Информационный сервер ФАРМиндекс Серия сборников для практикующих врачей Выпуск 1 Гастроэнтерология


доктор медицинских наук профессор Е.Б.Шустов, кандидат медицинских наук А.А.Ихалайнен
Ингибиторы протонного насоса и их эффективное использование

Предложения производителей и поставщиков, описания из "Энциклопедии лекарств" по упоминаемым в статье препаратам:
- омепразол     - ланзопразол     - пантопразол     - рабепразол     - эзомепразол    
Изучение молекулярных механизмов образования соляной кислоты желудочного сока позволило выявить его ключевое звено - активную секрецию протонов, сопряженную с транспортом К+, реализуемую специальным мембранным комплексом - протонной помпой. В то время как образование протонов в ходе различных внутриклеточных реакций контролируется различными регуляторными факторами (ацетилхолином, гистамином, гастрином, простагландинами, гастроинтестинальными тканевыми факторами и др.), работа этого механизма практически не связана с физиологическими регуляторными механизмами. Поэтому разработка лекарственных средств, способных снижать активность АТФазы протонной помпы, является важной задачей фармакологии.
Первым ингибитором протонного насоса был омепразол (на рынке Швеции с 1987 года), за ним последовал ланзопразол (с 1992 года, Франция). В 1994 году в Германии появился пантопразол. Недавно появились препараты рабепразол (Великобритания) и эзомепразол (Швеция).


Фармакологическая характеристика
Ингибиторы протонного насоса относятся к химическому классу замещенных производных бензимидазола и оказывают антисекреторное действие за счет ингибирования H+, K+-АТФазы (протонного насоса) париетальных клеток слизистой оболочки желудка. В канальцах желудочных желез ингибиторы протонного насоса, будучи слабыми основаниями, взаимодействуют с ионом водорода, трансформируются в сульфенамидные производные, которые образуют ковалентные связи с SH-группами цистеина Н+, К+-АТФазы на поверхности апикальной мембраны париетальных клеток, обращенной в просвет желудочных желез, и блокируют конечную стадию образования соляной кислоты. Такая связь является необратимой, поэтому длительность действия ингибитора протонной помпы зависит от скорости синтеза новых молекул протонной помпы, а также от длительности циркуляции препарата в крови.
Все соединения этой группы быстро активируются при сильно кислой реакции среды (рН менее 3,0). При менее кислой среде (рН ~ 3,5-7,4) пантопразол химически более устойчив, чем омепразол или ланзопразол, он в меньшей степени трансформируется в активную форму. Поэтому его ингибирующая способность при реакции от нейтральной до умеренно кислой приблизительно в 3 раза меньше, чем омепразола.
Препараты снижают базальную и стимулированную желудочную секрецию независимо от природы раздражителя. Их клиническая эффективность - самая высокая среди противоязвенных средств.
Эти препараты обеспечивают поддержание внутрижелудочного pH на уровне 3,0 и выше в течение 18 часов в сутки, что способствует рубцеванию язвенных дефектов в короткие сроки. Дуоденальные язвы рубцуются за 2 недели у 60% больных, за 4 недели - у 96% больных, отмечено рубцевание язв желудка и двенадцатиперстной кишки при ранитидинрезистентных язвах в 94,4% случаев.
Ингибиторы протонного насоса используют при проведении антигеликобактерной (эрадикационной) терапии. Хотя их бактерицидное действие спорно, тем более что все они применяются в гранулах, имеющих специальную оболочку, которая растворяется в тонкой кишке при щелочных значениях рН, и заключены в желатиновую капсулу.


