 |
 |
 |
 |
Фармакотерапия острых коронарных синдромов (III) Антиишемические средства
"ФАРМиндекс-Практик" выпуск 10 год 2006 стр. 11 - 28
Предложения производителей и поставщиков, описания из "Энциклопедии лекарств" по упоминаемым в статье препаратам:
Современные антиишемические средства:
- Нитроглицерин
- Изосорбид динитрат
- Изосорбид мононитрат
- Пропранолол
- Атенолол
- Метопролол
- Верапамил
- Дилтиазем
- Амлодипин
- Фелодипин
Ишемия - результат несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. При ухудшении венечного кровотока на фоне внутрикоронарного тромбоза, снизить выраженность ишемии можно как за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде (уменьшение частоты сердечных сокращений, снижение пред- и постнагрузки на миокард, кардиодепрессия), так и путем улучшения его доставки (ликвидация вазоконстрикции, возникающей в месте разрыва бляшки под действием продуктов секреции тромбоцитов - серотонина, тромбоксана A2).
Идея использования при ОКС антиишемических средств выглядит естественной и очевидной. Между тем, далеко не все из большого числа лекарств доказали свою эффективность, в том числе по данным крупных контролируемых исследований. С учетом этого обстоятельства, перечень рекомендуемых и активно используемых фармакологических групп ограничен нитратами (НТ), бета-адреноблокаторами (ББ) и антагонистами кальциевых каналов (АК). Такие средства, как активаторы калиевых каналов (пинацидил, никорандил), брадикардитические агенты (ивабрадин), препараты метаболического действия (триметазидин) и прочие для лечения ОКС пока не рекомендуют.
По принципу действия НТ являются мощными венозными и артериальными вазодилататорами, обладающими при этом дополнительной антитромбоцитарной активностью.
Антиишемическое действие НТ можно охарактеризовать следующим образом:
1. основной эффект НТ обусловлен системной венодилатацией с депонированием крови в емкостных сосудах. При этом снижается венозный возврат к сердцу и уменьшается конечно-диастолический объем желудочков; снижение преднагрузки, в свою очередь, понижает потребность миокарда в кислороде и улучшает кровоснабжение субэндокардиальных отделов за счет их декомпрессии;
2. НТ расширяют эпикардиальные коронарные артерии, как нормальные, так и атеросклеротически измененные, а также увеличивают коллатеральный коронарный кровоток. НТ не вызывают "синдрома обкрадывания" (перераспределения кровотока в пользу неишемизированного участка миокарда), т.к. не влияют на резистивные сосуды - артериолы;
3. системная артериальная и артериолярная дилатация вызывает понижение АД, приводит к дополнительному снижению постнагрузки и уменьшению потребления кислорода сердечной мышцей;
4. умеренное снижение адгезии и агрегации тромбоцитов приобретает особое значение в условиях внутрикоронарного тромбоза при ОКС.
Таким образом, действие НТ связано, как с уменьшением потребности миокарда в кислороде, так и с улучшением его доставки.
Описанные выше системные гемодинамические эффекты делают НТ полезным не только для купирования ишемии, но также для лечения левожелудочковой недостаточности и контроля артериальной гипертензии.
Между тем, воздействие НТ на центральное кровообращение вызывает реактивные изменения: тахикардию, увеличение внутрисосудистого объема, регионарную вазоконстрикцию (например, внутрибрюшных артерий). Эти изменения рассматриваются как один из механизмов формирования феноменов "толерантности" и "отмены" при лечении НТ.
Под толерантностью к НТ понимают уменьшение продолжительности и выраженности их эффекта при регулярном применении. Причины развития толерантности окончательно не установлены, хотя рассматриваются различные механизмы ее возникновения: "истощение" сульфгидрильных групп, угнетение превращения НТ в оксид азота, увеличение объема крови и т.д. Формирование толерантности связано со следующими закономерностями:
- толерантность развивается при длительном непрерывном приеме НТ (особенно препаратов пролонгированного действия), а также при в/в непрерывном введении нитроглицерина на протяжении 48 и более часов;
- толерантность к разным НТ носит перекрестный характер;
- толерантность к различным фармакологическим эффектам НТ может возникать не одновременно;
- толерантность, как укорочение продолжительности действия НТ, возникает у большинства, если не у всех пациентов, длительно и регулярно принимающих НТ;
- толерантность развивается медленнее, если "безнитратный интервал" (отсутствие стабильного содержания нитратов в плазме) составляет не менее 10-12 часов;
- толерантность ликвидируется (чувствительность к препарату восстанавливается) через 3-5 дней после отмены НТ.
