными радикалами пептидов, стабилизирует клеточные мембраны. Кроме того, препарат снижает агрегацию тромбоцитов и нейтрофилов, уменьшает полимеризацию фибрина, тормозит переход фибрина-мономера в фибрин-полимер, ингибирует фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов, увеличивает содержание цАМФ и цГМФ в клетках.
Первоначально был предложен для применения в офтальмологической практике, однако впоследствии с успехом стал применяться в лечении других заболеваний , сопровождающихся усилением перекисного окисления липидов и гипоксией (инфаркт миокарда, реперфузионный синдром, нестабильная стенокардия, ишемические и геморрагические нарушения мозгового кровообращения различного генеза). В остром периоде инфаркта миокарда ограничивает величину очага некроза, улучшает сократительную способность сердца и функцию его проводящей системы. В этом слусае препарат может комбинироваться с изосорбида-5-монониратом, что позволяет достичь большего антиангинального и противоаритмического эффектов, предотвратить развитие сердечной недостаточности и разрыва миокарда.
При острых ишемических нарушениях мозгового кровообращения, уменьшает тяжесть общемозговой и локальной неврологической симптоматики, повышает устойчивость ткани к гипоксии и ишемии. При повышенном АД оказывает гипотензивный эффект. Обладает ретинопротекторными свойствами, защищает сетчатку от повреждающего действия света высокой интенсивности, способствует рассасыванию внутриглазных кровоизлияний, уменьшает проницаемость капилляров.
Препарат используется также для профилактики осложнений при коронарной ангиографии (за день до манипуляции и в день процедуры внутривенно капельно 10 мл 1% раствор эмоксипина в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида со скоростью 20-30 кап/мин). Эмоксипин эффективен в комплексной терапии непароксизмальной наджелудочковой тахикардии и тахи-бради формы синдрома слабости синусового узла у детей (при данной патологии он превосходит мексидол).(таблица 4)
Таблица 4
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Нарушения мозгового кровообращения | 1,5-2,5 мг/кг | Амп. 3% р-р | В/в кап. (20-40 кап/мин) | 1-(3)раза в день | 10 дней | В острый период; с последующим переходом |
| 1-4 мг/кг | Амп 3% р-р | В/м | 2-3 раза в день | 20 дней | - | ||
| 2 | Инфаркт миокарда | 10 мг/кг | Амп. 3% р-р | В/в кап. (20-40 кап/мин) | 1-(3)раза в день | 5-15 дней | С последующим переходом |
| 1 мг/кг | Амп 3% р-р | В/м | 1 раз в день | 15 дней | - | ||
| 3 | Непароксизмальная наджелудочковая тахикардия, тахибради форма синдрома слабости синусового узла | 5 мг/кг | Амп. 3% р-р | В/в кап. | 1 раз в день | 10-14 дней | В педиатрической практике; комплексное лечение |
| 4 | Внутриглазные кровоизлияния, диабетическая ретинопатия, центральная хориоретинальная дистрофия, тромбоз центральной вены сетчатки, осложненная миопия; защита сетчатки от воздействии света высокой интенсивности; отслойка сосудистой оболочки. | 0,5-1 (1-2 кап) | Флак. 1% р-р | В конъюнктивальный мешок | 2-3 раза в день | До 30 дней и более | При необходимости лечение повторяют 2-3 раза в год. |
| Или | |||||||
| 2-5 (0,2-0,5 мл) | Амп. 1% р-р | Парабульбарно или субконъюнктивально | 1 раз в день | До 30 дней и более | |||
| Или | |||||||
| 5 (0,5 мл) | Амп. 1% р-р | Ретробульбарно | 1 раз в день | До 30 дней и более | |||
Пробукол (фенбутол) относится к производным бутилфенолов и является гиполипидемическим средством. Он вызывает подавление синтеза холестерина на ранних стадиях, в определенной мере снижает его абсорбцию из кишечника, увеличивает обратный транспорт холестерина из периферических тканей в печень. Мало влияет на концентрацию в крови триглицеридов и ЛПОНП, практически не влияет на рассасывание уже существующих бляшек. Препарат медленно всасывается при приеме внутрь, хорошо растворяется в жировой ткани, постепенно выделяясь в кровь, поэтому его действие сохраняется в течение длительного времени (до шести месяцев после прекращения терапии). Выделяется в основном с желчью и калом, в малой степени с мочой. Особенность действия препарата состоит в том, что он, связывая активные формы кислорода, предотвращает свободнорадикальное окисление липопротеинов низкой плотности в плазме, тем самым уменьшает их захват макрофагами и превращение последних под эндотелием сосудов в "пенистые" клетки, образующие основу атеросклеротической бляшки. Под влиянием препарата увеличивается активность антиоксидантных ферментов.
