 |
 |
 |
 |
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ДЕТОКСИЦИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ
Классификация
Печень вовлечена во многие патологические процессы, и ее повреждения вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации и антимикробной защиты (табл.1). В соответствии с современными принципами лечения заболеваний печени, программа комплексной терапии такой патологии включает два основных направления. Первое представляет этиотропную терапию, направленную на подавление патологичекого возбудителя, его элиминацию и санацию организма. В клинической практике этиотропную терапию применяют только при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения. Второе направление соответствует патогенетической терапии, имеющей целью адекватную фармакологическую коррекцию универсальных, мультифакторных и разновременных звеньев патогенеза. При этом нужно отметить, что при всей полиэтиологичности повреждений печени, сходство основных звеньев патогенеза позволяет использовать достаточно близкую патогенетическую терапию.
Таблица 1
Основные патогенетические механизмы развития острых и хронических заболеваний печени (Э.П.Яковенко, П.Я.Яковенко, 2003 с изм.)
В целом, ассортимент лекарственных средств, применяемых в комплексной терапии заболеваний печени и желчевыводящих путей, насчитывает более 1000 наименований. Однако среди такого многообразия препаратов выделяют сравнительно небольшую группу лекарств, оказывающих избирательное действие на печень - гепатопротекторов. Их действие направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенеративных процессов в печени.
1. ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ЕСТЕСТВЕННЫЕ ИЛИ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ФЛАВОНОИДЫ РАСТОРОПШИ
2. ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ЕСТЕСТВЕННЫЕ ИЛИ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ФЛАВОНОИДЫ ДРУГИХ РАСТЕНИЙ
3. ОРГАНОПРЕПАРАТЫ ЖИВОТНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
4. ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭССЕНЦИАЛЬНЫЕ ФОСФОЛИПИДЫ
5. ПРЕПАРАТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ДЕТОКСИЦИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ
5.1. ПРЕПАРАТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПРЯМЫМ ДЕТОКСИЦИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ
5.2. ПРЕПАРАТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ НЕПРЯМЫМ ДЕТОКСИЦИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ
5.2.1. Препараты, уменьшающие образование эндогенных токсикантов
5.2.2. Препараты, активирующие образование эндогенных детоксикантов
6. ПРЕПАРАТЫ РАЗНЫХ ГРУПП
Не так давно арсенал гепатотропных средств начал активно пополняться препаратами, основное действие которых проявляется при нарушении детоксицирующей функции печени, сопровождающейся гипераммониемией, влекущей тяжелые нарушения функции различных органов и систем организма. Для этих препаратов детоксицирующе действие является первичным по отношению к их гепатопротекторному эффекту.
Препараты данной группы обладают способностью уменьшать явления токсемии, развивающейся при печеночно-клеточной недостаточности различного генеза за счет непосредственного взаимодействия с эндогенными токсикантами.
L-орнитин-L-аспартат (гепа-мерц) - достаточно новый препарат для лечения болезней печени, регулирующий обмен веществ в печеночных клетках. В кишечнике препарат диссоциирует на составляющие его компоненты - аминокислоты орнитин и аспартат, которые участвуют в дальнейших биохимических процессах:
· 1) орнитин включается в цикл мочевины в качестве субстрата (на этапе синтеза цитруллина);
· 2) орнитин является стимулятором карбамоилфосфатсинтетазы I (первого фермента цикла мочевины);
· 3) аспартат также включается в цикл мочевины (на этапе синтеза аргининсукцината);
· 4) аспартат служит субстратом для синтеза глутамина, участвуя в связывании аммиака в перивенозных гепатоцитах, мозге и других тканях.
Таким образом, орнитина аспартат усиливает метаболизм аммиака как в печени, так и в головном мозге. Выявлено положительное воздействие L-орнитин-L-аспартата на гипераммониемию и динамику энцефалопатии у больных циррозом печени. Способствует нормализации КОС организма, выработке инсулина и соматотропного гормона. Применяется при жировой дистрофии, гепатитах, циррозах, при поражениях печени в результате алкоголизма и наркомании, для лечения нарушений со стороны головного мозга, возникающих в результате нарушения деятельности печени (табл.4-7). Продолжительность курса лечения определяется динамикой концентрации аммиака в крови и состоянием больного. Курс лечения можно повторять каждые 2-3 мес.