- для устранения толерантности к НТ используют ацетилцистеин, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, диуретики и ряд других средств, однако надежного средства пока не предложено; возможность временной замены НТ на молсидомин пока изучается.
Синдром отмены характеризуется обострением симптомов заболевания после прекращения действия разовой дозы НТ (синдром "отрицательного" последействия) или после прекращения длительного лечения (собственно синдром отмены). Эти феномены представляют особую опасность у больных ОКС.
У отдельных пациентов НТ могут вызывать парадоксальные эффекты - брадикардию или выраженную гипотензию, нередко сопровождаемую обмороками, в ряде ситуаций возможно обострение ишемии, обусловленное повышением потребности миокарда в кислороде из-за избыточной активации симпатических влияний на фоне выраженной вазодилатации. Не исключено, что ишемию может провоцировать метгемоглобинемия, индуцированная НТ, ис-пользуемыми в больших дозах.
Некоторые принципы применения нитратов при ОКС:
- применение НТ при ОКС обосновано их фармакологическими свойствами, длительным опытом клинического использования, но не данными контролируемых исследований;
- нитраты целесообразно назначать всем больным ОКС с персистирующей ишемией, сердечной недостаточностью или гипертензией при отсутствии противопоказаний;
- назначение НТ не должно препятствовать использованию при ОКС лекарств с доказанной эффективностью (бета-блокаторы, ингибиторы АПФ);
- при лечении ОКС используют различные способы введения нитратов; сублингвально и ингаляционно НТ применяют на догоспитальном и раннем госпитальном этапах; в/в - при персистирующей ишемии, левожелудочковой недостаточности или неконтролируемой гипертензии; перорально и трансдермально - для профилактики ишемии после относительной стабилизации коронарного кровотока;
- в/в введение НТ целесообразно начать в ближайшее время после поступления больного с ОКС, длительность непрерывной инфузии составляет 24-48 часов, далее существенно возрастает риск формирования толерантности;
- контроль действия при в/в введении НТ осуществляют методом оценки гемодинамических эффектов: степени снижения АД и прироста ЧСС;
- для предупреждения абсорбции НГ на стенках системы для инфузии при в/в введении НГ желательно использовать только стеклянные флаконы и соединительные трубки из полиэтилена или полипропилена (но не из поливинилхлорида или полиуретана). В последнем случае потери НГ компенсируют путем увеличения доз;
- НТ лучше отменять постепенно из-за риска синдрома отмены; после прекращения в/в введения НТ целесообразно перевести пациента на непарентеральные формы НТ, соблюдая режим приема, необходимый для профилактики толерантности (безнитратный интервал 10-12 ч);
- препараты НТ это: собственно нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат; к средствам нитратоподобного действия относят также молсидомин.
Нитроглицерин - глицерилтрининитрат (НГ). Препараты: для ингаляционного применения - нитроглицерин-спрей, нитроминт-спрей; для сублингвального приема - нитроглицерин, нитрокор; для буккального приема - тринитролонг; для перорального приема - сустак для в/в введения -Перлинганит.
Форма выпуска: таблетки по 0,0005 г, спрей, таблетки, раствор для в/в венного введения.
Фармакодинамика: действие НГ и других НТ реализуется путем ферментативного отщепления нитрогруппы (глутатион-S-трансфераза) с последующим превращением свободного нитритного иона в оксид азота (NO). NO вызывает расслабление гладких мышц сосудов и других органов через активацию гуанилатциклазы и увеличение содержания цГМФ в гладкомышечных клетках.
НГ расширяет как вены, так и артерии. В минимальных концентрациях НГ расширяет вены, при увеличении дозы - крупные артерии. Артериолы и прекапиллярные сфинктеры реагируют на НГ в меньшей степени, чем крупные артерии, возможно из-за вторичных рефлекторных влияний. Коронарные артерии дилатируются как в интактных сегментах, так и в зоне стенозов, хотя основной компонент антиишемического эффекта НГ связывают с уменьшением потребности миокарда в кислороде.
