 |
 |
 |
 |
БЛОКАТОРЫ H-2 -РЕЦЕПТОРОВ ГИСТАМИНА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Предложения производителей и поставщиков, описания из "Энциклопедии лекарств" по упоминаемым в статье препаратам:
- препараты ранитидина
- препараты фaмотидина
- препараты низатидина
- препараты роксатидина
Гистаминовые (Н) рецепторы открыты в 1937 году, вслед за этим появились и первые антигистаминные препараты. Они оказывали противоаллергическое действие, но не уменьшали желудочную секрецию. Лишь в 1972 году были выявлены два типа Н-рецепторов - Н-1 и Н-2 и создан первый Н-2 -блокатор - циметидин.
Общая характеристика группы:
Противоязвенная активность этих препаратов обусловлена их ингибирующим влиянием на секрецию соляной кислоты за счет блокады гистаминовых рецепторов 2-го типа париетальных клеток оболочки желудка. Препараты подавляют базальную и стимулированную секрецию соляной кислоты, уменьшают объем и кислотность желудочного сока, уменьшают выделение пепсина.
Кроме того, Н-2 -блокаторы имеют дополнительные механизмы действия, связанные с их способностью частично повышать синтез простагландинов в слизистой желудка, что, в свою очередь, может приводить к:
- активизации кровотока в слизистой желудка;
- повышении синтеза бикарбонатов, нейтрализующих соляную кислоту желудочного сока;
- способствуют восстановлению (регенерации) клеток поврежденного эпителия в зоне эрозии или язвенного дефекта;
- возможно, стимулируют продукцию слизи и повышают тонус нижнего сфинктера пищевода (в частности, ранитидин), что особенно важно для устранения изжоги.
Фармакокинетически Н2-блокаторы различаются по биодоступности, периоду полувыведения и длительности действия, степени печеночного метаболизма.
Циметидин наименее гидрофилен, что обуславливает короткий период полувыведения и значимый метаболизм в печени. Он вступает во взаимодействие с микросомальным ферментом - цитохромом Р-450, изменяя скорость печеночного метаболизма ксенобиотиков. Циметидин - универсальный ингибитор печеночного метаболизма многих лекарственных препаратов, в силу чего он может вступать в фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарствами, обычно приводя к их кумуляции и усилению риска развития побочных эффектов.
Циметидин лучше других Н-2 -блокаторов способен проникать в ткани, вызывая развитие побочных эффектов. Он способен вытеснять из связи с рецепторами эндогенный тестостерон, обусловливая тем самым нарушение половой функции.
Ранитидин и особенно фамотидин, низатидин, роксатидин меньше проникают в органы и ткани, что снижает количество побочных эффектов. Эти препараты не взаимодействуют с андрогенами и практически не вызывают половых расстройств.
К 1-му поколению относится циметидин, ко 2-му - ранитидин, к 3-му - фамотидин, к 4-му - низатидин, к 5-му - роксатидин. Появились описания применения нового препарата этого класса - эбротидина. Особняком стоит Ранитидин висмута цитрат, который является комплексным соединением (а не простой смесью) ранитидина (основание), трехвалентного висмута и цитрата.
Ранитидин и фамотидин обладают большей селективностью, чем циметидин. При использовании в высоких дозах циметидин может оказывать влияние на Н-1 -рецепторы, так как селективность - явление относительное и дозозависимое.
Ранитидин и фамотидин более избирательно действуют на Н-2 -рецепторы париетальных клеток. Фамотидин в 40 раз мощнее циметидина и в 8 раз - ранитидина. В клинике различия в силе действия определяются данными об эквивалентности доз разных Н-2 -блокаторов, воздействующих на снижение секреции соляной кислоты.
Силой связывания с рецепторами определяется и длительность действия. Препарат, сильно связывающийся с рецептором, медленно диссоциирует, что и обуславливает продолжительный эффект. Фамотидин наиболее длительно воздействует на базальную секрецию. Исследования внутрижелудочной рН показывают, что эффективное снижение базальной секреции поддерживается после приема циметидина в течение 2-5 часов, ранитидина - 7-8 часов, фамотидина - 10 и даже 12 часов.
