 |
 |
 |
 |
СОВРЕМЕННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Список сокращений
АД - артериальное давление
АПФ - ангиотензинпревращающий фермент
АТ - ангиотензин
БАБ - бета-адреноблокаторы
ГБ - гипертоническая болезнь
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ЛЖ - левый желудочек
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система
ФК - функциональный класс
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - это синдром, развивающийся в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, характеризующийся неспособностью сердца обеспечивать кровообращение, соответствующее метаболическим потребностям организма, снижением насосной функции миокарда, хронической гиперактивацией нейрогормональных систем, и проявляющийся одышкой, сердцебиением, повышенной утомляемостью, ограничением физической активности и избыточной задержкой жидкости в организме.
Внимание клиницистов всего мира к данной проблеме связано с неуклонным ростом числа случаев ХСН. Среди лиц старше 65 лет частота встречаемости ХСН возрастает до 6-10% и декомпенсация становится самой частой причиной госпитализации пожилых больных. Расходы, связанные с госпитализацией, составляют от 2/3 до 3/4 всех расходов на лечение больных с ХСН. После появления первых ее симптомов менее половины больных живут больше 5 лет, а при развитии ХСН III стадии около половины пациентов умирает в течение года. Риск внезапной смерти у больных ХСН в 5 раз выше, чем в популяции.
Основными причинами ХСН, составляющими более половины всех случаев, являются ишемическая (коронарная) болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия (АГ) или сочетание этих заболеваний. Среди заболеваний, вызывающих ХСН на третьем месте находятся клапанные пороки сердца, а на четвертом - кардиомиопатии.
Уже на самой ранней стадии заболевания изменяется динамическое равновесие симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, эндотелина, вазопрессина, и, имеющих противоположное действие, системы натрийуретических пептидов, брадикинина, вазодилатирующих простаноидов, оксида азота и некоторых других. Активация локальных или тканевых нейрогормонов способствует включению компенсаторных механизмов (тахикардия, механизм Франка - Старлинга, констрикция периферических сосудов) для поддержания нормального сердечного выброса.
Со временем кратковременная компенсаторная активация тканевых нейрогормональных систем переходит в свою противоположность - хроническую гиперактивацию. Последняя способствует развитию ремоделирования миокарда, систолической и диастолической дисфункции левого желудочка. Прогрессирование ХСН сопровождается снижением сердечного выброса и задержкой натрия и избыточной жидкости в организме. Нейрогормональные сдвиги и застойные изменения являются причиной поражения не только сердца, но и других органов-мишеней (почек, периферических сосудов, скелетной мускулатуры).
Современная концепция лечения ХСН связана с пониманием необходимости защиты органов-мишеней с целью замедления прогрессирования болезни. Пациенты с развернутой картиной декомпенсации, застойными явлениями - это лишь видимая часть айсберга, составляющая не более четверти всех пациентов с ХСН. В связи с этим, необходимо раннее начало фармакотерапии, еще до наступления симптомов декомпенсации.
Рациональная терапия СН базируется на анализе клинических проявлений этого состояния, послуживших основой используемых классификаций.
Согласно классификации Н.Д.Стражеско и В.Х.Василенко (1935) в развитии ХСН наблюдаются три стадии:
| Признаки недостаточности кровообращения (одышка, тахикардия, цианоз) отсутствуют в покое и появляются только при физической нагрузке | |
| Признаки имеют место в состоянии покоя | |
| Признаки застоя отмечаются в одном круге кровообращения - недостаточность может быть левожелудочковой (одышка, цианоз, тахикардия, приступы сердечной астмы, особенно по ночам, "застойные" хрипы в легких) или правожелудочковой (одышка, цианоз, тахикардия, набухание шейных вен, гепатомегалия, периферические и полостные отеки) | |
| Тотальная сердечная недостаточность с застоем в обоих кругах кровообращения | |
| Характеризуется постоянным наличием симптомов сердечной недостаточности и дистрофическими изменениями органов и тканей. Клиническими проявлениями последних являются желтуха, асцит, кахексия, трофические изменения кожи (пигментация, язвы) |
В последние годы получила распространение классификация ХСН Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), состоящая из четырех функциональных классов (ФК):
| Отсутствие ограничений физической активности; обычная физическая активность не вызывает симптомов сердечной недостаточности | |
| Небольшое ограничение физической активности; обычная физическая активность вызывает усталость, сердцебиение или одышку | |
| Выраженное ограничение физической активности, но отсутствуют признаки в покое; физическая активность меньшая, чем обычная вызывает усталость, сердцебиение или одышку | |
| Симптомы сердечной недостаточности присутствуют в покое, усиливаясь при физической нагрузке |
Понятие "функционального класса" сердечной недостаточности динамично и под влиянием адекватной терапии возможно его изменение в лучшую сторону.
Цели лечения сердечной недостаточности:
1. Устранение или уменьшение действия причинного фактора.
2. Купирование симптомов заболевания - одышки, сердцебиения, повышенной утомляемости и задержки жидкости в организме.
3. Защита органов-мишеней от поражения (мозг, сердце, почки, сосуды, мускулатура).
4. Улучшение качества жизни.
5. Уменьшение числа госпитализаций.
6. Улучшение прогноза (продление жизни).
Крупномасштабные рандомизированные исследования, выполненные в 90-е годы, позволили уточнить место различных лекарственных препаратов в медикаментозной терапии больных с ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка.
В настоящее время в качестве основных средств для длительного лечения больных с ХСН рекомендуется использовать 4 группы лекарственных препаратов:
1. Ингибиторы АПФ.
2. Петлевые и тиазидные диуретики.
3. Бета-адреноблокаторы.
4. Сердечные гликозиды.
Дополнительно по особым показаниям применяются блокаторы альдостероновых рецепторов, блокаторы рецепторов АТ II, некоторые прямые вазодилататоры и негликозидные средства.
Эффекты основных средств лечения ХСН:
| Клиника | ||||
| Качество жизни | ||||
| Заболеваемость | ||||
| Выживаемость |
I. ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА
Ингибиторы АПФ остаются самым большим достижением в лечении сердечно-сосудистых заболеваний в последнюю четверть ХХ века. Под действием ингибиторов АПФ тормозится образование мощного вазоконстриктора ангиотензина II, что приводит к уменьшению активности симпатической нервной системы, РААС и антидиуретического гормона. Ингибиторы АПФ обладают вазодилатирующим, диуретическим, эффектами и позволяют снижать пролиферацию клеток в органах-мишенях.
Более чем в 30 плацебо-контролируемых исследованиях, в которых принимали участие более 7000 больных, доказана способность ингибиторов АПФ улучшать прогноз жизни и уменьшать потребность в госпитализации у больных с систолической дисфункцией левого желудочка независимо от пола и возраста, этиологии ХСН, функционального класса и степени дисфункции левого желудочка. Кроме того, ингибиторы АПФ ослабляют симптомы ХСН, улучшают клиническое состояние и самочувствие больных с ХСН.
Благодаря высокой эффективности, способности улучшать прогноз больных и малому числу побочных реакций ингибиторы АПФ заслуженно занимают первую позицию среди препаратов, используемых в лечении ХСН.
Показания:
- длительное применение у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка;
- терапия всех больных с клинически выраженной ХСН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ.
Противопоказания: гиперчувствительность, в том числе ангионевротический отек, имевший место во время ранее проводимой терапии ингибиторами АПФ; беременность; лактация; двусторонний стеноз почечных артерий; выраженная гипотония; тяжелый аортальный стеноз.
Среди большого числа ингибиторов АПФ в первую очередь рекомендуется назначать те препараты, способность которых улучшать прогноз у больных с ХСН продемонстрирована в контролируемых клинических исследованиях - каптоприл, эналаприл, лизиноприл и рамиприл.
КАПТОПРИЛ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ КАПТОПРИЛА
Для перорального применения:
КАПТОПРИЛ (Jelfa Pharmaceutical Works, KRKA, Polpharma, Promed Exports), АНГИОПРИЛ-25 (Torrent), АПО-КАПТО (Apotex), КАПОТЕН (Bristol-Myers Squibb, Акрихин), КАПТОПРИЛ ГЕКСАЛ (Hexal), РИЛКАПТОН (Medochemie) КАПТОПРИЛ-ЭГИС (Egis Farmaceuticals) - таб. по 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг, 50 мг и 100 мг.
Режим дозирования:
Стартовая доза 6,25 мг 2-3 раза в день с постепенным повышением до поддерживающей дозы 25-50 мг 2-3 раза в день. Во избежание гипотензии увеличение дозы проводят медленно (удвоение лишь при систолическом АД более 90 мм рт. ст. и не чаще чем 1 раз в неделю).