<> В исследовании MVP при использовании пробукола отмечено восстановление функции эндотелия у больных ИБС, уменьшение случаев рестеноза после коронарной ангиопластики (при применении не менее чем за 4 недели до процедуры и последующем лечении в течение 6 месяцев). Другие антиоксиданты (a-токоферол в высоких дозах (700 мг/сут.), b-каротин и витамин С) оказались в этом случае неэффективны. В некоторых работах показано, что пробукол способствует уменьшению зоны некроза при ишемии миокарда. Показания к применению препарата представлены ниже(таблица 5).
Таблица 5
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Нарушения липидного обмена, связанные с повышением уровня холестерина и/или липопротеинов низкой плотности; заболеваниях коронарных сосудов, сопровождающиеся гиперлипопротеинемией | 250-500 | Таб. по 0,25 | П/о | 2 раза в день (во время еды) | 3 месяца | Лечебный эффект развивается обычно в течение первых 2 мес. |
Поскольку применение пробукола может вызвать желудочковые нарушения ритма, необходимо проводить каждые 3-4 месяца контроль ЭКГ.
Антирадикальная активность имеется также у синтетических препаратов, обладающих и другими фармакологическими свойствами. Например, диметилсульфоксид (димексид) широко используется в фармации в качестве растворителя лекарственных веществ, нерастворимых в воде. Кроме того, он облегчает проникновение лекарственных средств через биологические барьеры (кожу, слизистые и т.п.), т.е. обладает свойствами "пенетранта", оказывает местноанестезирующее, анальгетическое и противомикробное действие, обладает умеренной фибринолитической активностью. В качестве антиоксиданта диметилсульфоксид является очень эффективной "ловушкой" для гидроксильного радикала, обладающего наиболее выраженным повреждающим действием. Используется как наружное средство при воспалительных и некоторых других заболеваниях опорно-двигательного аппарата. Весьма высокий и устойчивый антиоксидантный эффект препарата обнаружен при тяжелых черепно-мозговых травмах. При данной патологии димексид, повышая антиоксидантный статус организма и препятствуя развитию вторичного повреждения головного мозга, определяет нейропротекторный эффект.(таблица 6)
Таблица 6
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Ушиб головного мозга тяжелой степени | 50 мг/кг | 3% р-р | В/в | 1 раз в день | 2 дня | Первый раз вводится через 3-5 ч после травмы, второй - через 1 сут. |
| 2 | Травмы; ревматические, дегенеративные и воспа-лительные заболевания опорно-двигательной системы. | В зависимости от площади поражения | 10-70% р-р | Накожно | 1 раз в день(на 20-30') | 10-15 дней | - |
Антирадикальной активностью обладают антигипоксанты амтизол и олифен (гипоксен). Олифен (гипоксен), представляющий собой синтетический полихинон, способен формировать в клетке искусственные редокс-системы. В межклеточной жидкости препарат, очевидно, диссоциирует на полихиноновый катион и тиоловый анион. Антигипоксический эффект препарата связан, в первую очередь, с наличием в его структуре полифенольного хинонового компонента, участвующего в переносе эектронов по дыхательной цепи. Полимеризованный фенольный комплекс обладает высокой антирадикальной активностью, препятствует развитию реакций свободнорадикального окисления и образованию перекисей липидов. Олифен обладает высокой электрон-объемной емкостью, связанной с полимеризацией фенольных ядер в орто-положении. Антигипоксическое действие олифена осуществляется в результате шунтирования транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий, так как его окислительно-восстановительный потенциал составляет 300 мВ, что близко к значениям для цитохромоксидазы. В постгипоксическом периоде препарат приводит к быстрому окислению накопленных восстановленных эквивалентов (НАДФН2, ФАДН). Тиосульфатная группировка препарата обеспечивает ему заметное антиоксидантное действие, стимулирует нейтрализацию продуктов перекисного окисления липидов.