Глутамин-аргинин (глутаргин) является препаратом, состоящим из аргинина и глутаминовой кислоты. В механизме действия глутаргина основная роль принадлежит его способности связывать эндогенный аммиак, образующийся в высоких концентрациях при нарушении детоксицирующей функции печени. Это является результатом активации двух важных биохимических процессов:
1. превращения аммиака в мочевину в орнитиновом цикле мочевинообразования (цикле Кребса-Генселейта);
2. связывании аммиака глутаминовой кислотой с образованием глутамина.
Таким образом снижаются проявления интоксикации, сопровождающие острую и хроническую патологию печени. Уменьшаются признаки печеночной энцефалопатии, нарушения памяти и интеллекта при хронической печеночной недостаточности.
Собственно гепатопротекторное действие препарата (снижение выраженности цитолитического синдрома, улучшение участия печени в пигментном обмене и нормализацию белоксинтетической функции печени) уступает по выражености детоксикационному эффекту. Показана эффективность препарата при остых и хронических гепатитах.
2. Препараты с преимущественным непрямым детоксицирующим действием
2.1. Препараты, уменьшающие образование эндогенных токсикантов
Лактулоза представляет собо дисахарид (галактоза+фруктоза), не встречающийся в природе, для расщепления которого организм человека не располагает гидролизующими ферментами. Это позволяет лактулозе проходить через ЖКТ в неизмененном виде. Только около 0,25-2,0% введенной дозы препарата всасывается в неизмененном виде в тонкой кишке, небольшое количество абсорбированного вещества (до 3%) выводится в неизмененном виде, главным образом через почки.
При печеночной энцефалопатии лечебное действие препарата реализуется следующими путями:
Действие препарата наступает через 24-48 ч после введения (отсроченность обусловлена прохождением препарата через ЖКТ), снижение концентрации аммиака в крови достигает 25-50%, что сопровождается уменьшением выраженности печеночной энцефалопатии, улучшением психического состояния и нормализацией ЭЭГ.
Дополнительно оказывает гиперосмотическое, гипоаммониемическое, слабительное действие, стимулирует перистальтику кишечника, улучшает всасывание фосфатов и солей кальция. Показания к применению препарата представлены в табл. 4-7.
2.2. Препараты, активирующие образование эндогенных детоксикантов
Препараты данной группы обладают способностью уменьшать явления токсемии при печеночно-клеточной недостаточности, образуя метаболиты, обладающие детоксицирующим эффектом.
Адеметионин (гептрал) представляет собой S-аденозил-L-метионин, имеющий центральное значение в биохимичеких реакциях трансметилирования (биосинтез фосфолипидов), транссульфатирования (синтез и оборот глутатиона и таурина, конъюгация желчных кислот с увеличением их гидрофильности, детоксикация желчных кислот и многих ксенобиотиков) и аминопропилирования (синтез таких полиаминов как путресцин, спермидин и спермин, играющих важную роль в формировании структуры рибосом и процессах регенерации), где служит либо донором групп, либо модулятором ряда ферментов. При применении адеметионина повышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов. В эксперименте показана антифибротическая активность адеметионина. Препарат обладает также антинейротоксическим и антидепрессивным действием.
Адеметионин достаточно эффективен при патологии печени, сопровождающейся печеночной энцефалопатией. Следует, однако отметить, что максимальной выраженности гепатопротекторный эффект достигает лишь в том случае, если препарат вводится парентерально. Преимущественное влияние адеметионин оказывает на проявления токсемии и в гораздо меньшей степени влияет на показатели цитолиза и холестаза (табл.2). Принимается препарат между приемами пищи. Применяют при острых и хронических гепатитах, циррозе печени (табл.4-7).
Сходный с адеметионином эффект дает бетаина цитрат (гастрофект), представляющий собой аналог естественного для организма метаболита, образующегося при окислении холина. Бетаин, вступая в реакцию трансметилирования с гомоцистеином, образует метионин, который в виде S-аденозилметионина является универсальным источником метильных групп в реакциях трансметилирования (биосинтез фосфолипидов). Кроме того, в альтернативном пути образования фосфатидилхолина, бетаин может замещать S-аденозилметионин как донор метильных групп для прямого метилирования фосфатидилэтаноламина. Благодаря такому участию в метаболизме холина и метионина, бетаин играет важную роль в биосинтезе фосфолипидов, образовании биомембран и ЛПОНП, а следовательно, в процессах репарации гепатоцитов и удаления избытка липидов, включая триглицериды в печени. В качестве гепатопротектора препарат в основном используется при жировых гепатозах и гепатитах (табл.4-7).