Показания к применению:



Противопоказания:



Побочные эффекты:
Со стороны органов ЖКТ : диспепсия, тошнота, диарея, запор, боль в животе, метеоризм, сухость во рту, отсутствие аппетита;
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, слабость (в том числе мышечная), нарушение сна, сонливость, депрессия, тревога, беспокойство, возбуждение, галлюцинации;
Со стороны других органов и систем: аллергические реакции (бронхоспазм, фарингит, ринит, кожные высыпания, зуд), миалгия, артралгия.
При коротких (до 3 месяцев) курсах терапии ингибиторами протонной помпы побочные эффекты развиваются редко. При длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывном приеме данных препаратов у больных возникает гипергастринемия, прогрессируют явления атрофического гастрита, может развиться узелковая гиперплазия эндокринных клеток (ECL-клеток) слизистой оболочки желудка, вырабатывающих гистамин. Гипергастринемия наиболее выражена при применении рабепразола. Через 2-3 недели после прекращения лечения уровень гастрина в сыворотке возвращается к исходному. При необходимости пролонгированного или постоянного поддерживающего лечения для снижения выраженности гипергастринемии ингибиторы протонной помпы рекомендуется принимать вместе с синтетическими аналогами простагландинов (мизопростол) или пирензепином, которые значительно снижают уровень гастрина.
Применение ингибиторов протонной помпы приводит также к повышению уровня пепсиногена I в сыворотке. Гипергастринемия и повышение уровня пепсиногена I при лечении этими препаратами значительно более выражены у пациентов с инфекцией Helicobacter pylori, чем у пациентов, у которых была проведена ее эрадикация.
Прием омепразола в дозе 40 мг ежедневно приводил к снижению моторно-эвакуаторной функции желудка. После 10-дневного курса лечения отмечались различия в концентрациях мотилина, гастрина и холецистокинина в сыворотке крови в группах, принимавших омепразол и плацебо. Снижение моторно-эвакуаторной функции желудка вследствие гипомотилинемии в процессе лечения ингибиторами протонной помпы, возможно, является одной из причин возникновения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни после эрадикационной терапии.

Взаимодействия с другими фармакологическими препаратами:


Фармакокинетические
Возможно изменение pH-зависимой абсорбции лекарственных средств, относящихся к группам слабых кислот (замедление) и оснований (ускорение).


Режим дозирования
Внутрь: утром, до приема пищи. Не разжевывая. Запивая небольшим количеством воды.
Внутривенно : один раз в день.
Применение ингибиторов протонной помпы у пожилых пациентов не требует коррекции дозы.
Так как ингибиторы протонной помпы характеризуются медленным началом действия (не ранее чем через 1 ч), они не подходят для терапии по требованию (в момент возникновения болей, изжоги). Для такой терапии целесообразнее применять современные антацидные препараты, либо растворимые таблетки Н-2 -блокаторов (эффект проявляется в пределах 1-6 минут).


Форма выпуска
Препараты выпускаются в лекарственной форме, имеющей кислотоустойчивую оболочку, которая растворяется в кишечнике.


Меры предосторожности
С осторожностью применяют у детей и пациентов пожилого возраста.
Лечение больных с пониженной функцией печени следует начинать с половинных доз, постепенно увеличивая их до рекомендуемых. Следует регулярно проверять активность печеночных ферментов, в случае их повышения препарат следует отменить.
Перед началом и после окончания терапии обязателен эндоскопический контроль для исключения злокачественных новообразований, поскольку ланзопразол может маскировать симптомы и отсрочить установление точного диагноза.
Необходимо отказаться от грудного вскармливания на период лечения.


Сравнительная характеристика препаратов
Омепразол, пантопразол и ланзопразол различаются между собой по химической структуре, биодоступности, периоду полураспада и т. д., однако результаты их клинического применения оказываются почти идентичными.
Минимальная ингибирующая концентрация для омепразола составляет 25-50 мг/л, ланзопразола - 0,78-6,25 мг/л, пантопразола - 128 мг/л.
Лечебные режимы с ланзопразолом обеспечивают более раннее наступление клинической ремиссии в сравнении с омепразолом. Частота рецидивирования пептических язв после лечения ланзопразолом составляет 55-62%, пантопразолом - 55%, омепразолом - 41%.
В настоящее время для длительной поддерживающей терапии разрешены только омепразол и ланзопразол. Длительное использование (более 5,5 лет) омепразола у пациентов не приводит к развитию неопластических изменений. У больных язвенной болезнью, получавших поддерживающую терапию пантопразолом в дозе 40-80 мг ежедневно более 3 лет, отмечалось незначительное и статистически незначимое увеличение количества ECL-клеток.
В отличие от омепразола и ланзопразола, пантопразол значительно меньше взаимодействует с системой цитохрома Р-450.
Прием антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола. Сукральфат и прием пищи могут изменять абсорбцию ланзопразола. Фармакокинетика омепразола может быть изменена приемом пищи, но не изменяется жидкими антацидами. Поэтому ланзопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а пантопразол - независимо от приема пищи.