При пероральном приеме препарат достаточно равномерно распределяется в тканях организма, несколько в большей степени накапливаясь в ткани головного мозга. Период полувыведения олифена составляет примерно 6 часов. Минимальная разовая доза, вызываюшая отчетливый клинический эффект у человека при пероральном приеме, составляет около 250 мг.
Применение препарата разрешено при тяжелых травматических поражениях, шоке, кровопотере, обширных оперативных вмешательствах. У больных ишемической болезнью сердца он уменьшает ишемические проявления, нормализует гемодинамику, снижает свертываемость крови и уменьшает общее потребление кислорода. Клинические исследования показали, что при включении олифена в комплекс терапевтических мероприятий снижается летальность больных с травматическим шоком, отмечается более быстрая стабилизация гемодинамических показателей в послеоперационном периоде.
У больных хронической сердечной недостаточностью значительно снижаются проявления тканевой гипоксии; в то же время особого улучшения насосной функции сердца не происходит.
Курсовое применение препарата после операций сопровождается более быстрой стабилизацией главных гемодинамических показателей и восстановлением ОЦК в послеоперационном периоде. Кроме того выявлен антиагрегационный эффект препарата.
Олифен применяется в комплексной терапии острого деструктивного панкреатита (ОДП). При данной патологии эффективность применения препарата тем выше, чем раньше начато лечение. При назначении олифена регионарно (внутриаортально) в раннюю фазу ОДП следует тщательно определять момент возникновения заболевания, так как по прошествии периода управляемости и наличии уже сформировавшегося панкреонекроза назначение препарата считается противопоказанным. Это связано с тем, что олифен, улучшая микроциркуляцию вокруг зоны массивной деструкции, способствует развитию реперфузионного синдрома и ишемизированная ткань, через которую возобновляется кровоток, становится дополнительным источником токсинов, что может спровоцировать развитие шока. Регионарная терапия олифеном при ОДП противопоказана: 1) при четких анамнестических указаниях, что длительность заболевания превышает 24 ч; 2) при эндотоксическом шоке или появлении его предвестников (нестабильность гемодинамики); 3) наличии гемолиза и фибринолиза.
Местное использование олифена у больных генерализованным пародонтитом позволяет устранить кровоточивость и воспаление десен, нормализовать показатели функциональной стойкости капиляров.
Остается открытым вопрос об эффективности олифена в остром периоде цереброваскулярных заболеваний (декомпенсация дисциркуляторной энцефалопатии, ишемический инсульт). Показано отсутствие влияния препарата на состояние магистрального мозгового и динамику системного кровотока.
Применяют препарат перорально (до приемв пищи или во время еды с небольшим количеством воды), внутривенно капельно или внутриаортально (после трансфеморальной катетеризации брюшной аорты до уровня чревного ствола. Средние разовые дозы для взрослых составляют 0,5-1,0 г., суточные - 1,5-3,0 г. Для детей разовая доза 0,25 г., суточная 0,75 г. Некоторые показания к применению олифена приведены в таблице 7.