5.2. 3. Препараты, преимущественно стимулирующие ферментные системы печени
Препараты данной группы не обладают способностью непосредственно взаимодействовать с токсинами, образующимися при печеночно-клеточной недостаточности различного генеза, но способны стимулировать работу эндогенных систем метаболизма эндо- и экзогенных токсикантов.
Флумецинол (зиксорин) является относительно избирательным индуктором оксидазной ферментной системы печени. Под его влиянием происходит значительное увеличение уровня цитохрома P-450 в печени и повышение активности ряда других ферментов. Максимальное увеличение активности цитохрома P-450 наблюдается спустя 24-72 ч после назначения флумецинола в дозе 40 мг/кг. Помимо стимуляции монооксигеназной системы печени препарат увеличивает образование глюкуронидов, что приводит к ускорению инактивации ряда ксенобиотиков и повышению выведения из организма эндогенных метаболитов. Есть данные об улучшении под влиянием флумецинола синтетической функции печени. Препарат способствует регрессии желтухи, особенно в случае ее паренхиматозного характера.
Флумецинол быстро и достаточно полно всасывается, связывание с белками составляет 96%. Метаболизируется в печени, а метаболиты выделяются с мочой и калом. Наиболее развернутое действие препарата проявляется через 5 дней курсового приема.
Флумецинол эффективен при остром гепатите, функциональных гипербилирубинемиях у больных хроническими диффузными заболеваниями печени (в том числе наследственными, например при болезни Жильбера), при лечении желтухи новорожденных (табл.4-7). Обычно препарат назначается по 100-200 мг 3 раза в день в течение 7-10 дней и при эффективности курсы лечения могут повторяться 4-6 раз в год.
При лечении необходимо учитывать, что вследствие индукции микросомальной монооксигеназной системы печени флумецинолом может происходить значительное изменение фармакокинетики назначаемых одновременно препаратов.
Метадоксин (метадоксил) - гепатопротектор, в основе действия которого лежит способность активировать определенные ферментные системы печени, и в первую очередь, отвечающие за метаболизм этанола и ацетальдегида. В организме метадоксин метаболизируется до активных метаболитов - пиридоксина и пирролидон карбоксилата, которые и обеспечивают развитие основных эффектов:
1. увеличение активности алкогольдегидрогеназы и ацетатдегидрогеназы, что ускоряет метаболизм и выведение продуктов распада алкоголя из организма;
2. повышение уровня восстановленного глутатиона в гепатоцитах, что обеспечивает из защиту от высокоактивных форм и соединений кислорода;
3. торможение образования фибронектина и коллагена, что уменьшает нарушение дольковой структуры органа;
4. активацию холинергической и ГАМК-эргической нейротрансмиттерных систем, что способствует регрессу функциональной нейропатологической симптоматики.
Препарат показан при различных поражениях печени (особенно алкогольных), в том числе на фоне проводимой химиотерапии, при острой и хронической алкогольной интоксикации (табл.4-7).
Таким образом, применение гепатопротекторов, обладающих преимущественно детоксицирующим действием при поражениях печени различной этиологии является обоснованным с точки зрения механизмов патогенеза данной патологии. Важным фактором является отсутствие выраженной токсичности у препаратов этой группы и небольшое число побочных эффектов даже при грубом поражении паренхимы печени. Основные данные по эффектам, показаниям к назначению, противопоказаням и побочным действиям представлены ниже в таблицах 2-7.
Таблица 2
Влияние различных гепатопротекторов на некоторые патологические синдромы при заболеваниях печени
± сомнительный терапевтический эффект
+ слабый терапевтический эффект;
++ умеренный терапевтический эффект
+++ выраженный терапевтический эффект
0 эффет отсутствует
- отрицательный эффект
Таблица 3
Противопоказания, побочные эффекты и особенности действия некоторых гепатопротекторов
Использование гепатопротекторов при различной патологии печени
В клинической практике прежних лет в качестве средств патогенетической терапии применялись самые разные препараты, многие из которых оказались малоэффективными и вышли из употребления. Вместе с тем, широко известные данные о способности ткани печени к регенерации позволяют достаточно высоко оценивать перспективы и потенциальные возможности патогенетической терапии гепатитов с использованием гепатопротекторов.
Лекарственная терапия больных патологией печени должна всегда быть максимально экономной. В каждом случае неообходимо сопоставлять степень необходимости назначения препарата и потенциальную опасность его побочного действия. При лечении больных с заболеваниями печени полипрагмазия является крайне нежелательной, а назначаемые дозы , как правило, не должны превышать средних терапевтичеких и курсовых.