ЛИЗИНОПРИЛ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ЛИЗИНОПРИЛА
Для перорального применения: ДИРОТОН (Gedeon Richter), ЛИЗОРИЛ (Ipca Laboratories), ДАПРИЛ (Medochemie), ЛИСТРИЛ (Torrent) - таб. по 2,5 мг, 5 мг, 10 мг и 20 мг
Режим дозирования:
Стартовая доза 2,5 мг с постепенным повышением до 10-20 мг, однократно в сутки.
ЭНАЛАПРИЛ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ЭНАЛАПРИЛА
Для перорального применения:
РЕНИТЕК (Merck Sharp & Dohme), ЭДНИТ (Gedeon Richter), ЭНАП (KRKA), ЭНАРЕНАЛ (Polpharma), БЕРЛИПРИЛ 5 (Berlin-Chemie), ВЕРО-ЭНАЛАПРИЛ (Okasa Pharma), ИНВОРИЛ (Ranbaxy Laboratories), КАЛЬПИРЕН (Medochemie), МИНИПРИЛ (Alembic), МИОПРИЛ (Unique Pharmaceutical Laboratories), ЭНАЛАПРИЛ (Jaka-80), ЭНАЛАПРИЛ-ICN (Ай Си Эн Лексредства), ЭНАЛАПРИЛ-АКРИ (Акрихин), ЭНАМ (Dr. Reddy`s Laboratories) - таб. по 2,5 мг, 5 мг, 10 мг и 20 мг.
Для парентерального применения:
ЭНАП (KRKA) - амп. 3% 1мл
Режим дозирования:
Стартовая доза 2,5 мг с постепенным повышением до 10 мг 2 раза в день. Максимальная доза 40 мг/сут.
ЦИЛАЗАПРИЛ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ЦИЛАЗАПРИЛА
Для перорального применения:
ПРИЛАЗИД (ICN Galenica), ИНХИБЕЙС (F. Hoffman-La Roche) - 1мг, 2,5 мг и 5 мг
Режим дозирования:
Стартовая доза 0,5 мг в сутки с постепенным повышением до 1,0-2,5 мг.
РАМИПРИЛ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ РАМИПРИЛА
Для перорального применения:
КОРПРИЛ (Ranbaxy Laboratories), ТРИТАЦЕ (Hoechst) - таб. по 1,25 мг, 2,5 мг и 5 мг.
Режим дозирования:
Стартовая доза 1,25 мг/сут с постепенным повышением до 5 мг 2 раза в сутки. Максимальная доза - 20 мг/сут.
ФОЗИНОПРИЛ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ФОЗИНОПРИЛА
Для перорального применения:
МОНОПРИЛ (Bristol-Myers Squibb) - таб. по 10 мг и 20 мг
Режим дозирования:
Стартовая доза 10 мг в сутки. Максимальная доза 40 мг/сут.
ПЕРИНДОПРИЛ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ПЕРИНДОПРИЛА
Для перорального применения:
ПРЕСТАРИУМ (Лаборатории Сервье), КОВЕРЕКС (Egis Farmaceuticals) - таб. по 2 и 4 мг
Режим дозирования:
Стартовая доза - 2 мг (при гипотонии 1 мг), оптимальная - 4 мг и максимальная - 8 мг, однократно в сутки.
КВИНАПРИЛ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ КВИНАПРИЛА
Для перорального применения:
АККУПРО (Parke-Davis/Goedecke) - таб. 5 мг, 10 мг и 20 мг
Режим дозирования:
Стартовая доза 5 мг 2 раза в сутки с постепенным повышением до 20 мг/сут.
Начинать лечение ингибиторами АПФ необходимо с малых доз с последующим их удвоением каждые 1-2 недели при хорошем самочувствии пациента и отсутствии побочных реакций. Дозу ингибиторов АПФ при условии их хорошей переносимости следует доводить до целевого уровня, который использовался в крупных контролируемых клинических испытаниях и достижение которого сопровождалось достоверным снижением заболеваемости и смертности. По достижении симптоматического улучшения титрование препаратов не должно прекращаться.
В том случае, если из-за плохой переносимости "целевые" дозы ингибиторов АПФ не могут быть достигнуты, нет оснований отказываться от применения ингибиторов АПФ в более низких дозах, поскольку различия в эффективности низких и высоких доз ингибиторов АПФ не очень значительные. Внезапное прекращение терапии ингибиторами АПФ может привести к декомпенсации ХСН, и его не следует допускать, за исключением случаев развития угрожающих жизни осложнений (например, ангионевротического отека).
Ингибиторы АПФ, как правило, назначают вместе с бета-адреноблокатором. Не рекомендуется назначать ингибиторы АПФ без диуретиков больным с признаками задержки жидкости (в том числе по данным анамнеза), так как диуретики необходимы для поддержания натриевого баланса и предотвращения развития периферических отеков и застоя в легких. Ингибиторы АПФ более предпочтительны для длительной терапии ХСН, чем блокаторы рецепторов АТ II или комбинация прямых вазодилаторов (например, гидралазина и изосорбида динитрата).
К основным побочным реакциям, связанным с приемом ингибиторов АПФ, относят гипотонию, синкопальные состояния, развитие почечной недостаточности, гиперкалиемию и ангионевротический отек. Риск возникновения гипотонии и почечной недостаточности увеличивается у больных с тяжелой ХСН, получающих высокие дозы диуретиков, у пожилых и у пациентов с нарушением функции почек или гипонатриемией.
Функциональная почечная недостаточность на фоне лечения ингибиторами АПФ обусловлена устранением констрикции эфферентных артериол почечных клубочков, благодаря которой клубочковая фильтрация поддерживается на должном уровне в условиях гипоперфузии почек. Риск развития азотемии особенно высок у больных с высокой активностью ренин-ангиотензиновой системы, которая обеспечивает нормальное функционирование почек (т.е. у больных с ХСН IV функционального класса или с гипонатриемией). Значимое повышение сывороточного креатинина (больше чем на 0,3 мг/дл) при назначении ингибиторов АПФ наблюдается у 15-30% больных с тяжелой ХСН, но лишь у 5-15% больных с легкой и умеренной степенями ХСН. Риск азотемии также повышен у больных с двусторонними стенозами почечных артерий или у тех, кто принимает нестероидные противовоспалительные средства. Функция почек обычно улучшается после уменьшения дозы совместно принимаемого диуретика, что позволяет продолжать терапию ингибиторами АПФ. Однако, если снизить дозу диуретика у больного с задержкой жидкости невозможно, терапию ингибиторами АПФ следует продолжать, несмотря на умеренную степень азотемии.
Гиперкалиемия, которая встречается при лечении ингибиторами АПФ может вызывать нарушения внутрисердечной проводимости. Как правило, гиперкалиемия развивается у больных с нарушенной функцией почек или у тех, кто получает препараты калия или калийсберегающие диуретики, особенно если они страдают сахарным диабетом.
Тяжелый сухой кашель может стать причиной прекращения приема ингибиторов АПФ. В ряде случаев удается повторно назначить ингибиторы АПФ после кратковременного прекращения их приема. При истинной непереносимости ингибиторов АПФ альтернативой им могут стать блокаторы рецепторов АТ II, а если они противопоказаны - комбинация высоких доз нитратов и гидралазина.
Необходимо помнить, что ни гипотония, ни начальные проявления почечной дисфункции не являются противопоказаниями для назначения ингибиторов АПФ, а лишь требуют более частого контроля, особенно в первые дни лечения.
Снижение АД вследствие вазодилатации - это один из основных механизмов действия и эффектов ингибиторов АПФ. При аккуратной терапии этот эффект исчезает (или уменьшается) через несколько дней (максимум к концу 2-й недели). Риск падения АД при назначении ингибиторов АПФ повышается при: тяжелой ХСН (IV ФК), гиповолемии и высокоренинной форме ХСН (характеризуется пульсовым АД менее 20-30 мм рт. ст., набухшими шейными венами даже в положении стоя и холодными на ощупь конечностями).
Для снижения риска развития гипотонии в начале лечения ингибиторами АПФ необходимо придерживаться следующих правил.
1. Терапия ингибиторами АПФ не показана больным с исходным уровнем систолического АД менее 80-85 мм рт. ст.
2. У больных с исходной гипотонией перед началом лечения ингибиторами АПФ следует использовать возможные способы стабилизации АД: сохранение больным в первые 2 - 3 дня терапии полупостельного режима; использование небольших доз (10-15 мг/сут) стероидных гормонов; внутривенное введение раствора альбумина, инъекции кордиамина, аккуратное применение положительных инотропных средств - дигоксина (до 0,25 мг, можно внутривенно) и/или допамина (до 2 - 5 мкг/кг/мин).
3. Следует избегать одновременного назначения препаратов, способствующих дополнительному снижению АД, - вазодилататоров, в том числе и нитратов, антагонистов кальция и БАБ. После стабилизации уровня АД при необходимости можно вернуться к применению указанных препаратов.
4. Перед началом лечения больных ХСН ингибиторами АПФ целесообразно избегать большого диуреза (особенно накануне) и чрезмерного обезвоживания больного.