Расходы на лечение:
Омепразол
Цена 21-дневного перорального курса приема омепразола (по 20 мг в день) колеблется от 60 ( Омизак , Torrent) до 1470 ( Лосек , Astra) рублей. В нижний ценовой диапазон (60-100 рублей за 21-дневный курс) попадают препараты: Омизак (Torrent), Золсер (Aurobindo Pharma), Зероцид (Sun Pharm.), Ромесек (Ranbaxy Labs.), Омез (Dr.Reddy's Labs.), Омепразол (Олайнский ХФЗ), Омепразол (Акрихин), Веро-Омепразол (Стирол). Дороже (от 110 до 250 рублей) стоит курс препаратов Гастрозол (ICN Октябрь), Омепразол (KRKA), Омепрол (Zdravle). И, с безусловным отрывом лидирует Лосек фирмы Astra (цена курса 1250-1470 рублей).

Ланзопразол
Ланзопразол представлен на рынке препаратами Ланзап фирмы Dr.Reddy's Labs. (цена 21-дневного курса 80-200 рублей) и Лансофед (Мосхимфармпрепараты, цена курса около 240 рублей).



Омепразол
Omeprazole
5-Метокси-2-[[(4-метокси-3, 5-диметил-2-пиридинил) метил]сульфинил] 1H-бензимидазол
Таблица 1. Препараты омепразола для перорального применения
(в он-лайн версии не приведена)

Таблица 2. Препараты омепразола для парентерального применения
(в он-лайн версии не приведена)

Эталонный представитель группы - препарат Лосек фирмы АСТРА (Швеция). Используемая фирмой субстанция является эталоном чистоты, а используемые для перорального применения микрогранулы в капсулах - стабильности. Разра ботанная компанией технология производства Лосека обеспечивает очень высокую стабильность показателей растворимости, всасывания и биодоступности омепразола, что существенно влияет на клиническую эффективность его применения.


Фармакологическая характеристика
Оказывает противоязвенное действие. Обладает высокой липофильностью, легко проникает в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где накапливается и активируется при кислом значении pH. Ингибирует H+ K+-АТФазу секреторной мембраны париетальных клеток, прекращая выход ионов водорода в полость желудка.
Бактерициден для Helicobacter pylori.
Быстро и достаточно полно всасывается из ЖКТ, однако биодоступность составляет не более 50-55% (эффект первого прохождения через печень). Максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5-3,5 часа. Связывание с белками 95%. Период полувыведения равен 0,5-1 час (при нормальной функции печени) или 3 часа (при хронических заболеваниях печени). Подвергается биотрансформации в печени. Метаболиты не активны. Экскретируется почками в виде метаболитов (72-80%) и через кишечник (18-23%). После однократного приема 20 мг угнетение желудочной секреции наступает в течение первого часа, достигает максимума через 2 часа и продолжается около 24 часов. Выраженность эффекта зависит от дозы. Способность париетальных клеток продуцировать соляную кислоту восстанавливается в течение 3-5 дней после окончания терапии.
Особенностью омепразола является то, что после повторного применения повышается абсорбция препарата, при этом усиливается его антисекреторный эффект.
Инъекционная форма препарата (единственный представитель на Российском фармацевтическом рынке - Лосек шведской фирмы Астра) применяется для быстрого купирования (в первые 1-2 дня) клинических симптомов обострений кислотозависимых заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, особенно имеющих осложненное течение. Особенно важным является внутривенное применение Лосека при гастродуоденальных кровотечениях, возникающих как осложнение язвенной болезни, портальной гипертензии, а также при стрессовых, стероидных, индометациновых (или при использовании других ульцерогенных средств) и других острых язвах. Проведенные многочисленные клинические исследования показали возможность консервативной остановки таких кровотечений без хирургического вмешательства. Внутривенная форма Лосека удобна также при невозможности перорального приема препарата.