Таблица 7
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Острый инфаркт миокарда | 2-4 мг/кг (140 мг) | 7% р-р | В/в кап. | 1 раз в день | 3-6 дней | Развести в 200 мл 5% раствора глюкозы |
| 2 | Хроническая недостаточность кровообращения | 2 мг/кг | 1 раз в день | 10 дней | - | ||
| 3 | Ишемическая болезнь сердца | 500 | Таб. по 0,5 | П/о | 2 раза в день | 3-4 недели | - |
| 4 | Операции на легком | (до 2,5-3 мг/кг) | 7% р-р | В/в кап | 1-2 раза в день | 3-4 дня | - |
| 5 | Пародонтит | - | 1-7% водный р-р | Местно | 1 раз в день | 3-4 процедуры | - |
| 6 | Хроническое утомление | 500-1000 | Таб. по 0,5 | П/о | 3-4 раза в день | 24-21 день | - |
| 7 | Экстренное повышение рабо-тоспособности | 1500-2000 | Таб. по 0,5 | П/о | 1 раз в день | Однократно | - |
| 8 | Обширные оперативные вмешательства, комплексная етрапия тяжелых травм, кровопотери, ожоговой болезни | 140 | 7% р-р | В/в кап. | 1-2 раза в день | 3-5 дней | Развести в 200 мл 5% раствора глюкозы |
| 9 | Острые пневмонии | 500 | Таб. по 0,5 | П/о | 3-4 раза в день | 10-14 дней | Развести в 200 мл 5% раствора глюкозы |
| 10 | Острый деструктивный панкреатит | 8-10 мг/кг/сут | 7% р-р | В/в (в центральную вену) или внутриаортально | 1 раз в день | 3-5 дней | С 3-х суток от начала заболевания |
| или | |||||||
| 500 | Таб. по 0,5 | П/о | 2 раза в день | 10-21 день | В промежуточной фазе, фазе сепсиса и при легком течении | ||
Препарат, в целом, хорошо переносится, среди побочных эффектов можно отметить нежелательные вегетативные сдвиги, включая длительное повышение артериального давления у части больных, аллергические реакции и флебиты; редко кратковременное чувство сонливости, сухость во рту. При длительном курсовом применении олифена преобладают два основных побочных эффекта - острые флебиты (у 6% больных) и аллергические реакции в виде гиперемии ладоней и кожного зуда (у 4% больных), реже отмечаются кишечные расстройства (у 1% людей).
Антиокситдантная активность адаптогена бемитила может быть опосредована как прямым антирадикальным действием, так и усилением синтеза ферментов антиоксидантной защиты.
Следует отметить, что в целом, синтетические антиоксиданты характеризуются более частыми нежелательными эффектами по сравнению с эндогенными соединениями. Для выявления показаний и противопоказаний к назначению синтетических антиоксидантов, безусловно, требуются дальнейшие исследования.
2. Антиоксидантные ферменты и их активаторы (супероксиддисмутаза (эрисод, орготеин), натрия селенит)
К настоящему времени создано несколько препаратов на основе антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы - эрисод и орготеин. Действие супероксиддисмутазы заключается в превращении супероксиданионрадикала в перекись водорода, а каталаза способствует распаду перекиси водорода до молекул воды. Достоинством данных препаратов является их малая токсичность как эндогенных соединений. К недостаткам относится возможность развития аллергических реакций из-за белковой природы препаратов (требуется введение пробных доз), а также их довольно высокая стоимость. Кроме того, не всегда отмечается выраженная эффективность данных средств вследствие их недостаточной биодоступности, обусловленной большим размером молекулы ферментов. Для увеличения биодоступности и эффективности делаются попытки создать липосомальную лекарственную форму супероксиддисмутазы. Теоретически наиболее оправданным представляется сочетанное применение как супероксиддисмутазы, так и каталазы, поскольку они катализируют последовательно протекающие реакции нейтрализации активных форм кислорода. Основные показания к применению эрисода представлены в таблице 8.
Таблица 8
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Открытоугольная глаукома; травмы, ожоги, герпетические поражения глаз; передний увеит; послеоперационный период после удаления катаракты | 2-3 кап | Флак. по 400000 или 1600000 ЕД | В конъюнктивальный мешок | 2-4 раза в день | 10 дней | - |
Орготеин (пероксинорм) - является ферментным препаратом животного происхожде-ния. В отличие от эрисода, может вводиться внутримышечно и подкожно, нейтрализуя активные кислородные радикалы в межклеточном пространстве, которые образуются при воспалительных процессах или реакциях под действием ионизирующего облучения. Период полувыведения препарата зависит от пути введения и может варьировать от 0,5 до 6 часов.