5. Дозирование ингибиторов АПФ должно начинаться с очень малых доз с их очень медленным титрованием. Оптимальным ингибитором АПФ для начала терапии больных с ХСН и гипотонией является каптоприл, обладающий наименьшим периодом полувыведения из организма.
Нестероидные противовоспалительные средства, в частности аспирин, могут ослаблять благоприятные эффекты ингибиторов АПФ и усиливать их нежелательные эффекты у больных с ХСН. Поэтому у больных ХСН по возможности следует избегать использования НПВС. Альтернативой аспирину может служить антитромбоцитарный препарат клопидогрел (плавикс), который не ослабляет гемодинамических эффектов ингибиторов АПФ.
Клинические наблюдения свидетельствуют, что у больных с декомпенсацией ХСН гипотензивные эффекты ингибиторов АПФ могут ослаблять натрийуретическое действие петлевых и тиазидных диуретиков и противодействовать прессорным эффектам вазоконстрикторных препаратов, вводимых внутривенно. Поэтому у такого рода больных лучше на время отменить ингибиторы АПФ; после стабилизации клинического состояния терапию ингибиторами АПФ возобновляют.
II. ДИУРЕТИКИ
Диуретики (мочегонные) в настоящее время относятся к числу основных лекарственных средств, используемых в лечении ХСН. Только этот класс препаратов позволяет эффективно контролировать задержку жидкости в организме.
Механизм их действия связан со снижением реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах. Вызванное ими увеличение диуреза позволяет снизить объем циркулирующей крови, венозный возврат крови к сердцу (преднагрузку), а также уменьшить периферические отеки и застойные явления во внутренних органах.
Важным преимуществом диуретиков является то, что они вызывают субъективное улучшение быстрее других препаратов, используемых при лечении ХСН. Под влиянием диуретиков влажные застойные хрипы в легких и периферические отеки исчезают в течение нескольких часов или дней, тогда как клинические эффекты сердечных гликозидов, ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов могут проявляться лишь спустя недели или месяцы.
Необходимо отметить, что действие мочегонных симптоматическое, поскольку они не оказывают влияния на основной патологический процесс в миокарде при ХСН. Применение одних диуретиков не может поддерживать стабильное клиническое состояние больных с ХСН в течение длительного времени, что требует их назначения в комбинации с дигоксином, ингибитором АПФ и бета-адреноблокатором.
Кроме этого, диуретики, несмотря на положительное клиническое действие и способность к объемной разгрузке сердца, обладают двумя основными негативными свойствами - они активируют нейрогормоны, способствующие прогрессированию ХСН (прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой системы), и вызывают электролитные нарушения, чреватые развитием нарушений ритма сердца. В связи с эти мочегонные препараты показаны лишь больным с ХСН, имеющим клинические признаки задержки жидкости в организме. Использовать диуретики при отсутствии застойных явлений и с целью профилактики.
В настоящее время для лечения больных ХСН используются петлевые, тиазидные и тиазидо-подобные диуретики. При наличии у пациентов гипокалиемии могут применяться калийсберегающие диуретики. Блокаторы альдостероновых рецепторов, которые также относятся к калийсберегающим диуретикам рассматриваются в качестве отдельной группы лекарственных препаратов, используемых при ХСН.
Эффективность мочегонных зависит от того, на какой отдел нефрона они воздействуют. Наиболее мощными являются петлевые диуретики (фуросемид и урегит), так как действуют на всем протяжении петли Генле, где происходит основная реабсорбция натрия. Менее выражен эффект тиазидовых диуретиков, оказывающих свое действие лишь в кортикальном сегменте петли Генле. При выборе диуретика для лечения ХНК предпочтение отдается слабейшему из эффективных у данного больного.
1. ТИАЗИДНЫЕ ДИУРЕТИКИ
Тиазидные обладают более умеренным, чем у петлевых диуретиков, диуретическим и натрийуретическим эффектом. Они неэффективны при почечной недостаточности. Усиление диуретического эффекта при увеличении их дозы происходит в очень ограниченном диапазоне (для гидрохлортиазида - 25-100 мг). Усвояемость диуретиков снижается после приема пищи, поэтому рекомендуемое время приема утром натощак. Оптимальная комбинация с ИАПФ, позволяющая усилить диуретическое действие при снижении числа побочных эффектов.
Показания: лечение умеренной ХСН.
Противопоказания: тяжелая почечная недостаточность, анурия, гиперчувствительность к сульфонамидам, предкома у больных с циррозом печени, тяжелая функциональная недостаточность печени, печеночная кома, прием препаратов лития, выраженная гипотония, гипокалиемия, гиперкальциемия, гиперурикемия и подагра, гипонатриемия, лактация.
Побочные эффекты: гипонатриемия, гипокалиемия, гипогликемия, гипофосфатемия, гиперкальциемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, судороги, головокружения, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, нарушение толерантности к углеводам, гиперурикемия, головная боль, импотенция, патологическая сонливость, тошнота, фоточувствительность, постуральная гипотония, сыпь, нарушения зрения, гематологические изменения (необходима отмена), внутрипеченочный холестаз, желтуха, боли в грудной клетке.
ГИДРОХЛОРОТИАЗИД (ГИПОТИАЗИД)
Гидрохлоротиазид (гипотиазид) - эталонный тиазидный диуретик непролонгированного действия.
Фармакодинамика: начало диуретического действия - через 2 ч, его пик - через 4 ч, длительность эффекта - около 10-12 ч.
Показания: лечение умеренной ХСН.
Противопоказания: беременность; см. также общие противопоказания для тиазидных диуретиков.
Соблюдать осторожность:
- при сопутствующем сахарном диабете и нарушении толерантности к углеводам - опасность снижения толерантности к углеводам, что может потребовать увеличение дозы сахароснижающих средств
- при сниженной клубочковой фильтрации - возможная кумуляция препарата, может развиться азотемия
- при повышенном уровне мочевой кислоты в крови - прогрессирование гиперурикемии вплоть до развития подагры
- при гипокалиемии - возможность развития анемий (требуется введение препаратов калия)
- при асците - опасность развития печеночной комы вследствие нарушения электролитного баланса крови
- при гиперкальциемии, гипонатриемии
- в случае указания в анамнезе на системную красную волчанку
- при панкреатите
- при перенесенной симпатэктомии
- у пожилых - риск развития постуральной гипотонии (уменьшить дозу).
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ГИДРОХЛОРТИАЗИДА
Для перорального применения:
ГИПОТИАЗИД (Sanofi-Synthelabo, Chinoin) 25, 50 и 100 мг.
Комбинированные препараты:
ТРИАМПУР-КОМПОЗИТУМ (Arzneimittel Werk Dresden) - гидрохлортиазид 12,5 мг и триамтерен 25 мг.
АПО-ТРИАЗИД (Apotex) - гидрохлортиазид 25 мг и триамтерен 50 мг.
ТРИАМ-КО (Norton Healthcare) - гидрохлортиазид 25 мг и триамтерен 50 мг.
КАПОЗИД (Акрихин) - гидрохлортиазид 25 мг и каптоприл 50 мг.
РЕНИПРИЛ-ГТ (Ай Си Эн Лексредства) - гидрохлортиазид 12,5 мг и эналаприла малеат 10 мг.
ЭНАП-Н (KRKA) гидрохлортиазид 25 мг и эналаприла малеат 10 мг.
ЭНАП-НЛ (KRKA) гидрохлортиазид 12,5 мг и эналаприла малеат 10 мг.
Режим дозирования:
Начальная суточная доза обычно составляет 25-100 мг в течение нескольких дней, поддерживающая доза 12,5-50 мг 1 раз в день утром. В дозах до 25 мг вызывает минимум побочных эффектов и электролитных нарушений. В дозах выше 75 мг число побочных эффектов возрастает.
ИНДАПАМИД ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ИНДАПАМИДА
Для перорального применения:
АРИФОН (Лаборатории Сервье), ИНДАП (Pro. Med. CS Praha), ИНДАПАМИД (Hemofarm) 2,5 мг, АРИФОН-ретард (Лаборатории Сервье) 1,5 мг.
Комбинированные препараты:
НОЛИПРЕЛ индапамид 625 мкг и периндоприл 2 мг.
Режим дозирования: 2,5 мг 1 раз в сутки.
2. ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТИКИ
Петлевые диуретики имеют мощное диуретическое действие, которое дополняется венозной вазодилятацией, высокой эффективностью при почечной недостаточности, выраженной зависимостью эффекта от дозы (фуросемид при хронической почечной недостаточности вводят до 2000 мг/сут); Для них характерно быстрое начало и короткая продолжительность действия.
Показания: лечение отечного синдрома у больных ХСН, отек легких, наличие сопутствующей почечной недостаточности, отеки, резистентные к другой терапии.