Побочные эффекты
Общие для группы, а так же:


Со стороны органов кроветворения : тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения.


Взаимодействие
Общее для группы, а так же:



Дозы и применение
Внутрь:
При язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки и рефлюкс-эзофагите - 20 мг 1 раз в день (при необходимости - 40 мг). При язве двенадцатиперстной кишки курс лечения 2-4 недели, при язве желудка и рефлюкс-эзофагите - 4-8 недель.
Для профилактики язвенной болезни - по 20 мг 1 раз в сутки.
При синдроме Золлингера-Эллисона: начальная доза - 20-60 мг в сутки, при необходимости до 120 мг/сут (суточную дозу выше 80 мг следует делить на два приема) на протяжении 2-8 недель. Уровень секреции в желудке должен быть у нерезецированных больных до 10 ммоль HCl/ч, у резецированных - до 5 ммоль HCl/ч.
При пептической язве, вызванной Helicobacter pylori, в комбинациях: омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г, кларитромицин 500 мг или омепразол 20 мг, метронидазол 400 мг, кларитромицин 250 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.
Внутривенно:
1 раз в день. Субстанцию (40 мг) растворяют в 100 мл физиологического раствора или 5% раствора декстрозы и вводят в течение 20-30 минут после разведения. Инфузия должна быть завершена за 12 часов, если растворитель - физиологический раствор, и в течение 6 часов, при растворении в декстрозе. Обычно бывает достаточным проведение инфузий на протяжении 2-5 дней, после чего больной может быть переведен на пероральный прием препарата.


Передозировка
Симптомы: нечеткость зрения, спутанность сознания, головная боль, усиление потоотделения, сонливость, сухость во рту, тошнота, прилив крови к лицу, тахикардия, аритмия.
Лечение: симптоматическое. Учитывая высокий уровень связывания с белками плазмы, проведение диализа не эффективно.

Меры предосторожности
У больных с тяжелой печеночной недостаточностью доза не должна превышать 20 мг в сутки.


Ланзопразол
Lansoprazole
2-[[[3-Метил-4-(2, 2, 2-трифторэтокси)-2 пиридил]-метил] сульфинил] бензимидазол
Таблица 3. Препараты ланзопразола для перорального применения
(в он-лайн версии не приведена)

Субстанция ланзопразола выпускается так же фирмой CHEMO IBERICA SA (Испания).


Фармакологическая характеристика
Оказывает противоязвенное действие. Снижает кислотопродукцию в желудке независимо от типа стимулирующего фактора путем специфической блокады H+ K+-АТФазы (протонного насоса) обкладочных клеток. Скорость и степень ингибирования базальной и стимулированной секреции соляной кислоты зависят от дозы: pH начинает расти через 1-2 и 2-3 ч после приема 15 и 30 мг, соответственно, а секреция снижается до 80-97%. Восстановление активности H+ K+-АТФазы происходит с полупериодом 30-48 часов.
Угнетает выработку пепсина и оказывает гастропротективное действие. Подавляет рост Helicobacter pylori.
Препарат применяется в виде гранул, имеющих специальное покрытие. Благодаря кислотоустойчивому покрытию, ланзопразол не разрушается в желудке и, достаточно полно всасываясь в тонком кишечнике, поступает в системный кровоток. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1,5-2,2 часа, биодоступность - не менее 80% дозы. После приема пищи биодоступность уменьшается на 50%, но на торможение кислотопродукции это не влияет. В интервале доз от 15 до 60 мг фармакокинетика линейна - измеряемые концентрации пропорциональны дозе, параметры постоянны и кумуляции не происходит. Связывание с белками плазмы составляет 97-99%. Период полувыведения - 1,0 час у здоровых испытуемых и 2-3 часа - у больных хроническими заболеваниями печени. Метаболизируется в печени, 2/3 метаболитов выводятся с желчью, остальное - с мочой (почечная недостаточность на скорость и величину экскреции существенно не влияет).