Воздействие НГ на центральную гемодинамику характеризуется снижением центрального венозного давления и давления в легочных венах, что приводит к уменьшению преднагрузки на желудочки и уменьшению объема камер сердца. Периферическое сосудистое сопротивление в большом и малом кругах кровообращения также понижается, что приводит к уменьшению постнагрузки на желудочки, снижению АД и давления в легочной артерии. В ответ на перечисленные изменения гемодинамики нередко возникает рефлекторная тахикардия. Изменения сердечного выброса зависят от исходного периферического сопро-тивления, поэтому у больных с сердечной недостаточностью сердечный индекс после введе-ния НГ чаще возрастает. Улучшению сократимости миокарда у больных ОКС способствует и ликвидация ишемии.
Изменения регионарной гемодинамики под действием НГ неоднозначны, так отмечается ухудшение почечного кровотока и кровотока во внутренних органах. Кроме того, возникает расслабление гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного и билиарного трактов, мочеполовых путей; повышение внутриглазного давления у пациентов с закрытоугольной глаукомой.
При сублингвальном приеме 0,5 мг НГ - антиангинальный эффект развивается в течение 1-3 минут, пик эффекта наступает на 2-8 минуте, длительность составляет 15-60 минут. При ингаляционном приеме 0,2-0,4 мг эффект наступает быстрее - через 30-60 секунд. При буккальном приеме 2-5 мг НГ начало эффекта отмечается через 1,5-3 мин (в зависимости от формы), а длительность не превышает 5 часов. При пероральном приеме 6,4-6,5 мг антиан-гинальный эффект наступает через 20-45 мин (гемодинамическое действие проявляется раньше - на 3-6 й минуте), достигает максимума через ? - 2 часа, продолжается в течение 2-6 часов. При трансдермальном применении эффект неравномерный, плохо предсказуемый и зависит от места наложения, условий и лекарственной формы (мазь или пластырь), его нача-ло наблюдается через 15-180 мин, пик действия - через 0,5-3,8 ч, длительность от 3 до 8-10 ч. При в/в введении действие НГ начинается через 2-5 мин и прекращается через такое же время после отмены инфузии. В реальной клинической практике буккальные и трансдермальные формы НГ применяют редко.
Фармакокинетика: Биодоступность НГ высока из-за липофильности и малой молекулярной массы. При сублингвальном, буккальном, аэрозольном или в/в введении НГ сразу попадает в системный кровоток и в гладкомышечных клетках превращается в короткоживущий NO. При пероральном приеме НГ подвергается метаболизму первого прохождения в печени, с образованием промежуточных метаболитов - фармакологически активных динитра-тов и мононитратов (период их полувыведения около 4 ч), конечный продукт метаболизма НГ - глицерин. Экскреция метаболитов осуществляется главным образом почками, в мень-шей степени - легкими. При сублингвальном приеме НГ пик концентрации достигается че-рез 2-3 мин, через 16-20 минут он исчезает из плазмы крови (период полувыведения состав-ляет 4,4 мин). При пероральном приеме пролонгированных форм НГ пик его плазменной концентрации наступает через 20-60 мин, а эффективный уровень сохраняется на протяже-нии 2-х часов. При в/в введении период полувыведения НГ составляет - 1-3 мин.
Показания:
- лечение ОКС (как с подъемом, так и без подъема ST);
- купирование приступов стенокардии (ингаляционные, сублингвальные, буккальные формы НГ);
- профилактика приступов стенокардии (пероральные, буккальные и трансдермальные формы; краткосрочная профилактика - сублингвальные и ингаляционные формы);
- купирование коронароспазма при коронарографии (в/в формы);
- лечение сердечной недостаточности: острой (в/в формы) и хронической (пероральные, буккальные и трансдермальные формы);
Противопоказания включают: состояния, требующие поддержания адекватного притока крови к сердцу, нарушения ликвородинамики или перфузии мозга, индивидуальную непереносимость:
- артериальная гипотензия (САД < 90 мм рт.ст. либо снижение АД ? 30 мм рт.ст. от исходного при ОКС);
- выраженные бради- или тахикардия (100 >ЧСС<50 в мин);
- инфаркт миокарда правого желудочка (при лечении ОКС);
- тампонада сердца (для в/в форм) и констриктивный перикардит;
- аортальный или митральный стеноз тяжелой степени, гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией;
- гиповолемия, лечение мощными вазодилататорами;
- токсический отек легких;
- тяжелая анемия;
-кровоизлияние в мозг, травма головы; ишемия мозга (для в/в форм);
- повышение внутричерепного давления
- закрытоугольная глаукома;
- прием силденафила (виагры), если прошло менее 24 ч после последней дозы;
- индивидуальная непереносимость (аллергия, гипотензия и обмороки, упорные головные боли и сердцебиение).