Побочные эффекты: см. по отдельным преапаратам.
ФУРОСЕМИД
Фуросемид (лазикс) наиболее известный из мощных петлевых диуретиков. Выводится из организма почками, в соотношении: 60% - препарат и 40% - метаболиты. Вызывает быстрый, мощный, но непродолжительный диуретический эффект. Обладает достаточно выраженным синдромом отмены. Усиливает диурез фосфатов, кальция и магния, не влияя на скорость клубочковой фильтрации, увеличивает экскрецию бикарбонатов и повышает pH мочи. Показан при почечной недостаточности.
Фармакодинамика: при приеме внутрь его действие начинается через 1 ч и продолжается 4-6 ч, при в/в введении эффект наступает через 10-15 мин и продолжается 2-3 ч (6 ч).
Противопоказания: печеночная кома, анурия, тяжелая почечная недостаточность, гиперчувствительность к сульфонамидам, нарушенный электролитный баланс, кормление грудью, беременность.
Соблюдать осторожность:
- При сахарном диабете и нарушенной толерантности к углеводам;
- При гипотонии;
- При гипокалиемии;
- При инфаркте миокарда;
- При панкреатите;
- При тяжелой почечной недостаточности;
- При нарушениях слуха;
- При необходимости любой операции, включая экстракцию зуба (риск развития тяжелой гипотонии).
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ФУРОСЕМИДА
Для перорального применения:
ФУРОСЕМИД (Polpharma, Ipca Laboratories, Life Pharma, Nycomed Danmark, Pharmacia AD, Balkanpharma-Dupnitza, Акрихин, Щелковский витаминный завод), ЛАЗИКС (Hoechst Marion Roussel) ФУРОСЕМИД-РАТИОФАРМ (Ratiopharm), ФУРСЕМИД (Belupo), ФУРОСЕМИД-ТЕВА (Teva Pharmaceutical Industries), ФУРОСЕМИД-ФЕРЕЙН (Брынцалов А) - таб. 40 мг.
Для парентерального применения:
ФУРОСЕМИД (Polpharma, Ipca Laboratories, Life Pharma, Nycomed Danmark, Новосибхимфарм), ЛАЗИКС (Hoechst Marion Roussel) ФУРОСЕМИД-РАТИОФАРМ (Ratiopharm), ФУРСЕМИД (Belupo), ФРУСЕМИД (Promed Exports) - в ампулах по 2 мл (20 мг).
Режим дозирования:
Препарат назначают внутрь по 20-240 мг/сут. Применяется однократно (утром натощак). При рефрактерных отеках доза вводимого парентнрально фуросемида может быть увеличена до 500 мг.
ЭТАКРИНОВАЯ КИСЛОТА
Этакриновая кислота (урегит) несколько менее активна, чем фуросемид, в остальном препараты сходны. Начало действия - через 30 мин, максимальное действие при приеме внутрь наступает через 2 ч и продолжается около 4-6 ч. При в/в введении диуретический эффект наступает через 15 мин и продолжается 2-3 ч. Выводится почками в соотношении: 65% - препарат и 35% - метаболиты. Поэтому при упорных отеках замена фуросемида на урегит или их совместное применение могут дать дополнительный эффект.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ЭТАКРИНОВОЙ КИСЛОТЫ
Для перорального применения:
УРЕГИТ (Egis Farmaceuticals) - таб. 50 мг.
Режим дозирования: назначается по 50-200 мг/сут.
БУМЕТАНИД
Буметанид (буфенокс) - сильный диуретик, нарушающий реабсорбцию натрия и хлора в толстом сегменте восходящей части петли Генле. Начало диуреза через 15-30 мин, максимум через 1-2 ч, длительность до 6 ч. Выводится почками в соотношении: 60% - препарат и 40% - метаболиты. Может быть заменен на фуросемид или урегит и применяться в комбинации с ними у больных с упорным отечным синдромом при ХСН III-IV ФК.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ БУМЕТАНИИДА
Для перорального применения:
БУФЕНОКС (Органика) таб. 1 мг.
Режим дозирования: начальная доза 0,5-1,0 мг, максимальная доза 5-10 мг.
3. ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ
Ацетазоламид (диакарб) - слабый диуретик из группы ингибиторов карбоангидразы, действующий в области проксимальных канальцев. Единственный из диуретиков, повышающий рН и подкисляющий среду. Применяется в качестве дополнительного средства при длительном применении мощных диуретиков для восстановления pH и чувствительности к петлевым мочегонным.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ АЦЕТАЗОЛАМИДА
Для перорального применения:
ДИАКАРБ (Polpharma) - таб. 250 мг.
Режим дозирования: по 250 мг 2-3 раза в сутки в течение 3-4 дней с последующей отменой (перерывом) в лечении.
Целесообразно назначать слабейший из эффективных у данного больного диуретиков. При начальных стадиях сердечной недостаточности диуретики применять не следует. При умеренной ХСН (II-III ФК по NYHA, IIA стадия по классификации В.Х.Василенко и Н.Д.Стражеско) и сохраненной функции почек средством выбора могут быть тиазидные диуретики. С нарастанием тяжести декомпенсации приходится переходить к применению более сильных петлевых диуретиков или комбинации двух и более препаратов. В самых тяжелых стадиях целесообразно сочетание петлевого диуретика с тиазидным или двух петлевых мочегонных плюс антагонист альдостерона + ингибитор карбоангидразы 1 раз в 2 недели 3 дня. Важную роль играют анамнестические сведения, позволяющие оценить успешность диуретической терапии в прошлом.
Назначение мочегонных препаратов должно осуществляться ежедневно в минимальных дозах, позволяющих добиться необходимого положительного диуреза (для активной фазы лечения обычно + 800 + 1000 мл в сутки, для поддерживающей - не более + 200 мл с контролем массы тела).
Лечение мочегонными препаратами больных с ХСН проходит две фазы - активную и поддерживающую. Задачей активной фазы лечения является устранение избыточно накопленной в организме жидкости, проявляющейся в виде отеков. В этой фазе необходимо создать форсированный диурез с превышением выделяемой мочи над потребляемой жидкостью на 0,8 - 1 л в сутки. Параллельно масса тела должна ежедневно снижаться не более чем на 0,75 - 1 кг за сутки. При этом необходимо ограничить потребление натрия с пищей до 3 г/сут. Доза диуретика увеличивается до достижения требуемого эффекта.
Выбор оптимальной дозы диуретика важен для успешного применения других препаратов в комплексной терапии ХСН. Использование неоправданно низких доз диуретиков может привести к задержке жидкости, которая ослабляет эффективность ингибиторов АПФ и увеличить риск декомпенсации при лечении бета-адреноблокаторами. В случае применения неоправданно высоких доз диуретиков может уменьшиться объем циркулирующей крови и, тем самым, увеличиться риск развития гипотонии при лечении ингибиторами АПФ и вазодилататорами, риск почечной недостаточности при лечении ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов АТ II, а также риск развития гемоконцентрации и, как следствие, тромботичских осложнений.
Мочегонные препараты всегда целесообразно назначать на фоне ИАПФ. Такая комбинация очень эффективна и безопасна, так как позволяет избежать многих побочных реакций, свойственных диуретической терапии.
Полезна комбинация тиазидных или петлевых диуретиков с ингибиторами карбоангидразы. После двух недель лечения мочегонными развивается метаболический алкалоз. В этих условиях эффективность тиазидов и петлевых мочегонных падает, а диуретические свойства ингибиторов карбоангидразы увеличиваются. Поэтому назначение диакарба в дозе 0,25 г 3 раза в день на 3-4 сут. может быть полезным как за счет непосредственного диуретического действия, так и за счет изменения рН мочи в кислую сторону и восстановления хорошего эффекта активных мочегонных препаратов.
Выгодной является комбинация диуретиков с калийсберегающими препаратами, действующими на дистальные канальцы. Спиронолактон или триамтерен предотвращают развитие электролитных расстройств и подкисляют среду, что усиливает эффект активных диуретиков.
Следует учитывать, что активная мочегонная терапия может осложниться обезвоживанием, гипокалиемией (мышечная слабость, анорексиия, депрессия сегмента ST, снижение амплитуды зубца T, появление высокой волны U), гипонатриемией. Поэтому по мере улучшения состояния больного диуретики следует применять реже и в меньшей дозе.
III. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Основной механизм действия бета-адреноблокаторов при ХСН заключается в ослаблении неблагоприятных эффектов активации симпатической нервной системы. На ранних стадиях ХСН активация симпатической нервной системы направлена на поддержание деятельности пораженного сердца, однако длительная активация этой системы дает ряд неблагоприятных эффектов на сердечно-сосудистую систему и почки.