Острые гепатиты (вирусные и токсические)
Острые гепатиты представляют традиционно трудную глобальную проблему, все еще далекую от своего разрешения. Согласно данным ВОЗ только вирусными гепатитами в разных странах мира инфицировано или перенесли их до 2 млрд человек. В отдельные периоды в нашей стране число больных острыми гепатитами достигало 1 млн в год. Для лечения данной патологии используются практически все группы гепатопротекторов, в том числе, препараты с преимущественно детоксицирующим действием. Основные лекарственные средства и базисные схемы их применения представлены в таблице 4.
Таблица 4
Применение некоторых гепатопротекторов при острых гепатитах
Хронические гепатиты
Хронический гепатит определяется по наличию в течение 6 мес клинических, биохимических и иммунологических изменений, указывающих на гепатит или холестаз. Частота хронического гепатита - 50-60 на 100000 населения, болеют преимущественно мужчины. Болезни, входящие в группу хронических гепатитов, имеют патогенетические и клинические различия, специфические подходы к лечению, однако во всех случаях в рамках патогенетичекой терапии возможно использование гепатопротекторов (таблица 5).
Таблица 5
Применение некоторых гепатопротекторов при хронических гепатитах
Таблица 1
Основные патогенетические механизмы развития острых и хронических заболеваний печени (Э.П.Яковенко, П.Я.Яковенко, 2003 с изм.)
| Заболевания | Ведущий патогенетический механизм | |
| Вирусные гепатиты (ВГ) | Острый и хронический ВГ-В | Цитолиз гепатоцитов связан с активностью Т-киллеров (при наличии ГЦ НвсоrAg и HBAg) |
| Острый и хронический ВГ-С | Прямой цитотоксический эффект вируса; иммунный цитолиз | |
| Острый и хронический ВГ-D | ||
| Аутоиммунный гепатит (АГ) | Первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ) | Аутоантителозависимая цитотоксичность - иммунопоследовательные некрозы гепатоцитов при АГ или холангиоцитов при ПБЦ |
| Лекарственные и алкогольные поражения печени | Жировая дистрофия печени без некрозов Острый гепатит, стеатогепатит | Блокада ферментов, участвующих в синтезе липопротеидов, фосфолипидов и др. Усиление перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран гепатоцитов с накоплением высокоактивных форм и соединений кислорода; блокада ферментов, участвующих в детоксикационной функции печени (цитохром Р-450 и др. микросомальные ферменты) |
| Болезнь Вильсона-Коновалова, гемохроматоз | Усиление ПОЛ, активация фиброгенеза | |
| Циррозы печени | Соответствует этиологическому фактору; активация фиброгенеза; аутоантителозависимая цитотоксичность; нарушение системы микросомального окисления | |
В целом, ассортимент лекарственных средств, применяемых в комплексной терапии заболеваний печени и желчевыводящих путей, насчитывает более 1000 наименований. Однако среди такого многообразия препаратов выделяют сравнительно небольшую группу лекарств, оказывающих избирательное действие на печень - гепатопротекторов. Их действие направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенеративных процессов в печени.
КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ (Оковитый С.В., 2002)
1. ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ЕСТЕСТВЕННЫЕ ИЛИ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ФЛАВОНОИДЫ РАСТОРОПШИ
2. ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ЕСТЕСТВЕННЫЕ ИЛИ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ФЛАВОНОИДЫ ДРУГИХ РАСТЕНИЙ
3. ОРГАНОПРЕПАРАТЫ ЖИВОТНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
4. ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭССЕНЦИАЛЬНЫЕ ФОСФОЛИПИДЫ
5. ПРЕПАРАТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ДЕТОКСИЦИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ
5.1. ПРЕПАРАТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПРЯМЫМ ДЕТОКСИЦИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ
5.2. ПРЕПАРАТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ НЕПРЯМЫМ ДЕТОКСИЦИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ
5.2.1. Препараты, уменьшающие образование эндогенных токсикантов
5.2.2. Препараты, активирующие образование эндогенных детоксикантов
6. ПРЕПАРАТЫ РАЗНЫХ ГРУПП
Не так давно арсенал гепатотропных средств начал активно пополняться препаратами, основное действие которых проявляется при нарушении детоксицирующей функции печени, сопровождающейся гипераммониемией, влекущей тяжелые нарушения функции различных органов и систем организма. Для этих препаратов детоксицирующе действие является первичным по отношению к их гепатопротекторному эффекту.