Применение при ОКС:
-Сублингвальный прием или ингаляции НГ показаны для купирования или уменьшения ишемии миокарда на догоспитальном этапе и раннем госпитальном этапе - до обеспечения венозного доступа. Надо выяснить у больного переносимость сублингвального НГ, при первом применении препарата следует соблюдать осторожность. Под язык принимают по 1 т НГ (0,5 мг) по необходимости каждые 5 мин, но не более 3-х раз в течение 15 мин; аэрозоль ингалируют по 1-2 дозы (0,2-0,8 мг) под язык каждые 3-5 мин, но не более 3-х раз в тече-ние 15 мин (струю аэрозоля направляют в открытый рот под язык). Следует иметь ввиду ма-лый срок хранения таблеток НГ отечественного производства (не более 2-х месяцев после открытия стеклянной тубы при условии сохранения вискозной прокладки под крышкой, пре-дохраняющей лекарство от механического разрушения).
-В/в введение НГ показано при персистирующей ишемии, левожелудочковой недостаточности, сопутствующей плохо контролируемой артериальной гипертензии. Эффективная доза (5-200 мкг/мин) зависит от индивидуальной чувствительности пациента. Препарат разводят в изотоническом растворе или в 5% глюкозе до концентрации 100 мкг/мл (40 мл 0,1% раствора НГ и 360 мл 0,9% NaCl - до общего объема 400 мл). Начальная скорость в/в инфузии 5-10 мкг/мин (1-2 капли/мин), при необходимости дозу повышают на 5-10 мкг/мин (+1-2 капли/мин) каждые 3-5 мин до уровня 200 мкг/мин. Критерии эффективной дозы (обычно 40-100 мкг/мин): стабилизация клинического состояния, снижение САД на 10-20% или на 10 мм рт.ст. при исходной нормотензии (но не ниже 90 мм рт.ст.). Непрерывное в/в введение НГ более 24-48 ч сопряжено с развитием толерантности. Отмену НГ следует выполнять постепенно, уменьшая дозу с последующим переходом на пероральные формы.
-Внутрь таблетки НГ пролонгированного действия удобно использовать для профилактики рецидивов ишемии, в т.ч. после завершения в/в введения НГ: 5-13 мг (1-2 таблетки) до еды 2-4 раза в сутки (но не более 26 мг 4 раза в сутки). Таблетки нельзя разламывать или разжевывать. Для профилактики развития толерантности к НГ между приемами таблеток целесообразно делать перерыв 10-12 ч (т.е. принимать не чаще 2 раз в сутки).
-Трансдермальные и буккальные формы НГ используют для тех же целей, что и таблетки. Их назначают только при хорошей переносимости сублингвальных форм НГ. Применение мази (1,25 см мази - 7,5 мг): полоску 2,5-5 см (15-30 мг) наносят на кожу грудной клетки спереди или на ее левую сторону 3 раза в сутки (не более 10-12 см 6 раз в сутки). Пластырь: наносят на неповрежденную сухую кожу, лишенную волос (передне-боковая поверхность грудной клетки, плечо, живот, бедро) начальная доза 200-400 мкг/ч (1 полоска 5мг/24ч или 1 полоска 10мг/24ч), затем дозу повышают до 400-800 мкг/ч (1 полоска 10мг/24ч или 2 полоски 10мг/24ч). Места аппликации пластыря нужно менять. Для умень-шения привыкания пластырь наклеивают на 12-14 ч, затем удаляют на 10-12 ч. Буккаль-ные формы: тринитролонг по 1 пластинке на слизистую верхней десны над клыком, малыми коренными зубами или резцами справа или слева 3 раза в сутки. Пластинку не следует смещать после адгезии, нельзя разжевывать или заглатывать. Длительность действия 4 мг три-нитролонга составляет 4-6 ч.