В ранней фазе своего действия БАБ за счет отрицательного инотропного действия могут незначительно снижать сердечный выброс. Однако, при этом как за счет уменьшения сократимости, так и за счет уменьшения ЧСС и токсического влияния катехоламинов БАБ экономят кислород. Это позволяет включиться в активный сократительный процесс тем кардиомиоцитам, которые были в спячке, и улучшить диастолическое расслабление тех, которые оставались живы и сокращались. В итоге зона сократительного миокарда увеличивается и за счет этого сердечный выброс начинает расти. Многочисленные плацебо-контролируемые исследования у больных с ХСН показали, что БАБ при длительном лечении не только не снижают, но и повышают (ФВ ЛЖ).
Кроме этого к основным положительным эффектам терапии БАБ при ХСН относятся: уменьшение ЧСС (тахикардии), антиаритмическое и антифибрилляторное действие, уменьшение электрической нестабильности миокарда, блокирование процессов ремоделирования сердца (уменьшение гипертрофии миокарда и сокращение размеров полостей сердца), нормализация диастолической функции ЛЖ, уменьшение ишемии и гипоксии миокарда, опосредованное уменьшение выраженности застойных явлений (через блокаду РААС), восстановление чувствительности бета-рецепторов к внешним стимулам, уменьшение гибели кардиомиоцитов (пути некроза и апоптоза), уменьшение фиброза миокарда и деградации коллагенового матрикса.
Более чем в 20 плацебо-контролируемых клинических исследованиях продемонстрирована способность БАБ улучшать прогноз жизни и уменьшать потребность в госпитализации у больных с систолической дисфункцией ЛЖ, получающих ингибиторы АПФ и диуретики в комбинации с дигоксином или без него. Эффективность применявшихся БАБ не зависела от пола и возраста больных, этиологии ХСН, функционального класса и степени дисфункции ЛЖ. Кроме того, БАБ, подобно ингибиторам АПФ, могут ослаблять симптомы ХСН, улучшать клиническое состояние и общее самочувствие больных с ХСН.
В настоящее время доказано наличие перечисленных положительных эффектов при лечении ХСН у трех БАБ - карведилола, бисопролола и метопролола (форма с медленным высвобождением препарата).
Показания:
- постоянная терапия больных со стабильным течением ХСН II-IV ФК по NYHA ишемической и неишемической этиологии и низкой фракцией выброса левого желудочка, получающих стандартную терапию (диуретики+ингибиторы АПФ);
- постоянная терапия больных с систолической дисфункцией левого желудочка, перенесших инфаркт, вне зависимости от наличия или отсутствия симптомов ХСН (в дополнение к ингибиторам АПФ).
Абсолютные противопоказания: клинически значимая брадикардия (ЧСС менее 48 уд. в 1 мин); наличие атриовентрикулярной блокады не ниже II степени; бронхоспастические заболевания; непереносимость препаратов.
Относительные противопоказания: ЧСС менее 60 уд. в 1 мин.; гипотония, при систолическом АД менее 85-90 мм рт. ст. выраженная декомпенсация и неподобранная оптимальная доза мочегонных препаратов.
1. КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫЕ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
МЕТОПРОЛОЛ
Метопролол относится к жирорастворимым препаратам. Этим свойством объясняется органопротекторное действие (связывание с белками и прохождение в органы и ткани). При этом метопролол обладает большой вариабельностью воздействия на организм, связанной с тем, что он метаболизируется в печени. Кроме того с липофильностью препарата связана способность преодолевать гематоэнцефалический барьер, что способствует возникновению побочных реакций в виде заторможенности, депрессии, рассеивания внимания.
Следует помнить, что положительные свойства метопролола в лечении ХСН доказаны лишь для формы с медленным высвобождением, а результаты применения короткодействующего метопролола неоднозначны.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ МЕТОПРОЛОЛА
Для перорального применения:
ВАЗОКАРДИН (Slovakofarma), КОРВИТОЛ 100 (Berlin-Chemie/Menarini Group), КОРВИТОЛ 50 (Berlin-Chemie/Menarini Group), МЕТОПРОЛОЛ-АКРИ (Акрихин), МЕТОПРОЛОЛ-РАТИОФАРМ (Ratiopharm), ЭГИЛОК (Egis Farmaceuticals) - таб. 50 мг и 100 мг.
МЕТОПРОЛОЛА ТАРТРАТ
БЕТАЛОК ЗОК (Astra Zeneca), МЕТОКАРД (Polpharma), МЕТОКАРД РЕТАРД (Polpharma) - таб. 50 мг и 100 мг.
Режим дозирования:
Начальная доза 5 мг в сутки. Этапы титрования: 10-15-30-50-75-100 мг/сут. на протяжении 1-3 недель. Целевая доза 150 мг в сутки.
БИСОПРОЛОЛ
Бисопролол занимает промежуточное положение между липо- и гидрофильными БАБ, удачно сочетая все плюсы жирорастворимых (высокая эффективность на органном и тканевом уровнях) и водорастворимых (длинный период полувыведения, невысокое количество побочных явлений) БАБ. Кроме того, к его положительным качествам можно отнести два пути выведения из организма, в связи с чем препарат может быть назначен при нарушении функции как печени, так и почек.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ БИСОПРОЛОЛА
Для перорального применения:
КОНКОР (Nycomed) - таб. 5 мг и 10 мг.
Режим дозирования:
Начальная доза 1,25 мг в сутки. Этапы титрования: 2,5-3,75-5-7,5-10 мг/сут. на протяжении 1-3 недель. Целевая доза 10 мг в сутки.
2. НЕКАРДИОСЕЛЕКТИВНЫЕ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
КАРВЕДИЛОЛ Карведилол по сравнению с другими БАБ обладает дополнительным альфа-блокирующим, вазодилатирующим, антиоксидантным и антипролиферативным действием. Вазодилатация при ХСН, вызванная карведилолом, способствует снижению посленагрузки и облегчению опорожнения ЛЖ. Это свойство позволяет рекомендовать препарат при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей, высокой артериальной гипертензии. Антипролиферативная активность карведилола может дополнительно блокировать гипертрофию и ремоделирование кардиомиоцитов, а антиоксидантные свойства способны замедлить развитие оксидативного стресса.
В то же время, необходима осторожность в применении карведилола вследствие вазодилатации у больных с гипотонией.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ КАРВЕДИЛОЛА
Для перорального применения:
ДИЛАТРЕНД (F. Hoffmann-La Roche) - таб. 6,25 мг, 12,5 мг и 25 мг в сутки.
Режим дозирования:
Начальная доза 6,25 мг в сутки. Этапы титрования: 6,25-12,5-25-50 мг/сут. на протяжении 1-3 недель. Целевая доза 50 мг в сутки.
Необходимо помнить, что БАБ - лишь часть комплексной терапии ХСН. БАБ применяются только дополнительно к ИАПФ и мочегонным.
Для терапии БАБ не подходят больные, госпитализированные в палату интенсивной терапии или недавно получавшие внутривенные инфузии негликозидных инотропных препаратов.
Перед началом лечения БАБ необходимо оптимально подготовить больного. Пациент должен находиться на стабильной дозе ИАПФ, не вызывающей снижения систолического АД ниже 85-90 мм рт. ст. До назначения БАБ следует провести активную диуретическую терапию и достичь относительной стабильности состояния. Необходимо критически пересмотреть терапию и по возможности отменить все дополнительные препараты, снижающие АД, прежде всего вазодилататоры (нитраты). При гипотонии возможно включение в комплекс терапии стероидных гормонов. Целесообразно провести исследование функции внешнего дыхания или хотя бы выслушать пациента на форсированном выдохе, что особенно важно у курящих больных.
Терапию БАБ следует начинать с 1/8 средней терапевтической дозы (для карведилола 3,125 мг, для бисопролола 1,25 мг, для метопролола 12,5 мг). После применения маленькой стартовой дозы оптимально, если пациент сможет 2-3 ч находиться в состоянии покоя с возможностью принять горизонтальное положение.
В первые дни лечения целесообразно назначать БАБ в разное время с ИАПФ и мочегонными (с перерывом 2-3 ч), что уменьшает риск снижения АД. В этот же период при снижении АД можно попробовать дополнительное применение кордиамина. В первые дни лечения необходим тщательный контроль величины диуреза и динамики массы тела больного. При необходимости можно откорригировать дозу мочегонных.
Увеличение дозировок БАБ должно производиться очень медленно, гораздо медленнее, чем для ИАПФ. Принцип - удвоение дозировок не ранее чем 1 раз в 2 недели при полностью стабильном состоянии больного, отсутствии угрожающей гипотонии и брадикардии. Опасность гипотонии и задержки жидкости требуют в первые 2 недели лечения особого контроля АД и коррекции доз мочегонных.
При длительном лечении достигаются оптимальные ("целевые") суточные дозы БАБ (для карведилола 25 мг дважды в день, для бисопролола до 10 мг в сутки и для метопролола до 150 мг в сутки). следует помнить, что указанные "целевые" дозы не догма и если нет возможности их достичь, больной может и должен получать максимально переносимую дозу.