Препараты с преимущественным детоксицирующим действием
1. Препараты с преимущественным прямым детоксицирующим действием| Орнитин-аспартат (Гепа-мерц) | Глутамин-аргинин (Глутаргин) |
Препараты данной группы обладают способностью уменьшать явления токсемии, развивающейся при печеночно-клеточной недостаточности различного генеза за счет непосредственного взаимодействия с эндогенными токсикантами.
L-орнитин-L-аспартат (гепа-мерц) - достаточно новый препарат для лечения болезней печени, регулирующий обмен веществ в печеночных клетках. В кишечнике препарат диссоциирует на составляющие его компоненты - аминокислоты орнитин и аспартат, которые участвуют в дальнейших биохимических процессах:
· 1) орнитин включается в цикл мочевины в качестве субстрата (на этапе синтеза цитруллина);
· 2) орнитин является стимулятором карбамоилфосфатсинтетазы I (первого фермента цикла мочевины);
· 3) аспартат также включается в цикл мочевины (на этапе синтеза аргининсукцината);
· 4) аспартат служит субстратом для синтеза глутамина, участвуя в связывании аммиака в перивенозных гепатоцитах, мозге и других тканях.
Таким образом, орнитина аспартат усиливает метаболизм аммиака как в печени, так и в головном мозге. Выявлено положительное воздействие L-орнитин-L-аспартата на гипераммониемию и динамику энцефалопатии у больных циррозом печени. Способствует нормализации КОС организма, выработке инсулина и соматотропного гормона. Применяется при жировой дистрофии, гепатитах, циррозах, при поражениях печени в результате алкоголизма и наркомании, для лечения нарушений со стороны головного мозга, возникающих в результате нарушения деятельности печени (табл.4-7). Продолжительность курса лечения определяется динамикой концентрации аммиака в крови и состоянием больного. Курс лечения можно повторять каждые 2-3 мес.
Глутамин-аргинин (глутаргин) является препаратом, состоящим из аргинина и глутаминовой кислоты. В механизме действия глутаргина основная роль принадлежит его способности связывать эндогенный аммиак, образующийся в высоких концентрациях при нарушении детоксицирующей функции печени. Это является результатом активации двух важных биохимических процессов:
1. превращения аммиака в мочевину в орнитиновом цикле мочевинообразования (цикле Кребса-Генселейта);
2. связывании аммиака глутаминовой кислотой с образованием глутамина.
Таким образом снижаются проявления интоксикации, сопровождающие острую и хроническую патологию печени. Уменьшаются признаки печеночной энцефалопатии, нарушения памяти и интеллекта при хронической печеночной недостаточности.
Собственно гепатопротекторное действие препарата (снижение выраженности цитолитического синдрома, улучшение участия печени в пигментном обмене и нормализацию белоксинтетической функции печени) уступает по выражености детоксикационному эффекту. Показана эффективность препарата при остых и хронических гепатитах.
2. Препараты с преимущественным непрямым детоксицирующим действием
2.1. Препараты, уменьшающие образование эндогенных токсикантов
| Лактулоза (Дюфалак) |
Лактулоза представляет собо дисахарид (галактоза+фруктоза), не встречающийся в природе, для расщепления которого организм человека не располагает гидролизующими ферментами. Это позволяет лактулозе проходить через ЖКТ в неизмененном виде. Только около 0,25-2,0% введенной дозы препарата всасывается в неизмененном виде в тонкой кишке, небольшое количество абсорбированного вещества (до 3%) выводится в неизмененном виде, главным образом через почки.
При печеночной энцефалопатии лечебное действие препарата реализуется следующими путями:
| Эффект лактулозы | Результат |
| Подкисляет содержимое толстой кишки | Подавление образования аммиака бактериями |
| Модифицирует бактериальный метаболизм | Усиленный метаболизм углеводов замедляет разложение белка |
| Служит источником углеводов для сахаролитических бактерий | Угнетение разложения аминокислот до NH3 |
| Является источником энергии для сахаролитических бактерий | Растущая биомасса бактерий использует аммиак и азот аминокислот для синтеза бактериального протеина |
| Ингибирует разложение мочевины бактериями | Уменьшение уровня аммиака (как продукта разложения) |
| Сокращает время продвижения содержимого толстой кишки | Сокращение времени на образование аммиака; ускорение выведения аммиака |
| Снижает уровень аммиака в подвздошной кишке | Уменьшение количества глутаминергического аммиака, возможно, вследствие угнетения активности глутаминазы, или за счет связывания через водородные мостики одной молекулы аммиака с двумя молекулами лактулозы, или за счет других неизвестных физико-химических эффектов |
Действие препарата наступает через 24-48 ч после введения (отсроченность обусловлена прохождением препарата через ЖКТ), снижение концентрации аммиака в крови достигает 25-50%, что сопровождается уменьшением выраженности печеночной энцефалопатии, улучшением психического состояния и нормализацией ЭЭГ.