Побочные эффекты: головная боль (от умеренной до тяжелой), ощущение распирания и шума в голове, жара, сердцебиение, тошнота, рвота, боли в области живота, гиперемия лица, тахикардия или брадикардия (ваготония), гипотония вплоть до коллапса, метгемоглобинемия (цианоз, тахипноэ), повышение внутричерепного давления (мозговые симптомы вплоть до судорог), парадоксальное действие - ишемия миокарда (стенокардия, инфаркт, внезапная смерть).
При умеренной головной боли целесообразен прием валидола, ненаркотических аналгетиков, при других осложнениях - уменьшение дозы или отмена НГ, введение метиленового синего при метгемоглобинемии (1-2 мг/кг в/в), назначение молсидомина как альтернативы НТ.
Лекарственные взаимодействия:
-ослабление действия: альфа-адреномиметики (мезатон, норадреналин), холиномиметики (пилокарпин, карбахолин), вазопрессоры (питуитрин), кортикостероиды, гистамин, яды пчел и змей, избыточная инсоляция;
-усиление действия: антигипертензивные (в т.ч. вазодилататоры и диуретики), силденафил (виагра), бета-адреномиметики (изадрин), трициклические антидепрессанты, этиловый спирт, антиаритмические средства I класса (новокаинамид, хинидин).
Изосорбида динитрат - (ИД). Препараты: для ингаляционного применения - изомак спрей, изокет спрей, динамент спрей; для сублингвального приема - изомак, динамент; для буккального приема - динитросорбидолонг; для перорального приема - нитросорбид, изоди-нит, изо-мак, изокет, кардикет, для трансдермального приема - изокет крем, ТД спрей изо-мак, для в/в введения - динит, изодинит, изокет (0,1% раствор по 10, 50 и 100 мл).
Форма выпуска: таблетки по 2,5, 5 и 10 мг, спрей, таблетки, раствор для в/в венного введения.
Фармакодинамика: ИД как и другие НТ является венозным и в меньшей степени - артериальным вазодилататором. Он уменьшает преднагрузку на сердце, снижая конечнодиастолическое давление в желудочках, уменьшает сопротивление легочных сосудов и давление в легочной артерии, вызывает преходящее снижение АД, которое компенсируется за счет реактивной симпатической стимуляции. Механизмы антиишемического действия такие же, как у НГ и других НТ.
При сублингвальном приеме 5 мг ИД - антиангинальный и гемодинамический эффекты развиваются через 3-5 мин (до 20 мин), пик эффекта наступает на 10-15 минуте, длительность составляет 1-2 часа. При ингаляционном приеме 2,5 мг (2 дозы) ИД эффект наступает через 2-3 минуты и длится около часа. При буккальном приеме 20 мг НГ действие начинается через 10-20 мин, а его длительность составляет от около 5 или 8 часов в зависимости от дозы ИД в пластинке (20 мг или 40 мг). При пероральном приеме 10-20 мг ИД антиангиналь-ный эффект наступает через 15-40 мин и продолжается в течение 4-6 часов, при использова-нии пролонгированных форм в большой дозировке (60-120 мг) - до 8-12 ч. При в/в введении действие ИД начинается через 2-5 мин, но длительность его после прекращения инфузии за-висит от ее длительности и введенной дозы из-за отсутствия стабильной концентрации ле-карства в крови.
Фармакокинетика: Биодоступность ИД меньше, чем у НТ. При сублингвальном приеме она составляет 30-60%, при трансдермальном приеме - 10-30%, при приеме внутрь - 20-25% (из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень). Период полувыведения ИД при в/в введении составляет 20 мин, при сублингвальном приеме - 1 ч, при пероральном приеме - 4 ч. В результате метаболизма ИД образуются: высоко активный изосорбид-5-мононитрат (75-85%) и изосорбида-2-мононитрат (15-25%) с более длительны-ми периодами полувыведения. ИД связывается с белками плазы на 30%, экскретируется с почками в виде метаболитов.