Показано, что при введении препарата в пораженные артритическим процессом суставы, в периартикулярных тканях и синовиальной жидкости происходит значительное снижение уровня супероксидных радикалов, продуцируемых фагоцитирующими клетками. Это приводит к уменьшению деполимеризации гиалуроновой кислоты и коллагена, снижению деградации протеингликанов и предотвращению повышения уровня простагландинов. Последний эффект также может быть связан с уменьшением орготеином активации фосфолипазы А2. Происходит уменьшение боли, восстановление функции у больных с дегенеративными заболеваниями суставов (остеоартрит, ревматоидный артрит, артрозы). При этом показано , что эффекты при внутрисуставном введении орготеина сопоставимы с таковыми при применении глюкокортикоидов (бетаметазона, метилпреднизолона). Впрочем, при лечении ревматоидного артрита, клиническая эффективность орготеина уступает препаратам золота (эффективность соответственно 86% против 52%), однако количество побочных эффектов при применении орготеина значительно меньше.
У пациентов с раком мочевого пузыря орготеин предотвращает или уменьшает побочные эффекты, вызванные облучением. Снижаются боли, дизурия, явления цистита, эпизоды диареи, при этом применение препарата не препятствует реализации противоопухолевого эффекта лучевой терапии
При болезни Пейрони (хроническое уплотнение соединительной ткани в области полового члена) введение орготеина может уменьшить симптомы болезни. Однако возможные побочные эффекты (болезненность инъекции, гематомы, анафилактические реакции) ограничивают использование препарата по этому показанию.
Основные показания к применению препарата представлены ниже(таблица 9).
Таблица 9
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Артроз коленного сустава, остеоартрит, эпикондилит | 4-16 | Флак. по 0,008 | Внутрисуставно | 1 раз в неделю (в 2 недели) | До 8 недель | - |
| 2 | Ревматоидный артрит | 8 | Флак. по 0,008 | В/м | 1 раз в 2 дня | 4 недели | С последующим переходом |
| 8 | Флак. по 0,008 | В/м | 2 раза в неделю | 12 недель | С последующим переходом | ||
| 8 | Флак. по 0,008 | В/м | 1 раз в неделю | 8 недель | - | ||
| 3 | Болезнь Пейрони | 4-16 | Флак. по 0,008 | В бляшку | 1 раз в неделю | 3-10 мес | - |
| 4 | Рак мочевого пузыря | 4-8 | Флак. по 0,008 | П/к | Через 15-30' после сеанса лучевой терапии | Индивидуально, до 8 недель | При интерстициальном цистите или пострадиационных язвах мочевого пузыря можно вводить внутрипузырно по 8-16 мг. |
| 5 | Циститы | 12 | Флак. по 0,008 | В/м | 1 раз в месяц | Индивидуально | Поддерживающая терапия |
К рассматриваемой группе препаратов относится также селенит натрия, действие которого связывают с активацией антиоксидантного фермента глутатионпероксидазы, в состав которого входит атом селена и недостаток которого может привести к снижению активности данного фермента. Глутатионпероксидаза подобно каталазе разрушает перекись водорода до молекул воды. В виде монопрепарата селенит натрия не используется, но входит в состав ряда поливитаминных препаратов, содержащих различные витамины с антиоксидантным действием.(таблица 10)
Таблица 10
| Перепарат/Cостав | Аскорбиновая кислота | Токоферол | Ретинол | Бета-каротин | Селен |
| Ван-э-дей 55 плюс* | 120 мг | 60 МЕ | 6000 МЕ | - | 0,01 мг |
| Витрум* | 60 мг | 30 МЕ | 4400 МЕ | 600 МЕ | 0,025 мг |
| Витруматеролитин* | 10,5 мг | 5,05 МЕ | 900 МЕ | - | 0,01 мг |
| Витрумлайф* | 250 мг | 200 МЕ | 5000 МЕ | 0,02 мг | |
| Мульти-табс-DD-4* | 60 мг | 7,35 МЕ | 3300 МЕ | - | 0,125 мг |
| Мультитабс-GD* | 60 мг | 7,35 МЕ | 1235 МЕ | 3,78 мг | 0,125 мг |
| Мультитабс-LK* | 60 мг | 7,35 МЕ | 2667 МЕ | - | 0,05 мг |
| Окситекс | 225 мг | 36 МЕ | - | 3,33 мг | 0,05 мг |
| Олигогал-Se | 90 мг | 45 МЕ | 1500 МЕ | - | 0,1 мг |
| Поливит-гериатрик* | 60 мг | 15 МЕ | 3333 МЕ | 0,07 мг | |
| Теравит* | 90 мг | 30 МЕ | - | 5000 МЕ | 0,01 мг |
| Три-ви-плюс* | 60 мг | 30 МЕ | - | 5000 МЕ | 0,01 мг |
| Триовит | 100 мг | 29,41 МЕ | - | 10 мг | 0,05 мг |
| Уолш поливит для взрослых* | 30 МЕ | 7,35 МЕ | 5000 МЕ | 0,01 мг | |
| Упсавит-поливитамин* | 20 МЕ | 7,35 МЕ | 3000 МЕ | - | 0,025 мг |
| Фама-медкид`с формула* | 15 МЕ | 36 МЕ | 1250 МЕ | 1250 МЕ | 0,0075 мг |
| Центрум* | 60 мг | 30 МЕ | 5000 МЕ | 0,025 мг | |
*- препараты содержат дополнительно витамины и/или микроэлементы, помимо указанных в таблице.
