Представление о значимости того или иного звена патогнеза в формировании клинической картины заболевания позволяет определить основные направления терапии. Если говорить о подавлении инфекционного воспалительного процесса при миокардитах, особенно при их первичных вариантах, представляющих основные сложности в диагностике и лечении, надо признать, что к настоящему времени мы имеем весьма ограниченные для этого возможности. Дело в том, что даже если с помощью серологических, бактериологических или ДНК-методов диагностики удается определить наличие в организме того или иного возбудителя, это еще не обозначает, что именно он является ответстенным за развитие миокардита. Это обусловлено тем, что в большинстве случаев возбудители инфекционно-зависимых миокардитов персистируют в организме здоровых людей. Следует также учитывать, что воспалительный процесс в миокарде может провоцироваться сразу несколькими внутриклеточными возбудителями. Биопсия миокарда, которая позволила бы обнаружить возбудителя непосредство в ткани сердца, будучи инвазивным методом, вряд ли войдет когда либо в широкую клиническую практику. Кроме того в силу зачастую очагового хараетера поражения, вероятность попадания исследования в зону активного воспаления составляет не более 40%.

При инфекционно-зависимых миокардитах, зачастую через несколько недель возбудитель элиминируется из организма практически полностью, но воспалительный процесс продолжает поддерживаться за счет неадекватности (чрезмерности) иммунного ответа.

Традиционные нестероидные и стероидные противовоспалительные средства широко применяются при лечении миокардитов. Однако, доказанного эффекта от них пока не получено. Особенно это касается ситуации с инфекционно-зависимыми миокардитами. К настоящему времени появляются новые классы протиовоспалительных средств, в частности, блокирующих действие интерлейкинов и альфа-туморнекротизирующего фактора. Вероятно у этих препаратов хорошее будущее, но это еще требует доказательства временем.

Еще сложнее обстоит дело с иммунной коррекцией при лечении миокардитов. Сейчас в арсенале врача имеется целый ряд средств, позволяющих как подавлять выраженность иммунного ответа (глюкокортикоиды, цитостатики), так его и стимулировать (интерфероны). Проблема здесь заключается в несоответствии между достаточно ярко выраженным иммунологическим процессом в самом миокарде и достаточно скромным и далеко не всегда соответствующим местным процессам системным изменениям иммунного статуса. Кроме того, необходимо иметь в виду фазность иммунных изменений при миокардитах, смену которых не всегда удается вовремя уловить.

Предотвращение гибели кардиомиоцитов при инфекционно-зависимых миокардитах рассматривать в качестве самостоятельной задачи трудно. Эта задача в той или иной степени успешно можеть быть выполнена лишь вторичным образом посредством торможения деятельности инфекционных агентов, уменьшения выраженности воспаления, а также путем предотвращения несовместимых с жизнью клетки ее дистрофических изменений.

Совсем по другому обстоит дело с кардиосклерозом, выраженность которого, кстати, во многом определяет развитие нарушений сердечного ритма и хронической сердечной недостаточности. Принципиально при инфекционно-зависимых миокардитах существует два вида кардиосклеротического процесса - заместительный, формирование которого происходит на месте погибших кардиомиоцитов и тот, который может быть назван как "избыточный", развивающийся в основном по ходу микрососудов вне прямой связи с местами гибели клеток. Его активация в основном обусловлена неадекватным ответом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. И если торможение прогрессирования первого варианта кардиосклероза может достигнуто только лишь опосредованно путем уменьшения количества погибающих кардиомиоцитов, то торможение второго его варианта возможно через назначение больным ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагониста альдостерона верошпирона.