Показания:
- лечение ОКС (как с подъемом, так и без подъема ST);
- купирование приступов стенокардии (ингаляционные формы ИДН);
- профилактика приступов стенокардии (пероральные, буккальные и трансдермальные формы; краткосрочная профилактика - ингаляционные формы);
- лечение сердечной недостаточности: острой (в/в формы) и хронической (пероральные, буккальные и трансдермальные формы);
Противопоказания: см. НГ, кроме того, ИДН нельзя использовать у беременных (первые 3 мес), при кормлении грудью, и у детей.
Применение при ОКС:
- Для купирования или уменьшения ишемии миокарда на догоспитальном этапе и раннем госпитальном этапе целесообразно ингаляционное введение ИД, сублингвальный прием не рекомендуют из-за отсроченного действия. Аэрозоль ИД ингалируют по 1-2 или 3 дозы (1,25-3,75 мг), с интервалом между дозами в 30 с. Баллончик держат вертикально, струю аэрозоля направляют в открытый рот на внутреннюю поверхность щеки; следует задержать дыхание и не глотать.
-В/в введение ИД проводят по тем же показаниям, что и НГ. Эффективная доза (33-200 мкг/мин) зависит от индивидуальной чувствительности пациента. Препарат разводят в изотоническом растворе до концентрации 100 мкг/мл (40 мл 0,1% раствора ИД и 360 мл 0,9% NaCl - до общего объема 400 мл). Начальная скорость в/в инфузии 15-20 мкг/мин (3-4 капли в мин), при необходимости дозу повышают на 10-15 мкг/мин (+2-3 капли) каждые 5-15 мин до уровня 200 мкг/мин (40 капель в мин). Критерии эффективной дозы и тактика лечения те же, что и для НГ.
-Внутрь таблетки ИД принимают 10-20 мг (1-2 таблетки) 2-4 раза в сутки (до 40 мг 4 раза в сутки). Таблетки пролонгированного действия - по 40-80 мг 2-3 раза в сутки (максиально 120 мг 2 раза в сутки), таблетки нельзя разламывать или разжевывать. Для профилак-тики развития толерантности к ИД между приемами таблеток целесообразно делать перерыв 10-12 ч (т.е. принимать не чаще 2 раз в сутки).
-Трансдермальные и буккальные формы ИД, а также таблетки для разжевывания применяют редко. Применение Изокет-крема (1 доза - 500 мг крема содержит 50 мг ИД): наносят 2 дозы крема на кожу груди, живота или внутренней поверхности предплечья, затем втирают 2-3 минуты и тщательно моют руки. Минимальная поверхность нанесения крема 20х20 см (примерно 2 ладони). Длительность действия - 12 ч., максимальная частота применения 2 раза в сутки (для уменьшения привыкания желательно 1 раз в сутки). Буккальные формы: динитросорбилонг по 1-2 пластинки на слизистую верхней десны над клыком, ма-лыми коренными зубами или резцами справа и (или) слева; в дозе 20 мг - до 3 раз в сутки, в дозе 40 мг до 2 раз в сутки. Пластинку не следует смещать после адгезии, нельзя разжевы-вать или заглатывать.
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия: см. НГ
Изосорбида-5-мононитрат - (ИМ5).
Форма выпуска: таблетки по 2,5, 5 и 10 мг, спрей, таблетки, раствор для в/в венного введения.
Фармакодинамика: ИМ5 - активный метаболит ИД, принцип действия и механизмы антиишемического действия идентичны другим НТ. При пероральном приеме обычных таб-леток ИМ5 в дозе 20-40 мг антиангинальный эффект наступает через 30-45 мин, максимум действия - через 45-60 мин, продолжительность действия достигает 4-8 часов. После приема пролонгированных форм ИМ5 в дозе 50-60 мг эффект продолжается в течение 10-14 ч.