Все Н-2 -блокаторы относятся к гидрофильным лекарственным веществам. Циметидин является наименее гидрофильным и умеренно липофильным среди всех Н-2 -блокаторов. Это определяет его способность проникать в разные органы и, воздействуя на локализованные в них Н-2 -рецепторы, вызывать побочные эффекты. Ранитидин и фамотидин высокогидрофильны, плохо проникают в ткани, оказывают преимущественное действие на Н-2 -рецепторы париетальных клеток.
Н-2 -блокаторы различаются по переносимости, особенно в случаях длительного применения. Максимальное количество побочных эффектов вызывает циметидин, ранитидин и фамотидин благодаря измененной химической структуре (циметидин содержит имидазольную группу, ранитидин - фурановую, фамотидин, низатидин - тиазольную, роксатидин - пиперединовую группу) дают меньше побочных эффектов и не воздействуют на активность печеночных метаболизирующих ферментов.
Показания к применению:
- язвенные поражения слизистой пищевода;
- желудочно-пищеводный рефлюкс с эзофагитом и без него;
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
- симптоматические и лекарственные, острые и хронические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;
- хроническая диспепсия с эпигастральными и загрудинными болями;
- синдром Золлингера-Эллисона;
- системный мастоцитоз;
- синдром Мендельсона;
- профилактика стрессовых язв;
- профилактика аспирационных пневмоний;
- кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта;
- панкреатиты.
- гиперчувствительность к препаратам этой группы;
- цирроз печени с портосистемной энцефалопатией в анамнезе;
- нарушения функции печени и почек;
- беременность;
- лактация;
- детский возраст (до 14 лет).
С осторожностью применяют у больных с нарушением функции почек.
Применение препаратов может маскировать симптомы рака желудка (необходимо тщательное наблюдение за пожилыми пациентами и больными с непостоянной симптоматикой).
Быстрорастворимые таблетки содержат натрий, что необходимо учитывать при необходимости ограничения его приема, и аспартам, прием которого нежелателен для больных фенилкетонурией.
Разные препараты этой группы вызывают побочные эффекты с разной частотой. При применении циметидина она составляет 3,2%, ранитидина - 2,7%, фамотидина - 1,3%. К их числу относятся:
- головная боль, головокружение, сонливость, усталость, тревога, возбуждение, депрессия, галлюцинации, спутанность сознания, обратимые нарушения остроты зрения, непроизвольные движения;
- аритмии (тахикардия, брадикардия, асистолия, AV-блокады, экстрасистолия);
- запор или диарея, тошнота, рвота, боли в животе;
- острый панкреатит;
- изменение функциональных проб печени, гепатоцеллюлярные, холестатические или смешанные гепатиты с желтухой или без нее;
- реакции гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, артралгии, миалгии; мультиформная эритема, ангионевротический отек, анафилактический шок);
- повышение креатинина крови;
- нарушения со стороны крови и кроветворения (панцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипоплазия костного мозга и апластическая анемия, иммунная гемолитическая анемия);
- гинекомастия;
- импотенция;
- снижение либидо;
- алопеция.
Диарея - результат антисекреторного действия. Уменьшение продукции соляной кислоты повышает рН в желудке, что препятствует превращению пепсиногена в пепсин, участвующий в расщеплении белков пищи. Кроме того, уменьшение продукции желудочного сока, а также блокада Н-2 -рецепторов поджелудочной железы становятся причиной снижения выделения пищеварительных ферментов поджелудочной железой и желчи. Все это приводит к нарушению процесса пищеварения и развитию диареи. Однако частота этих осложнений невелика (для фамотидина - 0,03-0,4%) и обычно не требует прекращения лечения. Подобные эффекты свойственны всем Н-2 -блокаторам. Они дозозависимы и их можно ослабить, снизив дозы препарата.