3. Блокаторы образования свободных радикалов (аллопуринол (милурит), антигипоксанты.
Вторичная антиоксидантная активность характерна для всех антигипоксантов, поскольку эти препараты при гипоксии предотвращают или уменьшают образование свободных радикалов благодаря нормализации функций митохондрий (уменьшается накопление высокоактивных форм кислорода) и энергостабилизирующему действию (предотвращается распад и усиливается ресинтез антиоксидантных ферментов, уменьшается также разрушение фосфолипидов как источников субстратов для перекисного окисления). Во многих ситуациях использование антиоксидантной активности антигипоксантов является более рациональным, чем применение антиоксидантов, поскольку профилактика заболевания (в данном случае предотвращение образования свободных радикалов антигипоксантами) обычно эффективнее его лечения (нейтрализации образовавшихся радикалов антиоксидантами).
Способность предотвращать возникновение свободных радикалов свойственна противоподагрическому препарату аллопуринолу (милуриту). Этот эффект обусловлен ингибированием препаратом ксантиноксидазной реакции, в ходе которой происходит превращение гипоксантина в ксантин и затем в мочевую кислоту и активно образуется супероксиданионрадикал. При этом происходит снижение концентрации мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма и моче, что способствует растворению имеющихся уратных отложений и предотвращает их образование в тканях и почках, уменьшает оксидативное повреждение тканей. Есть данные об эффективности препарата в комплексном лечении острого панкреатита.(таблица 11)
Таблица 11
| № п/п | Нозологическая форма | Разовая доза (мг) | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Лечение и профилактика подагры и гиперурекемии любого генеза; профилактика острой нефропатии при химио- и лучевой терапии опухолей. | 100-200 | Таб. по 0,1 | П/о | 1 раз в день (после еды) | - | Легкое течение |
| 150-300 | 2 раза в день | Течение средней степени тяжести | |||||
| 350-450 | 2 раза в день | Тяжелое течение | |||||
| 2 | Острый панкреатит | - | - | - | 2 раза в день | 3-5 дней | - |
Детям до 15 лет назначают внутрь по 10-20 мг на 1 кг массы тела или 100-400 мг в сутки.
У пациентов с нарушением функции почек доза препарата не должна превышать 100 мг.
Литература:
1. Андрианов В.П., Бойцов С.А., Смирнов А.В. и др. Применение антигипоксантов олифена и амтизола для лечения больных с хронической недостаточностью кровообращения IIб стадии // Терапевтический архив.- 1996.- №5.- С.74-78.
2. Грацианский Н.А. Уроки церивастатина и результаты исследования "Защита сердца" // Consilium Medicum.- 2002.- Т.4, №3.- С.139-143.
3. Зактрова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиокси-дантной защиты и микрореологических нарушений в развитиии ИБС // Терапевтиче-ский архив.- 1996.- №9.- С.37-40.