Дополнительно оказывает гиперосмотическое, гипоаммониемическое, слабительное действие, стимулирует перистальтику кишечника, улучшает всасывание фосфатов и солей кальция. Показания к применению препарата представлены в табл. 4-7.
2.2. Препараты, активирующие образование эндогенных детоксикантов
| Адеметионин (Гептрал) | Бетаина цитрат (Гастрофект) |
Препараты данной группы обладают способностью уменьшать явления токсемии при печеночно-клеточной недостаточности, образуя метаболиты, обладающие детоксицирующим эффектом.
Адеметионин (гептрал) представляет собой S-аденозил-L-метионин, имеющий центральное значение в биохимичеких реакциях трансметилирования (биосинтез фосфолипидов), транссульфатирования (синтез и оборот глутатиона и таурина, конъюгация желчных кислот с увеличением их гидрофильности, детоксикация желчных кислот и многих ксенобиотиков) и аминопропилирования (синтез таких полиаминов как путресцин, спермидин и спермин, играющих важную роль в формировании структуры рибосом и процессах регенерации), где служит либо донором групп, либо модулятором ряда ферментов. При применении адеметионина повышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов. В эксперименте показана антифибротическая активность адеметионина. Препарат обладает также антинейротоксическим и антидепрессивным действием.
Адеметионин достаточно эффективен при патологии печени, сопровождающейся печеночной энцефалопатией. Следует, однако отметить, что максимальной выраженности гепатопротекторный эффект достигает лишь в том случае, если препарат вводится парентерально. Преимущественное влияние адеметионин оказывает на проявления токсемии и в гораздо меньшей степени влияет на показатели цитолиза и холестаза (табл.2). Принимается препарат между приемами пищи. Применяют при острых и хронических гепатитах, циррозе печени (табл.4-7).
Сходный с адеметионином эффект дает бетаина цитрат (гастрофект), представляющий собой аналог естественного для организма метаболита, образующегося при окислении холина. Бетаин, вступая в реакцию трансметилирования с гомоцистеином, образует метионин, который в виде S-аденозилметионина является универсальным источником метильных групп в реакциях трансметилирования (биосинтез фосфолипидов). Кроме того, в альтернативном пути образования фосфатидилхолина, бетаин может замещать S-аденозилметионин как донор метильных групп для прямого метилирования фосфатидилэтаноламина. Благодаря такому участию в метаболизме холина и метионина, бетаин играет важную роль в биосинтезе фосфолипидов, образовании биомембран и ЛПОНП, а следовательно, в процессах репарации гепатоцитов и удаления избытка липидов, включая триглицериды в печени. В качестве гепатопротектора препарат в основном используется при жировых гепатозах и гепатитах (табл.4-7).
5.2. 3. Препараты, преимущественно стимулирующие ферментные системы печени
| Флумецинол (Зиксорин) | Метадоксин (Метадоксил) |
Препараты данной группы не обладают способностью непосредственно взаимодействовать с токсинами, образующимися при печеночно-клеточной недостаточности различного генеза, но способны стимулировать работу эндогенных систем метаболизма эндо- и экзогенных токсикантов.
Флумецинол (зиксорин) является относительно избирательным индуктором оксидазной ферментной системы печени. Под его влиянием происходит значительное увеличение уровня цитохрома P-450 в печени и повышение активности ряда других ферментов. Максимальное увеличение активности цитохрома P-450 наблюдается спустя 24-72 ч после назначения флумецинола в дозе 40 мг/кг. Помимо стимуляции монооксигеназной системы печени препарат увеличивает образование глюкуронидов, что приводит к ускорению инактивации ряда ксенобиотиков и повышению выведения из организма эндогенных метаболитов. Есть данные об улучшении под влиянием флумецинола синтетической функции печени. Препарат способствует регрессии желтухи, особенно в случае ее паренхиматозного характера.
Флумецинол быстро и достаточно полно всасывается, связывание с белками составляет 96%. Метаболизируется в печени, а метаболиты выделяются с мочой и калом. Наиболее развернутое действие препарата проявляется через 5 дней курсового приема.