Н-2 -блокаторы могут вызывать гематологические побочные эффекты, связанные с идиосинкразией. Возникают они обычно в первые 30 дней лечения, носят обратимый характер и чаще всего проявляются тромбоцитопенией и гранулоцитопенией. При использовании фамотидина их наблюдают у 0,06-0,32% больных.
Нарушения деятельности эндокринной системы обусловлены способностью Н-2 -блокаторов вытеснять из связи с рецепторами эндогенный тестостерон, а также лекарственные препараты, содержащие этот гормон, приводя к расстройствам половой сферы (импотенция, гинекомастия). Эти побочные эффекты тоже дозозависимы. Фамотидин вызывает их гораздо реже, чем циметидин и ранитидин.
Н-2 -блокаторы могут нарушать функцию сердечно-сосудистой системы, блокируя Н-2 -рецепторы миокарда, сосудистой стенки. У страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями и пожилых больных они способны вызывать аритмии, усиливать сердечную недостаточность, провоцировать коронароспазм.
Гипотензия иногда наблюдается при внутривенном введении циметидина.
Гепатотоксичность Н-2 -блокаторов, проявляющаяся гипертрансаминаземией, гепатитом, нарушением активности цитохрома Р-450, связана с метаболизмом Н2-блокаторов в печени. Это наиболее характерно для циметидина. При применении фамотидина в связи с его незначительным метаболизмом частота подобных осложнений минимальна.
Нарушения сознания и психики - результат проникновения Н-2 -блокаторов через гематоэнцефалический барьер. Степень проникновения в центральную нервную систему циметидина равна 0,24, ранитидина - 0,17, фамотидина - 0,12% от содержания препарата в крови. Нейротропные неблагоприятные реакции более часто возникают у пожилых людей и при нарушениях функции печени и почек, а так же при нарушении целостности гематоэнцефалического барьера. Частота их составляет 0,05-0,1%.
Н-2 -блокаторы могут ухудшать течение бронхообструктивных заболеваний, приводя к бронхоспазму. Возможны и аллергические реакции по типу крапивницы. Частота появления кожной сыпи после приема фамотидина - 0,1-0,2%.
Побочный эффект, свойственный всем Н-2 -блокаторам независимо от их фармакокинетических свойств - развитие синдрома отмены. Поэтому рекомендуется дозы снижать постепенно.
- всасывание в желудке.
Всасывание Н-2 -блокаторов может снижаться до 30% при совместном приеме с алюминийсодержащими антацидами, а также сукральфатом. Антациды целесообразно применять через 2 часа после Н-2 -блокаторов.
- печеночный метаболизм
- скорость печеночного кровотока
- канальцевая экскреция почками
Фамотидин не изменяет выведение этих препаратов, возможно, вследствие использования других в отличие от циметидина и ранитидина транспортных систем для экскреции. Кроме того, средние терапевтические дозы фамотидина обеспечивают низкие концентрации в плазме, которые не могут значимо конкурировать с другими препаратами на уровне канальцевой секреции.
Комбинация Н-2 -блокаторов с препаратами, воздействующими на хеликобактер (препаратами висмута, метронидазолом, тетрациклином, амоксициллином, кларитромицином), ускоряет заживление пептических язв.
Неблагоприятное фармакодинамическое взаимодействие наблюдается с препаратами, содержащими тестостерон. Циметидин вытесняет гормон из связи с рецепторами и на 20% увеличивает его концентрацию в плазме крови. Ранитидин и фамотидин не оказывают такого действия.