4. Кудрин А.Н., Коган А.Х., Королев В.В. и др. Свободнорадикальное окисление липидов в патогенезе инфаркта миокарда и лечебно-профилактическая роль антиок-сидантов - селенита натрия и его комбинации с витамином Е // Кардиология.- Т.18, №2.- С.115-118.
5. Педаченко Е.Г., Сутковой Д.А., Малышев О.Б и др. Антиоксидантный эффект диметилсульфоксида при тяжелой закрытой черепно-моговой травме. В интернете:
6. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е., Недошивин А.О. и др. Олифен в терапии ишемической болезни сердца - первые результаты и перспективы клинического применения // Международные медицинские обзоры.- 1993.- Т.1, №4. - С.328-333.
7. Ремезова О.В., Рыженков В.Е., Беляков Н.А. Применение антигипоксанта олифена в качестве средства профилактики и лечения атеросклероза // Международные медицинские обзоры.- 1993.- Т.1, №4. - С.324-327.
8. Филиппович Ю.Б. Основцы биохимии. М.: Высшая школа, 1993.- 495 с.
9. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomized trial in general practice // Lancet.- 2001.- Vol.357.- P.89-95.
10. Goodman; Gilman`s. The Pharmacological basis of therapeutics - 9th ed. / Ed by J.G. Hardman et al. New York et al.: McGraw-Hill, 1996.- 1905 p.
11. Mazieres B, Masquelier AM; Capron MH: A French controlled multicenter study of intraarticular orgotein versus intraarticular corticosteroids in the treatment of knee osteoarthritis: A one-year followup // J. Rheumatol.- 1991.- 18 (suppl 27).- Р.134-137.
12. MRC/BHF Heart Protection Study web site. В интернете: www.ctsu.ox.ac.uk
13. Sanchiz F, Milla A, Artola N et al: Prevention of radioinduced cystitis by orgotein: a randomized study // Anticancer Res.- 1996.- 16 (4A).- Р.2025-2028.
14. The Heart Outcomes Preventions Evaluation Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients // New Engl. J. Med. - 2000.- Vol.342.- P.154-160.
Побочные эффекты и противопоказания к применению некоторых антиоксидантов
| Препарат | Противопоказания | Побочные эффекты | Лекарственные взаимодействия | Примечания |
| Эрисод | Индивидуальная непереносимость препарата | Аллергические реакции; сухость глаз | Неизвестны | Применение других местных офтальмологических препаратов должно проводиться не ранее, чем через 10 мин |
| Токоферола ацетат | Индивидуальная непереносимость препарата; опухоли молочных желез. | Тошнота, рвота; потенцирование коагулопатии при недостаточности витамина К; ухудшение заживления ран; снижение фагоцитарной активности макрофагов; тромбофлебиты, тромбоэмболии; гинекомастия | - Повышает эффективность некоторых противоэпилептических средств; Варфарин (увеличение времени кровотечения); Препараты железа (уменьшение всасывания витамина Е). | Осторожно применяют при тяжелом кардиосклерозе и инфаркте миокарда |
| Кислота аскорбиновая | Индивидуальная непереносимость препарата. | Тошнота, рвота, диарея; утомляемость, бессонница; креатинурия, образование камней в почках, особенно при ХПН; тератогенные эффекты (в очень высоких дозах). | Связывание ионов цинка и меди; витамин В12 (потенцирование дефицита); непрямые антикоагулянты (антагонизм); ацетилсалициловая кислота (усиление кристаллурии). | Искажает результаты диагностических тестов: глюкозы в моче, этинилэстрадиола, скрытой крови. |
| Ретинола ацетат (пальмитат) | Индивидуальная непереносимость препарата; беременность (не более 1000МЕ в сутки, учитывая потребление витамина с пищей). | Сухость и депигментация кожи, зуд, алопеция; поражение печени, диарея, тошно-та, рвота, анорексия, анемия; нарушения сна, депрессия; тератогенные эффекты (почки, нервная система, ушные раковины). | Ретиноиды (усиление токсических эффектов); Оральные контрацептивы (повышение в сыворотке крови витамина А). | Иногда может негативно сказываться на фертильности. |
| b-каротин | - Индивидуальная непереносимость препарата; беременность; курильщикам рекомендуется избегать пищевых добавок, содержащих b-каротин. | Тератогенность; мутагенность | Неизвестны | - |