Фармакокинетика: Преимущество лекарства - предсказуемая фармакокинетика (100% биоусвоение при пероральном приеме из-за отсутствия первичного метаболизма в печени), отмечена линейная зависимость концентрации ИМ5 в плазме от дозы. Абсорбция не зависит от приема пищи. Максимальная терапевтическая концентрация устанавливается че-рез 0,5-1 ч после приема. Период полувыведения ИМ5 составляет 4,1-4,9 ч, терапевтическая концентрация при приеме пролонгированных форм сохраняется в течение 12-24 ч. Обычно терапевтический эффект ИМ5 короче, чем время сохранения терапевтической концентрации в плазме, что объясняют развитием тахифилаксии.
Показания:
- профилактика приступов стенокардии;
- лечение ОКС (после стабилизации состояния и ликвидации острой ишемии);
- лечение хронической сердечной недостаточности;
Противопоказания: см. ИДН.
Применение при ОКС:
Используют для профилактики стенокардии после стабилизации состояния пациентов. Обычные таблетки ИМ5 принимают по 20 мг 2 раза в сутки с интервалом 7 ч (макси-мально по 40 мг - 2-3 раза в день). Таблетки длительного действия: 50-60 мг 1 раз в сутки, при необходимости дозу повышают до 120 мг/сут за один прием. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивать водой. Для профилактики развития толерантности не следует принимать ИМ5 чаще 2-х раз в день (пролонгированные формы - 1 раза в день).
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия: см. НГ.
Молсидомин - (МН).
Форма выпуска: таблетки по 2,5, 5 и 10 мг, спрей, таблетки, раствор для в/в венного введения.
Фармакодинамика: механизм действия, как и у НТ, связан с высвобождением эндогенного вазодилататора оксида азота, но без участия глутатион-S-трансферазы. МН является пролекарством, которое после трансформации в печени превращается в активные метаболиты SIN-I и SIN-IA, последние в гладкомышечных клетках освобождают NO. Гемодинамиче-ские и антиишемический эффекты сходны с таковыми у НТ, возможно выражены более "мягко". Влияние на прогноз при лечении ОКС не исследовано. Есть указания на то, что МН реже вызывает феномен толерантности, чем НТ.
При сублингвальном приеме 2 мг МН эффект наступает через 2-10 мин, при пероральном приеме той же дозы - через 1 ч, продолжительность действия независимо от пути введения составляет 5-7 ч. Пролонгированные формы МН могут действовать более 12 ч.
Фармакокинетика: Биодоступность 60-70%. Всасывается быстро, максимальная терапевтическая концентрация МН устанавливается через 1 ч после приема внутрь. С белками плазмы не связывается. Период полувыведения ИМ5 составляет 3,5 ч, основная часть лекарства (85%) экскретируется с мочой в виде метаболитов.
Показания:
- купирование и профилактика приступов стенокардии (в т. ч. при лечении ОКС) в случае плохой переносимости НТ;
- лечение хронической сердечной недостаточности
- возможные показания: временная замена НТ при развитии толерантности и (недостаточно доказательной базы);
Противопоказания:
- артериальная гипотония (САД< 90 мм рт.ст.) и кардиогенный шок;
- снижение центрального венозного давления
- глаукома;
- беременность (первые 3 мес)
- кормление грудью
- индивидуальная непереносимость в т.ч. аллергия
Применение при ОКС:
Для купирования ангинозных болей при плохой переносимости НТ - по ?-1 таблетке (1-2 мг) под язык. Для профилактики стенокардии после стабилизации состояния пациентов. Обычные таблетки принимают по 2-4 мг (1-2 т) внутрь после еды 2-3 раза в сутки; таблетки длительного действия по 8 мг (1 т) внутрь не разжевывая 1-2 раза в сутки. Для профилактики развития толерантности не следует принимать ИМ5 чаще 2-х раз в день (пролонгированные формы - 1 раза в день).
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия: см. НГ.
Эта группа лекарств занимает одно из центральных мест в лечении ОКС, так как убедительно доказала свою способность положительно влиять на прогноз. Антиишемическое действие бета-адреноблокаторов (ББ) до конца не изучено, известные сегодня механизмы можно представить следующим образом:
1. уменьшение потребности миокарда в кислороде: как за счет снижения ЧСС и САД, так и путем уменьшения сократимости самого миокарда (кардиодепресии);
2. увеличение коронарного кровотока: за счет удлинения диастолы, во время которой и происходит перфузия коронарных артерий (следствие урежения ЧСС); а также перераспределения кровотока в пользу ишемизированных тканей;
3. улучшение переносимости миокардом гипоксии за счет: уменьшения микросо-судистых повреждений; антиоксидантного действия - стабилизации клеточных и лизосомальных мембран; улучшения энергетики миокарда через уменьшение катехоламин-индуцированного высвобождения свободных жирных кислот из жировой ткани, сдвига кри-вой диссоциации гемоглобина вправо.