Расходы на применение
Цена 21-дневного перорального курса приема ранитидина (по 300 мг в день) колеблется от 30 ( Ранитидин , Hemofarm) до 100 ( Зантак , Glaxo-Wellcome) рублей. Еще дороже обойдется применение растворимых таблеток Зантака . Нижний ценовой диапазон (30-50 рублей) представлен препаратами фирм: Hemofarm, Здоровье (Украина), Мосхимфармпрепараты, Акрихин, Олайнский ХФЗ; средний (50-70) - Jaka-80, Ranbaxy Labs, Torrent, Unique, KRKA, Zdravle; дороже 70 рублей на курс препараты фирм: Glaxo-Wellcome, Вектор, Pharmachim.
Разовая доза парентерального ранитидина стоит от 4 ( Ранитидин , Unique) до 23 ( Зантак , Glaxo-Wellcome) рублей, суточная от 11 до 68 рублей, соответственно.
Фамотидин Трехнедельный курс лечения фамотидином обходится от 60 ( Апо-Фамотидин , Apotex) до 140 ( Квамател , Gedeon Richter) рублей. Нижний ценовой диапазон (от 60 до 70 рублей) представлен препаратами: Апо-Фамотидин , Apotex; Гастросидин , Eczacibasi; Фамотидин , Вектор; Фамотидин , Hemofarm; Фамотидин , Norton Healthcare; Ульфамид , KRKA; Фамотидин-Акри , Акрихин; Фамоцид , Sun Pharm., средний (70-80 рублей): Фамосан , Pro.Med.CS. Значительно дороже (больше 90 рублей) стоят курсы Ульцерана , Medochemie и Кваматела , Gedeon Richter. Разовая доза Кваматела для парентерального применения стоит от 22 до 35 рублей, суточная 45-70 рублей.
Циметидин
Курс лечения циметидином стоит от от 43 ( Циметидин , Pharmacia AD) до 260 ( Примамет , Lek) рублей.
Циметидин для парентерального применения представлен на рынке препаратами: Гистодил , Gedeon Richter (цена разовой дозы 7,5 руб., суточной 30 рублей); Тагамет , SmithKline Beecham (цена разовой дозы 15 руб., суточной 60 рублей)
На сегодняшний день для пероральной терапии выбирать, по сути, приходится между препаратами Ранитидина (чуть дешевле) и Фамотидина (меньше вероятность развития побочных эффектов). Цена же курса в большей мере зависит от политики фирмы-производителя. Применение препаратов циметидина, при возможности назначения препаратов более старших поколений, не рекомендуется.
Из парентеральных препаратов стоит обратить внимание на препараты ранитидина. Системные побочные эффекты при кратковременном применении маловероятны, а местных у фамотидина больше.
Ранитидин
Таблица 1. Препараты ранитидина для перорального применения
(в он-лайн версии не приведена)
Таблица 2. Препараты ранитидина для парентерального применения
(в он-лайн версии не приведена)
Избирательно блокирует гистаминовые рецепторы 2 типа.
Длительность действия дозы 150 мг, принятой внутрь - 12 часов.
Быстро всасывается в ЖКТ: максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа. Биодоступность около 50% дозы из-за эффекта первого прохождения через печень. Связывается с белками плазмы на 15%. Проникает через гистогематические барьеры, в том числе через плацентарный, плохо - через гематоэнцефалический. Частично биотрансформируется в печени. Период полувыведения 2-3 часа. С мочой через 24 часа в неизменном виде выводится около 30% перорально и 70% внутривенно введенной дозы. Значимые концентрации определяются в грудном молоке. Скорость и степень элиминации мало зависят от состояния печени и связаны в основном с функцией почек.
Противопоказания
Внутримышечно: в суточной дозе 200 мг, 50 мг каждые 6 часов;
Внутривенно медленно: в суточной дозе 200 мг, 50 мг, разведенных в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида (вводить минимум 2 минуты), каждые 6 часов.
Детям: внутрь по 2-4 мг/кг 2 раза в сутки при язве желудка и двенадцатиперстной кишки (максимально - 300 мг в сутки), при рефлюкс-эзофагите - 2-8 мг/кг 3 раза в сутки.