| Убихинон | Неизвестны | Дискомфорт в эпигастральной области; анорексия; тошнота; диарея; кожная сыпь | - | Применение в период беременности и лактации не изучено; препарат фоточувствителен |
| Олифен (гипоксен) | Индивидуальная непереносимость препарата; период беременности и лактации | Аллергические реакции; флебиты; сонливость; длительное повышение артери-ального давления; диспепсические явления; сухость во рту. | Неизвестны | Применение в период беременности и лактации не изучено. |
| Ионол (дибунол) | Рак мочевого пузыря при значительном прорастании опухоли в паравезикальную клетчатку и наличии метастазов (стадия Т4); массивная гематурия; азотемия; острый пиелонефрит; пузырно-мочеточниковый рефлюкс | При наружном применении: зуд, покраснение кожи. ускоренное отторжение струпа и некротических тканей, сопровождающееся явлениями влажного некроза (при массивных ожогах).При инстилляциях: побочные эффекты, связанные с частой катетеризацией. | Неизвестны | Острожно при расположении опухоли в шейке мочевого пузыря (опасность травмирования опухоли). |
| Эмоксипин | Индивидуальная непереносимость препарата. | При в/в и в/м введении: возбуждение; сонливость; повышение АД; кожная сыпь. При инстилляции глазных капель: чувство жжения. При субконъюнктивальном, ретро- и парабульбарном введении: боль; зуд, покраснение; уплотнение параорбитальных тканей | Фармацевтически несовместим с другими лекарственными средствами; Изосорбида-5-мононитрат (потенцирование антиангиналь-ного эффекта). | Действие на плод не изучено |
| Пробукол | Индивидуальная непереносимость препарата; острый или недавно перенесенный инфаркт миокарда; желудочковые аритмии; увеличение интервала QT на ЭКГ в покое более чем на 15% от верхней границы нормы; беременность; лактация. | Уменьшение уровня ЛПВП; метеоризм, диарея, тошнота; нарушения сердечного ритма; головокружение (редко); аллергические реакции, в виде кожного зуда. | Потенцирует действие гиполипидемических препаратов; не рекомендуется назначать одновременно с антидепрессантами | Усиливает выделение желчных кислот с калом |
| Диметилсульфоксид (димексид) | Индивидуальная непереносимость препа-рата; тяжелая печеночная, почечная недостаточность; стенокардия; выраженный атеросклероз; глаукома, катаракта; инфаркт миокарда; кома; беременность; лактация. | Аллергические реакции; бронхоспазм (редко). | Увеличивает всасыва-ние и усиливает действие (иногда и токсичность) других лекарств; совместим с гепарином, антибактериальными и нестероидными противовоспалительными средствами; повышает чувствительность микроорганизмов к аминогликозидам, b-лактамам, ансамицинам, хлорамфениколу, гризеофульвину. | - |
| Орготеин (пероксинорм) | Индивидуальная непереносимость препа-рата; беременность; лактация; детский возраст; болезнь Вильсона-Коновалова. | Усталость, дискомфорт; - пиретические реакции; эритема, кожная сыпь; аллергические, анафилактические реакции; протеинурия (редко). | Неизвестны | - |
| Аллопуринол | Индивидуальная непереносимость препарата; беременность; лактация. | Острый приступ подагры (в начале лечения); аллергические реакции (кожная сыпь, гиперемия); диспептические явления; гепатит, интерстициальный нефрит (редко). | 6-меркаптопурин, азатиоприн, метотрексат (уменьшение окисления, их доза уменьшается на 1/4-1/2 от обычной); антикоагулянты (повышение активности); хлорпропамид (у больных с почечной недостаточностью усиление гипогликемического эффекта); урикозурические средства, салицилаты в больших дозах (снижение активности аллопуринола). | Препарат не применяется для лечения острой подагры. В первые месяцы лечения может увеличиваться частота приступов (рекомендуется одновременно принимать противовоспалительные препараты или колхицин). При применении препарата суточное количество потребляемой жидкости должно быть не менее 2 л. |
|
|
|
|