Флумецинол эффективен при остром гепатите, функциональных гипербилирубинемиях у больных хроническими диффузными заболеваниями печени (в том числе наследственными, например при болезни Жильбера), при лечении желтухи новорожденных (табл.4-7). Обычно препарат назначается по 100-200 мг 3 раза в день в течение 7-10 дней и при эффективности курсы лечения могут повторяться 4-6 раз в год.
При лечении необходимо учитывать, что вследствие индукции микросомальной монооксигеназной системы печени флумецинолом может происходить значительное изменение фармакокинетики назначаемых одновременно препаратов.
Метадоксин (метадоксил) - гепатопротектор, в основе действия которого лежит способность активировать определенные ферментные системы печени, и в первую очередь, отвечающие за метаболизм этанола и ацетальдегида. В организме метадоксин метаболизируется до активных метаболитов - пиридоксина и пирролидон карбоксилата, которые и обеспечивают развитие основных эффектов:
1. увеличение активности алкогольдегидрогеназы и ацетатдегидрогеназы, что ускоряет метаболизм и выведение продуктов распада алкоголя из организма;
2. повышение уровня восстановленного глутатиона в гепатоцитах, что обеспечивает из защиту от высокоактивных форм и соединений кислорода;
3. торможение образования фибронектина и коллагена, что уменьшает нарушение дольковой структуры органа;
4. активацию холинергической и ГАМК-эргической нейротрансмиттерных систем, что способствует регрессу функциональной нейропатологической симптоматики.
Препарат показан при различных поражениях печени (особенно алкогольных), в том числе на фоне проводимой химиотерапии, при острой и хронической алкогольной интоксикации (табл.4-7).
Таким образом, применение гепатопротекторов, обладающих преимущественно детоксицирующим действием при поражениях печени различной этиологии является обоснованным с точки зрения механизмов патогенеза данной патологии. Важным фактором является отсутствие выраженной токсичности у препаратов этой группы и небольшое число побочных эффектов даже при грубом поражении паренхимы печени. Основные данные по эффектам, показаниям к назначению, противопоказаням и побочным действиям представлены ниже в таблицах 2-7.
Таблица 2
Влияние различных гепатопротекторов на некоторые патологические синдромы при заболеваниях печени
| № п/п | Препарат | Синдромы | |||||
| Цитолитический | Мезенхимально-воспалительный | Синтетическая недостаточность | Холестатический | Иммунопатологический | Печеночно-клеточная недостаточность | ||
| 1 | Адеметионин | ± | 0 | ++ | ± | 0 | ++ |
| 2 | Бетаина цитрат | ± | 0 | + | ± | 0 | + |
| 3 | Орнитин-аспартат, глутамин-аргинин | ± | 0 | +/++ | ± | 0 | +++ |
| 4 | Лактулоза | 0 | 0 | +/++ | 0 | 0 | +++ |
| 5 | Флумецинол | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ++ |
| 6 | Метадоксин | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ++ |
± сомнительный терапевтический эффект
+ слабый терапевтический эффект;
++ умеренный терапевтический эффект
+++ выраженный терапевтический эффект
0 эффет отсутствует
- отрицательный эффект
Таблица 3
Противопоказания, побочные эффекты и особенности действия некоторых гепатопротекторов
| Препарат | Противопоказания | Побочные эффекты | Лекарственные взаимодействия | Примечания |
| Адеметионин | - Индивидуальная непереносимость препарата; - I и II триместры беременности; - С особой осторожность у детей | - Неприятные ощущения в эпигастральной области; - возбуждение | - Неизвестны | У пациентов с прецирротическим и цирротическим состоянием, ассоциированным с гиперазотемией, пероральный прием адеметионина требует контроля уровня азота. |
| Бетаин | - Индивидуальная непереносимость препарата | - Аллергические реакции | - Снижает эффективность антибиотиков в моче | Может понижать кислотность желудочного содержимого |
| Флумецинол | - Индивидуальная непереносимость препарата | - Тошнота; - остеопороз у пожилых пациентов. | - Ускоряет метаболизм одновременно назначаемых препаратов | - |
| Орнитин-аспартат | - Повышенная чувствительность к препарату. - почечная недостаточность (креатинин > 3 мг/100 мл); - период лактации. | - Кожная сыпь (редко); - тошнота, рвота. | - Неизвестны | Применение в период беременности под строгим наблюдением врача |
| Глутамин-аргинин | - Лихорадочные состояния; - повышенная возбудимость; - бурно протекающие психотические реакции; - тяжелые нарушения фильтрационной (азотовыделительной) функции почек. | - Аллергические реакции. | - Не установлены | Применение в период беременности и лактации недостаточно изучено. |
| Лактулоза | - Непроходимость кишечника; - галактоземия; - воспалительные заболевания кишечника; - ректальные кровотечения; - беременность и лактация. | - Метеоризм, тошнота, диарея; - головная боль, головокружение; - аритмии, миалгия; - при длительном лечении - нарушение водно-электролитного обмена. | - Антибиотики и антациды снижают эффект | При длительном приеме (более 6 мес) необходим контроль за содержанием K+, Cl- и CO2 в плазме. |
| Метадоксин | - Повышенная чувствительность к компонентам препарата (особенно у больных с бронхиальной астмой); - период лактации. | - Усиление диуреза; - обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; - аллергические реакции. | - Снижает активность леводопы | - |
Использование гепатопротекторов при различной патологии печени
В клинической практике прежних лет в качестве средств патогенетической терапии применялись самые разные препараты, многие из которых оказались малоэффективными и вышли из употребления. Вместе с тем, широко известные данные о способности ткани печени к регенерации позволяют достаточно высоко оценивать перспективы и потенциальные возможности патогенетической терапии гепатитов с использованием гепатопротекторов.