Famotidine
Таблица 3. Препараты фамотидина для перорального применения
(в он-лайн версии не приведена)
Таблица 4. Препараты фамотидина для парентерального применения
(в он-лайн версии не приведена)
Несмотря на высокую антисекреторную активность, фамотидин существенно не изменяет уровень гастрина в сыворотке крови, что дает ему важные преимущества перед блокаторами протонного насоса.
Из желудочно-кишечного тракта абсорбируется не полностью, биодоступность составляет 40-45%, повышается под влиянием пищи и уменьшается при применении антацидов. Связывание с белками плазмы - 15-20%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-3 часа. 30-35% метаболизируется в печени и выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. 25-30% дозы, принятой внутрь, и 65-70% введенной внутривенно обнаруживается в моче в неизменном виде. Период полувыведения - 2,5-3 часа, у пациентов с почечной недостаточностью он возрастает.
После приема внутрь действие начинается через 1 час, достигает максимума в течении 3 часов и продолжается 10-12 часов. В условиях внутривенного введения максимальный эффект развивается через 30 минут. Однократная доза (10 и 20 мг) подавляет секрецию на 10-12 часов.
Побочные эффекты
Общие для группы, а также:
- сухость во рту;
- шум в ушах;
- коньюнктивит;
- бронхоспазм;
- раздражение в месте инъекции.
Внутривенно медленно : порошок (20 мг) разводят в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида, вводят каждые 8 часов. Внутривенно капельно: порошок (20 мг) разводят в 100 мл 5% раствора глюкозы, вводят каждые 8 часов.
Nizatidine
В ыпускается под названием Аксид фирмой Eli Lilly, Швейцария. Форма выпуска : капсулы 150 и 300 мг низатидина, ампулы с содержанием в 1 мл 25 мг низатидина.
При приеме внутрь быстро и достаточно полно всасывается. Биодоступность составляет около 70%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-3 часа. 35% содержащегося в плазме препарата связывается с белками плазмы. Период полувыведения составляет 1-2 часа. Около 60% принятой дозы выделяется с мочой в неизменном виде, менее 6% выделяется с фекалиями.
Дозы и схемы применения
Внутрь: при язве двенадцатиперстной кишки в фазе обострения и язве желудка 150 мг 2 раза в день или по 300 мг 1 раз в день, вечером; для профилактики обострений - 150 мг 1 раз в сутки, вечером.
Внутривенно: разводят 300 мг в 150 мл совместимого раствора для внутривен ного введения, скорость введения 10 мг в час или болюсно, без разведения - 100 м г (4 мл) 3 раза в день. Суточная доза не должна превышать 480 мг.
Пациентам с нарушением функции почек режим дозирования необходимо корректировать с учетом клиренса креатинина.
Взаимодействие
На фоне больших доз аспирина повышает уровень салициловой кислоты в крови.
Антациды уменьшают всасывание низатидина.
Roxatidine
(и в виде ацетата или ацетата гидрохлорида)
Выпускается под торговым названием Роксан (Roxane) фирмой Hoechst Marion Roussel (Германия).
Форма выпуска: таблетка пролонгированного высвобождения, покрытая оболочкой, содержит роксатидина 75 или 150 мг; в упаковке 100 или 14 штук соответственно.
Роксатидин быстро метаболизируется с образованием активного деацетил-роксатидина. Связывание с белками плазмы основных метаболитов составляет 6-7%. Две трети активного вещества выводится через почки, а остальная треть биотрансформируется в печени в другие метаболиты, экскретирующиеся также почками. Период полувыведения составляет около 5 часов.
Пациентам с нарушением функции почек режим дозирования устанавливают с учетом значений клиренса креатинина (КК). При КК от 20 до 50 мл/мин назначают 75 мг препарата 1 раз/сут, вечером. При КК менее 20 мл/мин назначают 75 мг препарата один раз в 2 дня, вечером. Для профилактики язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки назначают в дозе 75 мг вечером.