Соблюдение перечисленных принципов и тщательное наблюдение за больным в первые 2-4 недели лечения, как правило, позволяет безопасно назначать БАБ большинству пациентов с ХСН.
Как и в случае с ингибиторами АПФ, клиническое улучшение может проявиться лишь через 2-3 мес. после начала терапии БАБ. Даже если клинического улучшения не наступает, терапию БАБ необходимо продолжить в "целевых" или максимально переносимых дозах, поскольку БАБ снижают риск декомпенсации и продлевают жизнь пациентов с ХСН. Не следует допускать внезапного прекращения терапии БАБ, поскольку оно может привести к острой декомпенсации ХСН.
В случае появления у больного признаков задержки жидкости целесообразно продолжать терапию БАБ и одновременно повысить дозу диуретика. Лишь при выраженной декомпенсации, которая проявляется гипоперфузией или требует внутривенного введения негликозидных инотропных препаратов, БАБ временно отменяют до стабилизации состояния больного. Для внутривенной инфузионной терапии лучше использовать негликозидные инотропные препараты, которые действуют независимо от БАБ (например, ингибитор фосфодиэстеразы милринон). После стабилизации состояния больного терапию БАБ возобновляют.
IV. СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
Применение сердечных гликозидов в клинической практике насчитывает более 200 лет. Наиболее изученными до последнего времени были положительное инотропное и отрицательное хронотропное действие этих препаратов. В начале 90-х годов была доказана способность сердечных гликозидов оказывать влияние на нейрогормоны и модулировать барорефлекс, что послужило дополнительным важным аргументом в пользу назначения их у больных ХСН.
Ранее в практике существовало до 200 препаратов этого класса, в настоящее время единственным актуальным препаратом этого класса остался дигоксин. Положительное клиническое действие дигоксина в большей степени зависит от нейрогуморальных эффектов и может наблюдаться при использовании невысоких доз препарата. Дигоксин улучшает симптоматику, клинический статус и снижает риск госпитализации по поводу обострения хронической ХСН без влияния на прогноз заболевания.
Большинство негативных свойств дигоксина (в частности, проаритмическое действие и опасность увеличения риска внезапной смерти) тесно связано с его высокими концентрациями и выраженным инотропным действием. Однако, развитие гликозидной интоксикации и ухудшение выживаемости больных с ХСН могут наблюдаться при использовании даже невысоких доз сердечных гликозидов. Эти факты обусловливают необходимость крайне осторожного применения дигоксина у больных с ХСН и синусовым ритмом, особенно при ИБС.
ДИГОКСИН
Дигоксин - единственный сердечный гликозид, эффективность и безопасность которого при ХСН изучены в плацебо-контролируемых исследованиях. Он представляет собой производное шерстистой наперстянки. При приеме внутрь дигоксин всасывается на 70-80%, начинает оказывать эффект через 50-60 мин после приема, выводится почками, при этом период полувыведения составляет 36 ч, а за сутки выводится около 33% принятого препарата.
В начале лечения дигоксином его содержание в организме постепенно нарастает и достигает максимума приблизительно через 5 периодов полувыведения (на 8-й день лечения). В этот момент наступает состояние равновесия, когда назначаемая доза препарата равна той, которая выводится из организма. До достижения состояния равновесия (в 1-ю неделю терапии) назначаемая доза дигоксина считается насыщающей. К 8-10-му дню лечения дигоксином его ежедневная доза становится поддерживающей.
В случае отмены дигоксина его содержание в плазме снижается по экспоненциальной зависимости и достигает крайне малых величин на 8-й день после отмены. Дигоксин введенный внутривенно начинает действовать уже к 20-й минуте и максимум действия наблюдается через 3 - 4 ч.
При переводе пациентов с внутривенной дозы дигоксина на пероральную последняя должна быть увеличена на четверть.
Показания:
- контроль ЧСС у больных ХСН с постоянной формой мерцательной аритмии;
- лечение больных с синусовым ритмом (в комбинации с диуретиком, ингибитором АПФ и бета-адреноблокатором) при сохранении симптомов ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка, несмотря на терапию ингибиторами АПФ и диуретиками.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДИГОКСИНА
Для перорального применения:
ДИГОКСИН (Gedeon Richter, Novartis Enterprises, Orion Corporation, Warsaw Pharmaceutical Work Polpha, АЛСИ-Фарма, Таллинский фармацевтический завод), ДИГОКСИН НИКОМЕД (Nycomed Danmark), ДИГОКСИН-ТЕВА (Teva), ЛАНИКОР (Pliva) - таб. 62,5 мкг, 125 мкг и 250 мкг.
Режим дозирования:
Обычная суточная доза дигоксина внутрь составляет 0,25-0,375 мг, если уровень креатинина в сыворотке крови в пределах нормы (у пожилых доза составляет 0,0625-0,125 мг, иногда 0,25 мг). Предварительно целесообразно оценивать функцию почек и уровень калия в плазме крови. При почечной недостаточности суточную дозу следует уменьшить в соответствии с ее выраженностью.
В настоящее время в связи с применением в комплексной терапии ХСН наряду с дигоксином других эффективных препаратов, прежде всего ИАПФ, бета-адреноблокаторов и мочегонных, необходимость насыщения больного сердечными гликозидами или дигитализация (особенно быстрой) остались в прошлом. Принципом лечения дигоксином сегодня является применение малых доз препарата - до 0,25 мг/сут. (концентрация в плазме до 1,2 нг/мл). Доказано, что превышение этих доз (и концентраций) увеличивает риск развития аритмий и внезапной смерти больных.
Повышение концентрации дигоксина в плазме к 8-му дню лечения требует тщательного наблюдения за больным через неделю терапии, прежде всего за нарушениями сердечного ритма и проводимости (особенно в ночные часы). Идеально при возможности провести суточное мониторирование ЭКГ.
Гликозидная интоксикация
Грозным побочным эффектом терапии дигиталисом является гликозидная интоксикация. Гликозидной интоксикации могут способствовать: гипокалиемия, нарушение функции почек, пожилой и старческий возраст больного, обширный постинфарктный кардиосклероз, воспаление сердечной мышцы, сопутствующее применение хинидина, верапамила или амиодарона (кордарона).
Клиническими проявлениями гликозидной интоксикации являются: тошнота, рвота, неврологические (заторможенность, апатия, психотическое состояние вплоть до делирия) и глазные (двоение, появление ободка вокруг светящихся предметов, прокрашивание изображений в желто-зеленые оттенки) симптомы, появление (или усугубление) нарушений сердечного ритма, проводимости.
Наиболее типичными симптомами гликозидной интоксикации являются появление (или усугубление) нарушений проводимости с развитием атриовентрикулярных блокад разной степени, развитие брадикардии и появление замедленных идиовентрикулярных ритмов. Кроме этого, в большинстве случаев регистрируется повышенная эктопическая активность, сопровождающаяся развитием разнообразных нарушений сердечного ритма, наиболее опасными из которых являются желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков. Следует помнить, что при гликозидной интоксикации возможно появление любых нарушений сердечного ритма в сочетании с блокадами во всех отделах проводящей системы сердца. Глубокое корытообразное снижение сегмента ST на ЭКГ доказывает действие дигоксина и не является проявлением интоксикации. Однако, появление подобных изменений на ЭКГ должно насторожить врача.
В случае развития гликозидной интоксикации необходима немедленная отмена вызвавшего ее препарата. Следует проконтролировать и добиться нормализации уровня калия (при имевшейся гипокалиемии). Обычно внутривенно капельно вводится 2-4 г калия либо в виде хлорида калия (2 или 4%), либо панангина. В состав одной ампулы (10 мл) панангина входит 0,452 г калия аспарагината и 0,4 г магния аспарагината, поэтому препарат должен вводиться в количестве не менее 60-100 мл. Введение панангина предпочтительно во всех случаях и благодаря содержащимся в его составе солям магния, обладающим антиаритмическими свойствами.
Для лечения дигиталисных нарушений сердечного ритма наиболее эффективными являются инфузии лидокаина (100 мл болюсом, а затем капельная инфузия со скоростью 1-2 мг/мин). С этой целью также может внутривенно применяться амиодарон (из расчета 5 мг/кг в течение 15-30 мин), который устраняет большинство желудочковых нарушений сердечного ритма. Однако следует помнить о взаимодействии амиодарона и дигоксина, при котором концентрация последнего может повышаться. Для купирования желудочковых нарушений ритма может использоваться бретилия тозилат (орнид) внутривенно в дозе 5 мг/кг за 10-30 мин. При необходимости можно использовать внутривенное введение БАБ (индерал 1-5 мг, медленно, со скоростью не выше 1 мг/мин). БАБ обладают менее выраженными антиаритмическими свойствами, но позволяют надеяться на предотвращение развития фибрилляции желудочков. Недостатком является их способность замедлять проводимость, что опасно при гликозидной интоксикации. Возможно применение дифенина (дифенилгидантоин натрий). Этот препарат наряду с антиаритмическими свойствами улучшает атриовентрикулярную проводимость. При внутривенном введении используется доза 100-150 мг и при необходимости инфузия может быть повторена через 20-30 мин. При развитии фибрилляции желудочков выполняют дефибрилляцию, которая более эффективна на фоне применения солей калия и магния и применения дифенина. Для лечения нарушений атриовентрикулярной проводимости показано проведение временной или постоянной кардиостимуляции.