В общем, к сожалению, получается не очень много реальных патогенетически оправданных путей лечения инфекционно-зависимых миокардитов, особенно на поздних стадиях их развития. Но есть еще один путь, который на практике используется практически всегда - имеется в виду назначение средств метаболической терапии. Почти облигатное применение метаболической терапии у таких больных во многом является следствием, как это было показано выше, определенной ограниченности в выборе средств. Набор используемых препаратов при этом достаточно стандартен и весьма ограничен. Обычно это глюкозо-калий-инсулиновые смеси, панангин, рибоксин, а также витамины С и группы В. Надо признать, что назначение вышеперечисленных срдеств, несмотря на их популярность, не имеет доказанного эффекта. Но главное, пожалуй то, что средства метаболической терапии представляют собой лишь отдельный фрагмент возможностей метаболической терапии, тогда как которая в силу своей патогенетической оправданности может занять весьма важное место в лечении миокардитов хронического течения. Патоегенетическая оправданность метаболической терапии обусловлена облигатностью дистрофических процессов при любом воспалительном заболевании миокарда, которая может достигать крайней степени выраженности вплоть до гибели кардиомиоцитов.

Метаболическая терапия при миокардитах может быть обозначена термином "цитопротекция" и рассматриваться как оптимизация метаболизма кардиомиоцитов в условиях воспалительного процесса в миокарде.

Рисунок 1
Основные механизмы энергопродукции в кардиомиоцитах



Как представлено на рис.1 в условиях нормального функционирования миокарда существует два пути образования энергии - посредством бета-окисления свободных жирных кислот, поступление которых в клетку обеспечивается карнитин-пальмитиновым ферментным комплексом, а также в процессе аэробного и анаэробного окисления глюкозы. Первый путь в нормальных условиях, то есть в условиях нормоксии, явялется основным, обеспечивая образование 60-80% АТФ.

Традиционно нарушение энергообразования в миокарде ассоциируется с ишемическими его состояниями, обусловленными коронарной болезнью сердца. Однако, ишемия ткани сердца это только предпосылка развития основного патологического процесса, которое обуславливает дисфункцию миокарда, - гипоксии. То есть, именно гипоксия служит главной причиной нарушения процесса образования энергии. Гипоксия же, являясь универсальным патофизиологическим феноменом развивается и при воспалительных заболеваниях миокарда. Основными факторами ее развития в таких ситуациях служат воспаление и отек тканей, нарушения микроциркуляции и повреждающее действие свободных радикалов.

Патологический процесс при хронических миокардитах в зависимости от стадии своего течения, а проще говоря, от длительности процесса, как это показано на рис.2, имеет определенную фазность. Выраженные признаки воспаления, отек, нарушения микруциркуляции и накопление свободных радикалов наиболее ярко представлены в первые дни-недели заболевания. В это время нарушение механизма энергопродукции обусловлено торможением аэробных процессов (гликолиза и бета-окисления жирных кислот) и соответственно активацией анаэробного гликолиза, сопровождающееся выраженным накоплением недоокисленных продуктов. По мере увеличения длительности патологического процесса происходит постепенное истощение запасов гликогена в кардиомиоцитах при одновременном закономерном возрастании роли бета-оксиления жирных кислот.

Рисунок 2
Механизмы нарушения энергообеспечения при миокардитах



Таким образом, принципиально можно выделить два основных направления метаболической терапии при воспалительных заболеваниях миокарда - оптимизацию процессов образования и расхода энергии, а также нормализацию баланса между интенсивностью свободнорадикального окисления и антиоксидантной защитой. При этом целесообразно учитывать длительность процесса воспаления в силу наличия особенностей патофизиологических изменений в ткани сердечной мышцы.

В острой фазе процесса, то есть в первые дни-недели заболевания на фоне торможения аэробного гликолиза и бета-оксилени я жирных кислот при одновременном возрастании роли анаэробного гликолиза целесообразно увеличить эффективность доставки глюкозы к кардиомиоцитам с одновременной стимуляцией ее аэробного окисления. Как показано на рис.3 это может достигаться внутривенной инфузией глюкозо-инсулиновой смеси (что доказано исследованиями ECLA, DIGAMI, а также многолетней практикой) при очень желательном одновременном введении стимулятора окисления глюкозы - пропионил-L-карнитина. Последний доказал свою эффективность в исследовании CEDIM. Механизм его действия заключается в подавлении внутримитохондриального ацетил-коэнзима А, являющегося основным ингибиторм гликолиза. В будущем возможно будет применение для лечения миокардитов не плохо зарекомендовавшего себя в экспериментальных исследованиях дихлорацетата, который предотвращает инактивирующее фосфорилирование пируват-дегидрогеназного комплекса.