Длительность лечения устанавливают индивидуально. При обострении язвенной болезни длительность применения препарата составляет в среднем 4 недели, при эзофагите - 6 недель.
Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая большим количеством воды.
Поскольку Роксан подавляет секрецию кислоты в желудке, то абсорбция других лекарственных средств может измениться, а их эффекты могут быть ослаблены (например, кетоконазол) или усилены (например, мидазолам).
В Российский формулярный справочник (Федеральное руководство для врачей) не включен.
Cimetidine
N-Циано-N`-метил-N``-[2-[[(5-метил-1H-имидазол-4-ил) метил] тио] этил] гуанидин (и виде гидрохлорида)
Таблица 5. Препараты циметидина для перорального применения
(в он-лайн версии не приведена)
Таблица 6. Препараты циметидина для парентерального применения
(в он-лайн версии не приведена)
Внутривенно: по 0,2 г через 4-6 часов, капельно 0,2 г в течение 2 часов, максимальная скорость инфузии - 0,15 г/ч, возможно развитие нарушений сердечного ритма и гипотензии.
- Антациды и метоклопрамид уменьшают всасывание;
>
- Увеличивает риск развития нейтропении в сочетании с цитостатиками;
- Снижает эффект андрогенов, барбитуратов (взаимно);
- Увеличивает выраженность побочных эффектов наркотических анальгетиков;
- Замедляет абсорбцию аминазина.
Ranitidine bismuth citrate
Под фирменным названием Пилорид (Pylorid) выпускается фирмой Glaxo-Wellcome (Великобритания).
Форма выпуска: таблетка, покрытые оболочкой, содержит ранитидина висмута цитрата 400 мг; в упаковке 14 и 28 таблеток.
В желудке препарат диссоциирует на отдельные компоненты.
Проявляет комбинированное противоязвенное действие: ранитидин блокирует H-2 -рецепторы обкладочных клеток желудка; висмута цитрат оказывает защитное (вяжущее) действие на слизистую оболочку желудка и бактерициден в отношении Helicobacter pylori. Как и другие препараты висмута, Пилорид предупреждает развитие антибиотико-резистентных штаммов при лечении.
Скорость и степень всасывания ранитидина пропорциональны дозе (в диапазоне до 1600 мг). Максимальная концентрация ранитидина в плазме достигается через 0,5-5 часов. Абсорбция висмута вариабельна (составляет менее 1% от введенной дозы) - она снижается на 50% (быстрота) и 25% (полнота) при приеме за 30 минут до еды и увеличивается с повышением (выше 6) внутрижелудочного pH. Максимальная концентрация определяется через 15-60 минут, не меняется в интервале доз 400-800 мг и не пропорционально увеличивается при дозах выше 800 мг. Висмут кумулируется в плазме, равновесная концентрация достигается после 4 недель лечения. Период полувыведения висмута 11-28 суток, связь с белками - 98%, с мочой выводится менее 1% дозы, с фекалиями - 28% за 6 дней. Элиминация обоих компонентов определяется функцией почек и не зависит от состояния печени.
Показано равноценное ингибирование уровня желудочной секреции при использовании ранитидина гидрохлорида в дозе 150 мг и Пилорида в дозе 391 мг. Эти дозы содержат эквивалентное количество ранитидина.
При лечении язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, комбинация Пилорида с антибиотиками вызывает максимальную эрадикацию инфекции, что способствует быстрому заживлению язвенного дефекта, пролонгирует ремиссию заболевания.
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
- эрадикация Helicobacter pylori;
- профилактика рецидивов язвенной болезни, обусловленных Helicobacter pylori (в сочетании с кларитромицином или амоксициллином).
Пища вызывает уменьшение абсорбции висмута, что не влияет на клинику, и Пилорид можно принимать как с пищей, так и независимо от еды.
Лечение: удаление неабсорбированных количеств из желудочно-кишечного тракта, симптоматическая терапия. Ранитидин и висмут удаляются из крови гемодиализом.
| |
|
|
|