При опасной для жизни гликозидной интоксикации возможно использование специфических бычьих антител к дигоксину (препарат дигибайнд) или введение донаторов SH-групп (унитиола).
V. БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АТ II
Блокаторы АТ1-рецепторов АТ II - новая группа лекарственных препаратов, применение которой считается перспективным при лечении ХСН. Блокаторы рецепторов АТ II имеют ряд преимуществ перед ингибиторами АПФ:
1. Они более эффективно, чем ингибиторы АПФ, подавляют активность РАС, так как действуют на более низком уровне - на уровне клеточных рецепторов.
2. Их действие более избирательно, так как они подавляют активность лишь РАС, но не оказывают влияния на калликреин-кининовую и другие нейро-гуморальные системы, играющие роль в патогенезе ХСН.
3. Блокаторы рецепторов АТ II гораздо лучше переносятся, чем ингибиторы АПФ.
В то же время, имеющиеся на сегодняшний день результаты длительных многоцентровых рандомизированных исследований не дают убедительных аргументов в пользу того, что блокаторы рецепторов АТ II по эффективности эквивалентны или превосходят ингибиторы АПФ при ХСН.
В связи с этим, блокаторы рецепторов АТ II не следует использовать для лечения ХСН у больных, которые раньше не получали ингибиторов АПФ, и ими нельзя заменять ингибиторы АПФ при хорошей переносимости последних. Блокаторы рецепторов АТ II могут использоваться в качестве альтернативы ингибиторам АПФ в случае их непереносимости (ангионевротический отек или мучительный кашель). Однако, следует помнить о том, что подобно ингибиторам АПФ, блокаторы рецепторов АТ II вызывают гипотонию, нарушение функции почек и гиперкалиемию.
ЛОЗАРТАН
Лозартан в настоящее время является единственным представителем блокаторов рецепторов АТ II, для которого доказана эффективность при длительном лечении ХСН (исследования ELITE, ELITE-II).
Показания: применение в качестве альтернативы ингибиторам АПФ при непереносимости последних.
Противопоказания: беременность, повышенная чувствительность к препарату.
Соблюдать осторожность:
при дегидратации (массивной терапии диуретиками), заболеваниях печени, стенозах почечных артерий.
Побочные эффекты: головокружение, гиперкалиемия, аллергические реакции (ангионевротический отек, крапивница), диарея, мигрень, зуд, нарушения функции почек, миалгии.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ЛОЗАРТАНА
Для перорального применения:
КОЗААР (Merck Sharp & Dohme) - таб. 12,5 и 50 мг
Режим дозирования:
Начальная доза 12,5 мг 1 раз в сутки, в дальнейшем постепенно титруется с недельным интервалом (12,5 мг - 25 мг - 50 мг) до поддерживающей дозы 50 мг 1 раз в сутки.
VI. АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА
В отдельную группу средств, используемых в лечении ХСН, относятся антагонисты альдостерона, которые одновременно являются калийсберегающими диуретиками. Основным представителем этой группы является спиронолактон, который на сегодняшний день единственный конкурентный антагонист альдостерона, доступный в широкой клинической практике.
Мочегонное действие спиронолактона не очень сильное, так как в дистальных канальцах реабсорбируется малое количество натрия. Однако при применении вместе с петлевыми и тиазидными мочегонными действие альдактона существенно усиливается.
СПИРОНОЛАКТОН - один из нейрогормональных модуляторов, блокирующих активность РААС. Длительное применение малых доз спиронолактона в лечении ХСН вместе с ингибиторами АПФ позволяет положительно влиять на выживаемость больных с ХСН и замедлять прогрессирование декомпенсации, что связано с длительной блокадой миокардиальных рецепторов к спиронолактону и "сердечных" эффектах спиронолактона, препятствующих ремоделированию миокарда.
Показания: комплексная терапия больных ХСН III-IV ФК по NYHA в дополнение к дигоксину, диуретикам, ингибиторам АПФ и бета-адреноблокаторам при недостаточной эффективности последних.
Побочное действие: гиперкалиемия, гинекомастия.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ СПИРОНОЛАКТОНА
Для перорального применения:
АЛЬДАКТОН (Searle division of Monsanto), ВЕРОШПИРОН (Gedeon Richter), ВЕРО-СПИРОНОЛАКТОН (Верофарм) таб. 25 мг, 50 мг и 100 мг.
При тяжелой декомпенсации и ухудшении течения ХСН спиронолактон может применяться в высоких дозах в комплексе с другими диуретиками, в основном как калийсберегающее мочегонное средство. В этих случаях спиронолактон применяется по 150 - 300 мг (6 - 12 таблеток), причем всю дозу лучше назначать утром, в крайнем случае в два приема в первой половине дня, когда уровень препарата в крови максимальный.
Следует помнить, что применение высоких доз спиронолактона более 4-6 нед чревато осложнениями. При достижении состояния субкомпенсации доза препарата должна быть снижена до поддерживающей, равной 25-50 мг/сут.
При длительном поддерживающем лечении совместно с ингибиторами АПФ спиронолактон используется в малых дозах (25-50 мг/сут) как нейрогормональный модулятор, улучшающий прогноз и уменьшающий смертность больных с ХСН.
Во время лечения спиронолактоном необходимо тщательно наблюдать за уровнем калия и креатинина крови. Развитие на фоне терапии гиперкалиемии может привести к угрожающим жизни брадиаритмиям. Поэтому в начале лечения спиронолактоном следует отменить препараты калия или уменьшить их дозу. Если уровни калия в крови повысятся более 5,4 ммоль/л, дозу спиронолактона необходимо уменьшить.
Эффективность терапии контролируется по трем основным параметрам:
- включение спиронолактона в комплекс терапии вместе с активными диуретиками сопровождается увеличением диуреза в пределах 20%, что позволяет снизить дозы петлевых и (или) тиазидных диуретиков;
- показателем эффективности и успешности терапии спиронолактоном является исчезновение чувства жажды, сухости во рту и исчезновения специфического "печеночного" запаха изо рта, параллельно с положительным диурезом и снижением массы тела больного;
- концентрации калия и магния в плазме не должны снижаться, несмотря на активное применение мощных петлевых диуретиков.
VII. ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ
В настоящее время вазодилататоры не относятся к основным средствам для лечения ХСН. К вазодилататорам, которые могут быть рекомендованы при ХСН относятся нитраты и гидралазин. Особенности применения ингибиторов АПФ и антагонистов рецептороа АТ II, также обладающих вазодилатирующим действием, рассмотрены отдельно.
Основанием для комбинирования изосорбида динитрата и гидралазина при ХСН послужили синергизм их сосудорасширяющих эффектов на периферические артерии. Существует и патогенетическое обоснование их применения при ХСН. Нитраты могут тормозить аномальный рост миокарда и сосудов и тем самым ослаблять процесс ремоделирования желудочков, а гидралазин теоретически может влиять на биохимические и молекулярные механизмы, ответственные за прогрессирование ХСН, а также способствовать предупреждению толерантности к нитратам.
Нитраты и гидралазин могут использоваться в качестве дополнительных средств при лечении сопутствующей стенокардии и/или артериальной гипертензии.
Кроме того, комбинация гидралазина и изосорбида динитрата может рассматриваться в качестве альтернативы ингибиторам АПФ при их непереносимости или наличии противопоказаний, что, однако, менее предпочтительно, чем использование АРА-II.
Не следует применять комбинацию гидралазина и изосорбида динитрата для лечения ХСН у больных, которые ранее не получали ингибитора АПФ. Не рекомендуется также назначать эту комбинацию вместо ингибитора АПФ больным, у которых нет непереносимости ингибиторов АПФ.
Использование гидралазина и изосорбида динитрата может сопровождаться развитием побочных эффектов (главным образом головной болью и желудочно-кишечными расстройствами).
Следет помнить о возможности развития гемодинамической толерантности (тахифилаксии) к нитратам при частом приеме (каждые 4-6 ч). Во избежание этого необходимо соблюдать интервал между приемом нитропрепарата от 8 до 12 ч или одновременно использовать ингибиторы АПФ или гидралазин.
ГИДРАЛАЗИН
Показания:общие для вазодилататоров при ХСН.
Противопоказания:митральные пороки сердца, аневризма аорты, прогрессирующая почечная недостаточность, гиперчувствительность.