Рисунок 3
Возможные пути оптимизации энергопродукции при миокардитах в остром периоде



Примечание! Для данного процесса, длящегося дни-недели, характерно торможение аэробного гликолиза и аэробного бета-окисления СЖК и активация анаэробного гликолиза

В подостром периоде заболевания обычно уже стихают убедительные признаки воспалительного процесса в миокарде, доказываемые рутинными лабораторными исследованиями (умеренное ускорение СОЭ, увеличение концентрации С-реактивного протеина, сиаловой кислоты, фибриногена, небольшое повышение уровня кардиоспецифических форментов). На биохимическом уровне в производстве энергии в это время происходит возрастание роли бета-окисления свободных жирных кислот, что для функционирования здорового миокарда является нормой. Однако, для условий продолжающего воспалительного процесса в ткани сердечной мышцы неизбежное для бета-окисления свободных жирных кислот избыточное в сравнении с аэробным гликолизом накопление свободных радикалов превращается в дополнительный патогентический фактор. Поэтому на данном этапе заболевания пути оптимизации энергопродукции в миокарде, как это показано на рис.4, могут быть представлены как уменьшение потребления миокардом свободных жирных кислот, уменьшение интенсивности их окисления, так и стимуляция синтеза и замещение макроэргов.

Рисунок 4
Возможные пути оптимизации энергопродукции при миокардитах в подостром периоде и фазе хронического течения



Примечание! Для данного процесса, длящегося месяцы-годы, характерно возрастание роли бета-окисления свободных жирных кислот.

Какие существуют реальные средства, которые позволили бы в подостром периоде и фазе хронического течения миокардита уменьшить потребление миокардом жирных кислот?

Рисунок 5
Группы препаратов, способствующие уменьшению потребления и окисления миокардом свободных жирных кислот



Как показано на рис.5., во-первых, это бета-адреноблокаторы, котрые посредством торможения действия катехоламинов, уменьшают высвобождение свободных жирных кислот. Во-вторых, имеющая достаточно широкое клиническое применение никотиновая кислота, согласно экспериментальным данным также тормозит выделение жирных кислот из адипоцитов, а также уменьшает продукцию триглициридов.

Помимо уменьшения потребления миокардом свободных жирных кислот существуют вполне реальные возможности добиться снижения и интенсивности их окисления. Для этого существуют (см. рис.5) зарекомендовавшие себя при гипоксических состояниях миокарда ишемического генеза, так называемые прямые ингибиторы бета-окисления свободных жирных кислот (триметазидин, ранолазин), а также ингибиторы функционирования карнитин-пальмитинового комплекса, обеспечивающего посткпление жирных кислот в митохондрии (милдронат, метилпальмоксират и др.). Возможно к этому же ряду принадлежит и весьма перспективный для лечения миокардитов препарат мексикор, к настоящему времени доказавший свою способность выступать скавенджером свободных радикалов.

На настоящий момент основными средствами, используемыми на практике являются триметазидин и милдронат. Оба препарата доказали свою эффективность при лечении гипоксических состояний, но действуют они по разному.

Рисунок 6
Механизм цитопротективного действия триметазидина



Как показано на рис.6, триметазидин блокирует последний фермент цикла окисления свободных жирных кислот - 3-кетоацил КоА- тиолазу, что сопровождается относительным возрастанием роли гликолиза в миокарде с соответственным увеличением эффективности процесса энергобразования и одновременным уменьшением образования свободных радикалов на фоне блокады бета-окисления жирных кислот. Однако, следует отметить, что при этом происходит неизбежное накопление недоокисленных жирных кислот внутри митохондрий.