Взаимодействие
Фармакокинетические
Снижает на 10% клиренс теофиллина.
Тормозит метаболизм диазепама и фенитоина.
Сукральфат на 30% уменьшает биодоступность, необходим интервал между приемом этих препаратов 30-40 минут.
Антациды, содержащие гидроокиси алюминия и магния, следует принимать не ранее чем через 2 часа после приема ланзопразола.


Дозы и применение
Внутрь:
Неязвенная диспепсия: 15-30 мг в сутки в течение 2-4 недель.
Язва желудка: 30-60 мг в сутки в течение 4-8 недель.
Эрозивно-язвенный эзофагит: 30-60 мг в сутки в течение 4-8 недель.
Рефлюкс-эзофагит: 30 мг в сутки в течение 4 недель.
Синдром Золлингера-Эллисона: индивидуально подбирается доза, обеспечивающая базальную кислотопродукцию ниже 10 ммоль/ч.
Инфицирование Helicobacter pylori: по 30 мг 2 раза в сутки в различных сочетаниях с метронидазолом, тетрациклином, висмута оксидом, кларитромицином или амоксициллином в течение 7 дней.

Побочные эффекты
Общие для группы, а так же:

Меры предосторожности
При хеликобактерной инфекции препарат не следует использовать в виде монотерапии до начала курса комбинированной эрадикационной терапии.



Пантопразол
Panthoprazole
Таблица 4. Препараты пантопразола для перорального применения
(в он-лайн версии не приведена)

Фармакологическая характеристика
После однократного приема препарата терапевтический эффект сохраняется в течение 24 часов.

Побочные эффекты
Общие для группы, а также:

Дозы и применение
Внутрь: 40-80 мг в сутки. Курс лечения: 2 недели (до 4-8 недель).



Рабепразол
Выпускается фирмой ЭСАИ Лтд для Янсен Фармацевтики (Великобритания) под названием Париет .
Форма выпуска: таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой по 10 и 20 мг.
В экспериментах на животных ингибирование протонного насоса рабепразо лом частично обратимо. In vitro рабепразол по антисекреторной активности в 2-10 раз превосходит омепразол. У рабепразола, по сравнению с омепразолом, более короткая длительности действия. Его комплекс с Н+-К+-АТФазой склонен к диссоциации.
В сравнительных клинических исследованиях рабепразол был значимо более активен, чем плацебо, фамотидин или ранитидин и так же эффективен, как омепразол в лечении больных с эрозивным или язвенным рефлюкс-эзофагитом и язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Присутствие Helicobacter pylori не влияло на процесс заживления. Антисекреторный эффект после перорального приема 20 мг наступает в течение 1 ч. и достигает максимума через 2-4 ч. Угнетение базальной и стимулированной пищей секреции кислоты через 23 ч. после приема первой дозы составляет 62 и 82%, соответственно, продолжительность действия - 48 ч. После окончания приема секреторная активность нормализуется в течение 2-3 дней. В первые 2-8 нед терапии концентрация гастрина в сыворотке увеличивается и возвращается к исходным уровням в течение 1-2 недель после отмены. Важной особенностью препарата является отсутствие побочных эффектов со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной системы.
Эрадикация Helicobacter pylori по окончании 7-дневного курса терапии отмечалась при лечении комбинациями рабепразола с:

Режим дозирования:
Внутрь : по 20 мг 1 раз в сутки, утром. Курс лечения при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: 4-6 нед, при необходимости - до 12 недель; при рефлюкс-эзофагите: 4-8 нед. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая и не измельчая.
Переносимость 20 мг рабепразола 1 раз в сутки в сравнительных исследованиях была такой же, как у фамотидина 20 мг дважды в день, ранитидина 150 мг 4 раза в сутки или омепразола 20 мг однократно в сутки. Побочные эффекты однократного приема рабепразола в дозе 20 мг отмечались у 0,7-2,2 % пациентов и включали умеренно выраженные головокружение, тошноту, головную боль, диарею, общее недомогание, кожный зуд.
При передозировке препарата могут встречаться: тошнота, диарея, запор, абдоминальные боли, метеоризм, головная боль, головокружение, сонливость, слабость, кожная сыпь, повышение активности печеночных трансаминаз, тромбоцитопения, лейкопения; фарингит, ринит, астения, боль в спине, гриппоподобный синдром, миалгия, сухость во рту, судороги икроножных мышц, артралгия, лихорадка. Редко - анорексия, увеличение массы тела, депрессия, нарушение зрения или вкусовых ощущений, стоматит, повышенная потливость.