Лекарственная терапия больных патологией печени должна всегда быть максимально экономной. В каждом случае неообходимо сопоставлять степень необходимости назначения препарата и потенциальную опасность его побочного действия. При лечении больных с заболеваниями печени полипрагмазия является крайне нежелательной, а назначаемые дозы , как правило, не должны превышать средних терапевтичеких и курсовых.
Острые гепатиты (вирусные и токсические)
Острые гепатиты представляют традиционно трудную глобальную проблему, все еще далекую от своего разрешения. Согласно данным ВОЗ только вирусными гепатитами в разных странах мира инфицировано или перенесли их до 2 млрд человек. В отдельные периоды в нашей стране число больных острыми гепатитами достигало 1 млн в год. Для лечения данной патологии используются практически все группы гепатопротекторов, в том числе, препараты с преимущественно детоксицирующим действием. Основные лекарственные средства и базисные схемы их применения представлены в таблице 4.
Таблица 4
Применение некоторых гепатопротекторов при острых гепатитах
| № п/п | Препарат | Разовая доза | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 1 | Адеметионин | 800 мг | Флакон по 0,4 | В/в (в/м) | 1 раз в день | 14 дней | С последующим переходом |
| 800 мг | Таб. 0,4 | П/о (между приемами пищи) | 2 раза в день | 8 недель | - | ||
| 2 | Глутамин-аргинин | 2000 мг(50 мл 4% р-ра) | 4% р-р в амп. по 5 мл | В/в | 2 раза в день | 5 дней (до 10 дней) | При тяжелых поражениях печени с гипераммониемией; скорось введения 60-70 кап/мин. В особых случаях суточная доза может быть повышена до 6-8 г/сут. С последующим переходом Ї |
| 750 мг | Таб. по 0,25 | П/о | 3 раза в день | 15-20 дней | Высшая разовая доза - 2 г., высшая суточная доза - 8 г. | ||
| 3 | Флумецинол | 100-200 мг | Капсулы по 0,1 | П/о | 3раза в день | До 2 недель | Через 2-4 недели курс рекомендуется повторить |
| 4 | Метадоксин | 300 мг (5 мл 0,06% р-ра) | 0,06% р-р в амп по 5 мл | В/м (в/в) | 2-3 раза в день | 14 дней | При острой алкогольной интоксикации |
Хронический гепатит определяется по наличию в течение 6 мес клинических, биохимических и иммунологических изменений, указывающих на гепатит или холестаз. Частота хронического гепатита - 50-60 на 100000 населения, болеют преимущественно мужчины. Болезни, входящие в группу хронических гепатитов, имеют патогенетические и клинические различия, специфические подходы к лечению, однако во всех случаях в рамках патогенетичекой терапии возможно использование гепатопротекторов (таблица 5).
Таблица 5
Применение некоторых гепатопротекторов при хронических гепатитах
| № п/п | Препарат | Разовая доза | Лекарственная форма | Путь введения | Кратность введения | Длительность назначения препарата | Примечания |
| 15 | Адеметионин | 800 мг | Таб. 0,4 | П/о | 2 раза в день | 15 дней | - |
| Или | |||||||
| 400-800мг | Флакон по 0,4 | В/в (в/м) | 1 раз в день | 10-14 дней | С последующим переходом | ||
| 400-800мг | Флакон по 0,4 | В/в (в/м) | 1 раз в день | 10-14 дней | С последующим переходом | ||
| |
|
|
|