В свою очередь милдронат, как это представлено на рис.7, уменьшает интенсивность бета-окисления свободных жирных кислот посредством предотвращения поступления их в митохондрии. Это происходит в силу того, что милдронат тормозит поступление в клетку карнитина, который в свою очередь обеспечивает перенос жирных кислот через мембрану. Милдронат (3-(2,2,2-триметилгидразин)пропионат) является одним из сильнейших ингибиторов гамма-бутиробетаингидроксилазы, котрая катализирует конверсию гамма-бутиробетаина в карнитин, и тем самым существенно тормозит поступление карнитина в клетки мышечной ткани. Что весьма важно, при этом не происходит накопления недоокисленных жирных кислот внутри митохондрий. Кроме того, к настоящему времени при применении милдроната доказано возрастание продукции оксида азота в тканях. Возможно это обусловлено активацией ацетилхолтновых рецепторов накапливающимся в относительном избытке гамма-бутиробетаином, поскольку интенсивность его превращения в карнитин снижена.

Рисунок 7
Механизм цитопротективного действия милдроната



Однако, хотя на фоне уменьшения интенсивности бета-окисления свободных жирных кислот и происходит относительное возрастание роли аэробного гликолиза, в силу сохранения гипоксического состояния последний может быть не вполне состоятелен. В связи с этим, терапию триметазидином и милдронатом у данной категории больных целесообразно сочетать с назначением препаратов, замещающих макроэрги (неотон, АТФ, эспа-липон, рибоксин). Весьма интересным представляется стимулиция синтеза макроэргов, с помощью актопротекторов, таких как бемитил, томерзол. Однако, к сожалению до сих пор не существует удобной лекарственной формы этих препаратов.

Вторым направлением цитопротективной терапии при миокардитах, как было сказано выше, является нормализация баланса между свободнорадикальным окислением и антиоксидантной защитой. Основанием для такого выбора служит факт существенных нарушений данного баланса на разных стадиях воспалительного процесса в миокарде.

Перекисное окисление структур в организме (в первую очередь липидов и белков) это нормальный физиологический процесс. Основными его элементами являются супероксиданион, перекись водорода и гидроксил. Как это показано на рис.8, именно эти свободные радикалы выполняют очень важную биологическую функцию уничтожения инфекционных агентов. Но кроме того, как известно свободные радикалы вызывают перекисное окисление белков и липидов, нарушая функцию и структуру мембран. Весь вопрос состоит в балансе между интенсивностью свободнорадикального окисления и состоянием антиоксидантной ситемы. Антиоксидантная ситема имеет многокомпонентный характер. Основными ее элементами (см. рис.8) являются супероксиддисмутаза и каталаза, комплекс жиро- и водорастворимых витмаино, а также система глютатитона.

Рисунок 8
Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита в норме



NB! Вставить в в свободный овал данного рисунка витамины Е, А, К, Р, С.

При миокардите хронического течения, имеющем определенную стадийность, как это показано на рис. 9, соответсвенно существует и фазность изменения баланса между свободно-радикальным окислением и антиоксидантной системой.

Рисунок 9
Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная защита на разных стадиях миокардитов.



NB! Вставить в нижнюю желтую перевернутую трапецию: АОЗ

Очевидно, что в остром периоде инфекционно-зависимых миокардитов (наиболее часто встречающихся), свободно-радикальное окисление, направленное на уничтожение инфекционных агентов, является биологически оправланным процессом. Несмотря на то, что выраженность свободнорадикального окисления может быть даже несколько избыточной, применение антиоксидантных средств в этой стадии процесса вряд ли имеет большой патогенетический смысл. Однако, в тех случаях, когда происходит хронизация процесса при существенном уменьшении количества инфекционных агентов, избыточное свободно-радикальное окисление, поддерживаемое хроническим воспалительным процессом на фоне постепенного истощения антиоксидантной системы, приобретает отчетливо патологический смысл.