Взаимодействие:
Замедляет элиминацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся в печени путем микросомального окисления (диазепам, фенитоин, непря мые антикоагулянты). Снижает концентрацию кетоконазола на 33%, дигоксина - на 22%.


Эзомепразол
Под названием Нексиум выпускается фирмой Astra.
Впервые разрешение на применение этого препарата было получено в марте 2000 г. в Швеции, где начало его продвижения планировалось с августа 2000 года. Данное разрешение также дает право на применение препарата в Норвегии и Исландии. В июле 2000 года Нексиум (эзомепразол) прошел процедуру регистрации и одобрения во всех странах Европейского Союза. Продвижение препарата в Великобритании началось осенью прошлого года. Ожидается, что он будет одобрен в США (регистрационные документы были поданы в FDA в декабре 1999 г.), Канаде, Австралии, Новой Зеландии и Швейцарии. В настоящее время препарат зарегистрирован и в России.
Нексиум в дозе 40 мг обеспечивает более эффективный, выраженный, быстрый и продолжительный контроль секреции соляной кислоты по сравнению с омепразолом в стандартных терапевтических дозах как 20 мг, так и 40 мг, другими препаратами этого класса в стандартных дозах, такими, как пантопразол в дозе 40 мг и ланзопразол в дозе 30 мг.
Нексиум - первый препарат, демонстрирующий значимые клинические преимущества перед омепразолом.
Предложена новая схема применения препарата Нексиум - по мере необходимости, которая позволяет врачам выписывать препарат пациентам, которые нуждаются в однократном приёме дозы препарата с целью купирования симптомов заболевания только в том случае, когда это нужно. Результаты клинических исследований показали, что через шесть месяцев лечения до 90% пациентов могли эффективно контролировать симптомы своего заболевания, принимая Нексиум только по мере надобности. Этот подход к долгосрочному контролю симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни эффективен, удобен для пациентов и представляется привлекательным в плане соотношения цена - эффективность.
Другая схема применения Нексиума - проведение тройной терапии в течение одной недели при лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori. Эта схема так же эффективна, как и тройная терапия, включающая омепразол, и проводимая в течение одной недели с последующей монотерапией омепразолом в течение ещё трёх недель.
Нексиум имеет сходный с омепразолом профиль безопасности, и наиболее частыми нежелательными эффектами являются головная боль, боль в животе и диарея.
Нексиум придет на смену препарату Лосек (омепразол) той же компании.

Литература
Белоусов Ю. Б., Асецкая И. Л. Фармакотерапия язвенной болезни. Клиническая фармакология и терапия, 1993, v2. С. 54-57
Комаров Ф. И., Гребенев А. Л., Шептулин А. А. и др. Руководство по гастроэнтерологии: В трех томах. Т. 1. Болезни пищевода и желудка. - М.: Медицина, 1995. - 672 с.
О стандартах (протоколах) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения / Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 17.04.98 № 125 // Здравоохранение, № 7, 1998. - С. 103-139.
Регистр лекарственных средств России - энциклопедия лекарств. Издание седьмое, переработанное и дополненное / Гл. редактор Ю.Ф.Крылов. - М.: РЛС-2000, 2000. - 1520 с.
Секреты гастроэнтерологии / Пер. с англ. - М. - СПб.: ЗАО Издательство БИНОМ, Невский Диалект, 1999. - 1023 с.
Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - Москва, 2000.
Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): Выпуск I. - М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. - 975 с.


Информационный сервер ФАРМиндекс Серия сборников для практикующих врачей Выпуск 1 Гастроэнтерология




Rambler's Top100