Побочные эффекты:артралгии, артриты, синдром системной красной волчанки, гломерулонефрит, острый гепатит, поливость, гипотония, панцитопения, аритмии, нейропатия, анорексия, тошнота, диарея, кожная сыпь, импотенция, лихорадка, лимфоаденопатия, слезотечение, раздражение глаз, заложенность носа.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ГИДРАЛАЗИНА
Для перорального применения:
Комбинированные препараты:
АДЕЛЬФАН-ЭЗИДРЕКС (Novartis Pharma Services) - гидралазин по 10 мг + резерпин по 0,1 мг + гидрохлортиазид 10 мг.
Режим дозирования: начальная доза - 20-50 мг 3-4 раза в день, далее индивидуально подбирают дозу - максимально по 100 мг 3-4 раза в день.
ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТ
Показания:общие для вазодилататоров при ХСН.
Противопоказания:резко выраженная гипотония, гиперчувствительность,кровоизлияние в мозг, повышенное внутричерепное давление, тяжелая анемия, выраженный аортальный стеноз, закрытоугольная форма глаукомы, первые 3 мес. беременности, лактация.
Побочные эффекты:головная боль, головокружение, тахикардия, гипотония, тошнота, рвота.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТА
Для перорального применения:
ИЗОДИНИТ (Pharmacia AD, Balkanpharma), ИЗО МАК (Heinrich Mack), ИЗО МАК РЕТАРД (Heinrich Mack), ИЗОКЕТ (Schwarz-Pharma), ИЗОСОРБИД ДИНИТРАТ (Searle), КАРДОНИТ (Warsaw Pharmaceutical Work Polpha), КАРДИКЕТ (Schwarz-Pharma), НИТРОСОРБИД (Orion Corporation, Акрихин, Natur Product), НИТРОСОРБИД РУСФАР (Русичи-Фарма) - таб. 10мг, 20 мг, 40 мг, 60 мг, 80 мг; капс. 20 мг, 40 мг, 120 мг.
Режим дозирования:по 10-20 мг 2-3 раза в сутки, препараты длительного действия 20-40 мг 1-2 раза в сутки. При наличии выраженной стенокардии разовая доза корокодействующего препарата может быть увеличена до 30-40 мг.
ИЗОСОРБИДА МОНОНИТРАТ
Показания:общие для вазодилататоров при ХСН.
Противопоказания:резко выраженная гипотония, гиперчувствительность, кровоизлияние в мозг, повышенное внутричерепное давление, тяжелая анемия, выраженный аортальный стеноз, закрытоугольная форма глаукомы, первые 3 мес. беременности, лактация.
Побочные эффекты:головная боль, головокружение, тахикардия, гипотония, желудочно-кишечные расстройства, тошнота, рвота.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ИЗОСОРБИДА МОНОНИТРАТА
Для перорального применения:
МОНО МАК (Heinrich Mack), ОЛИКАРД РЕТАРД (Solvay Pharmaceuticals), ИЗОМОНАТ (F. Hoffmann-La Roche), ИЗОСОРБИД МОНОНИТРАТ (Searle), ИЗОСОРБИДА МОНОНИТРАТ (Ай Си Эн Лексредства), МОНИЗИД (Pharmacia AD), МОНИЗОЛ (Zorka Pharma), МОНО МАК 50Д (Heinrich Mack), МОНО МАК ДЕПО (Heinrich Mack), МОНОСАН (Pro Med. CS Praha), МОНОЧИНКВЕ (Istituto Lusofarmaco), МОНОЧИНКВЕ РЕТАРД (Istituto Lusofarmaco), ПЕКТРОЛ (KRKA), ПЛОДИН (JAKA-80), ЭФОКС 20 (Schwarz-Pharma), ЭФОКС ЛОНГ (Schwarz-Pharma).
Режим дозирования: таблетки: по 20 мг 2-3 раза в сутки, препараты длительного действия 40-50 мг 1-2 раза в сутки.
VIII. НЕГЛИКОЗИДНЫЕ ИНОТРОПНЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ
В настоящее время известно несколько классов лекарственных средств, обладающих положительным инотропным действием. К ним относятся бета-стимуляторы, альфа-стимуляторы, ингибиторы фосфодиэстеразы, препараты, влияющие на электролитные каналы, сенситизаторы кальция. Многочисленными многоцентровыми рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями показано, что негликозидные инотропные стимуляторы негативно влияют на прогноз больных с ХСН. Такое воздействие этих препаратов связано с усилением гипоксии миокарда, проаритмическим действием, усугублением коронарной недостаточности и, как следствие, с повышением риска внезапной смерти. Причем, чем сильнее инотропный эффект этих средств, тем в большей степени они увеличивают смертность больных с ХСН при длительном лечении.
В соответствии с рекомедациями американских и европейских экспертов положительные инотропные средства могут применяться только у больных с тяжелой декомпенсацией сердечной деятельности в виде коротких курсов (не более 10-14 дней) с целью повышения сердечного выброса и увеличения диуреза.
В настоящее время для коррекции гемодинамических расстройств чаще всего используется внутривенное введение допамина или добутамина.
ДОБУТАМИН
Добутамин является бета-адреностимулятором (преимущественно бета-один-адренорецепторов). Обладает сильным инотропным действием. В то же время практически не влияет на альфа-адренорецепторы сосуды. Показания:кардиогенный щок и тяжелая рефрактерная сердечная недостаточность.
Противопоказания:гипертрофическая кардиомиопатия, аортальный стеноз.
Соблюдать осторожность:при мерцательной аритмии из-за риска повышения AV-проводимости, при гиповолемии, гипокалиемии и гипергликемии, при инфаркте миокарда из-за риска прогрессирования ишемии и желудочковых нарушений ритма.
Побочные эффекты:тахикардия, гипертония, аритмии, боли в сердце, головная боль, парестезии, затрудненное дыхание, флебиты, тошнота, рвота.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДОБУТАМИНА
Для парентерального применения:
ДОБУТАМИН ГИУЛИНИ (Giulini Pharma), ДОБУТРЕКС (Eli Lilli) - амп. 20 мл по 280 мг, ДОБУТАМИН ГЕКСАЛ (Hexal Pharma) - амп. 50 мл по 280 мг.
ДОПАМИН
Допамин является эндогенным предшественником норадреналина. В малых дозах он стимулирует допаминергические рецепторы, что приводит к дилатации почечных и мезентериальных сосудов. В больших дозах допамин вызывает вазоконстрикцию.
Показания:кардиогенный щок и тяжелая рефрактерная сердечная недостаточность.
Фармакодинамика: действие наступает через 5 мин. после начала введения, пик 5-7 мин., продолжительность действия после прекращения инфузии менее 10 мин.
Противопоказания: феохромоцитома.
Соблюдать осторожность:при наджелудочковых и желудочковых нарушениях ритма.
Побочные эффекты:тахикардия, гипертония, аритмии, боли в сердце, головная боль, беспокойство, затрудненное дыхание, обострение заболевания периферических сосудов, тошнота, рвота.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДОПАМИНА
Для парентерального применения:
ДОПАМИН СОЛВЕЙ 200 (Solvay Pharma) - амп. 10 мл по 200 мг, ДОПАМИНА ГИДРОХЛОРИД (Warsaw Pharmaceutical Work Polfa) амп. 5 мл 1% р-ра по 50 мг и амп. 5 мл 4% р-ра по 200 мг, ДОПАМИН ДЖУЛИНИ 50 (Giulini Pharma) - амп. 5 мл по 50 мг.
Режим дозирования: начальная скорость в/в инфузии 0,5-1,0 мкг/кг/мин, затем до достижения желаемого уровня дозу постепенно увеличивают на 1-4 мкг/кг/мин с интервалом в 10-30 мин - максимально до 10 мкг/кг/мин.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности.- М.: Consilium Medicum, 2001.
2. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарств.- М.: Медпрактика, 1996.- 784 с.
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Достижения медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть I // Российский кардиологичекий журнал.- 1999.- №6.- С.33-37.
4. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Достижения медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть II // Российский кардиологичекий журнал.- 2000.- №1.- С.63-67.
5. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств - Выпуск 9.- М.: ООО РЛС, 2002.- 1504 с.
6. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: АстраФармСервис, 2001. - 1536 с.
7. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - АстраФармСервис, 2002. - 1488 с.
8. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation; Endorsed by the Heart Failure Society of America. // Circulation 2001.- Vol. 11.- P.2996-3007.
9. ESC Guidelines on Diagnosis and Treatment of CHF // European Heart Journal.- 2001.- Vol. 22.- P.1527-1560.
10. HFSA practice guidelines. HFSA guidelines for management of patients with heart failure caused by left ventricular systolic dysfunction - pharmacological approaches // Journal of Cardiac Failure.- 1999.- Vol. 5.- P. 357-382.
| |
|
|
|