Итак, при хронических миокардитах антиоксидантная терапия с патофизиологической точки зрения оправдана. А какие для этого существуют принципиальные возможности? Во-первых, как показано на рис. 10, самый очевидный вариант заключается в применени естественных антиоксидантов. Реальные лекарственные формы к сожалению существуют только для витаминов, среди которых на практике широко применяются витамины С и Е. Отношение к этим препратам у врачей весьма двусмысленное. С одной стороны в проводенных организованных исследованиях (в основном эти исследования касались ишемической болезни сердца) не удалось убедительно доказать их эффективность, а сдругой стороны без их использования (в первую очередь витамина С) не обходится лечение ни одного тяжелого больного. Одной из возможных причин отсутствия доказательств эффективности витаминов как антиоксидантов является следующая. Эти вещества представляют собой естественные метаболиты человеческого организма, для которых существует своеобразный физиологический коридор концентрации присутствия в тканях и средах организма. Если концентрация такого вещества снижается ниже нормы, его дефицит сразу проявляется возникновением какой-либо дисфункции. Если же концентрация данного вещества превышает норму при условии нормального функционирования организма, это не улучшает ход нормальных процессов, а напротив, может вызвать симптоматику передозировки. Для предупреждения подобных ситуаций служат системы инактивации и элиминации подобных веществ. В случае же же возникновения патологического отклонения в процессе, который должно контролировать данное вещество, его избыточное количество естественно будет способствовать более быстрому и полному восстановлению нарушенных процессов. Однако, увеличение концетрации данного вещества в организме, как уже упоминалось, может происходить только до определнного предела, а далее оно элиминируется или инактивируется. В силу чего достижение терапевтической концентрации данного вещества становится трудно достижимым процессом.

Второй возможный путь заключается в назначении средств, которые бы являясь ксенобиотиками, уменьшали интенсивность образования свободных радикалов. В этом отношении хорошо себя зарекомендовали милдронат и триметазидин, как средства практически прямого действия, причем специально для этих целей разработанные. Поэтому применение данных препаратов широко используется при хронических гипоксических (системных или местных) процессах для восстановления баланса между свободнорадикальных процессом и антиоксидантной защитой. Для этих же целей могут использоваться препараты и с опосредованным антиоксидантным эффектом, такие как бета-адреноблокаторы. Однако, на практике данные средства именно с такими целями никогда не назначаются.

И, наконец, третье возможное направление заключается в использовании ксенобиотиков, которые могли бы сами улавливать и инактивировать свободные радикалы. Именно такая задача изначально ставилась триметазидину при его разработке, однако в процессе его применения оказалось, что он имеет совсем другой механизм антиоксидантного действия. В настоящее время наиболее перспективным препаратом в этом отношении может расматриваться препарат мексикор, имеющий в своей структуре специальную ловушку (скавенджер) для свободных радикалов.

Рисунок 10
Основные группы антиоксидантных средств



Возвращаясь к антиоксидантной терапии при хронических миокардитах, следует отметить, что при их инфекционно-зависимых вариантах антиоксидантная терапия должна быть макисмально активна в фазе подострого течения и при хронизации процесса. При этом применяться могут препараты всех трех выше рассмотренных групп. Наиболее предпочтительными безусловно являются средства, имеющие двойной эффект - антиаоксидантный и оптитмизации энергопродукции. В первую очередь это милдронат и триметазидин.

Таким образом, в порядке общего итога можно сказать, что в лечении миокардитов хронического течения, как правило, имеющих инфекционно-зависимый характер может быть выделено, как минимум, пять направлений - подавление инфекции, иммунокоррекция, противовоспалительная терапия, торможение избыточности нейроэндокринного ответа и цитопротекция. При оценке каждого из них на экспертном уровне могут быть определены пределы возможностей их реализации (наличие широкого спектра действенных лекарственных форм) и ориентровочную эффективность (см.таблица 2).

Таблица 2
Возможности и эффективность различных направлений в лечении хрноических инфекционно-зависимых миокардитов (оценка по трехбалльной системе)

Направление терапии	Возможность реализации	Ориентировочная эффективность
Подавление инфекции	+++	+
Иммунокоррекция	+	+
Противоспалительная терапия	++	++
Торможение избыточности нейроэндокринного эффекта	+++	++
Цитопротекция	++	++

Согласно этой таблице все пять направлений имеют возможности реализации, при этом наибольшую эффективность имеют противосопалительная терапия, торможение избыточного нейроэндокринного ответа и активно развивающаяся цитопротективная терапия.

---