ББ так же эффективно предупреждают приступы стенокардии, как и антагонисты кальция, и несколько уступают в этом нитратам.
Помимо антиишемического действия ББ оказывают ряд кардиопротективных эффектов, важных, как для прогноза лечения, так и для вторичной профилактики ОКС, это:
- антитромботические эффекты: торможение агрегации тромбоцитов и повышение уровня тканевого активатора плазминогена;
- уменьшение механического влияния на атеросклеротическую бляшку в коронарной артерии и предупреждение ее разрыва;
- антиаритмическое действие: прямое (угнетение автоматизма СА узла, эктопической активности и замедление АВ-проведения) и опосредованное (блокада аритмогенных адренергических влияний и катехоламин-индуцированной гипокалиемии; стимуляция барорефлекса);
- улучшение функции миокарда: за счет улучшения (удлинения) диастолического наполнения, ресенситизации бета-адренорецепторов (up-регуляция), а также уменьшения объема ЛЖ и повышения его сократимости при длительном лечении;
- уменьшение выраженности структурных изменений в миокарде и сосудах путем: ингибирования клеточного апоптоза и пролиферации гладкомышечных клеток, а также изменений экспрессии ряда миокардиальных генов (повышения уровней кальциевой АТФазы саркоплазматического ретикулума, мРНК и мРНК тяжелых цепей ?-миозина, снижения уровней мРНК тяжелых цепей ?-миозина).
Механизм действия ББ заключается в избирательном обратимом связывании с ?-адренорецепторами с развитием конкурентной блокады ?-адренергических влияний на различные органы и ткани (табл. 2).
Таблица 2
Фармакологические эффекты, обусловленные блокадой b1 и b2-адренорецепторов. (из European Heart Journal (2004) с изменениями)
Идея использования при ОКС антиишемических средств выглядит естественной и очевидной. Между тем, далеко не все из большого числа лекарств доказали свою эффективность, в том числе по данным крупных контролируемых исследований. С учетом этого обстоятельства, перечень рекомендуемых и активно используемых фармакологических групп ограничен нитратами (НТ), бета-адреноблокаторами (ББ) и антагонистами кальциевых каналов (АК). Такие средства, как активаторы калиевых каналов (пинацидил, никорандил), брадикардитические агенты (ивабрадин), препараты метаболического действия (триметазидин) и прочие для лечения ОКС пока не рекомендуют.
НИТРАТЫ
По принципу действия НТ являются мощными венозными и артериальными вазодилататорами, обладающими при этом дополнительной антитромбоцитарной активностью.
Антиишемическое действие НТ можно охарактеризовать следующим образом:
1. основной эффект НТ обусловлен системной венодилатацией с депонированием крови в емкостных сосудах. При этом снижается венозный возврат к сердцу и уменьшается конечно-диастолический объем желудочков; снижение преднагрузки, в свою очередь, понижает потребность миокарда в кислороде и улучшает кровоснабжение субэндокардиальных отделов за счет их декомпрессии;
2. НТ расширяют эпикардиальные коронарные артерии, как нормальные, так и атеросклеротически измененные, а также увеличивают коллатеральный коронарный кровоток. НТ не вызывают "синдрома обкрадывания" (перераспределения кровотока в пользу неишемизированного участка миокарда), т.к. не влияют на резистивные сосуды - артериолы;
3. системная артериальная и артериолярная дилатация вызывает понижение АД, приводит к дополнительному снижению постнагрузки и уменьшению потребления кислорода сердечной мышцей;
4. умеренное снижение адгезии и агрегации тромбоцитов приобретает особое значение в условиях внутрикоронарного тромбоза при ОКС.
Таким образом, действие НТ связано, как с уменьшением потребности миокарда в кислороде, так и с улучшением его доставки.
Описанные выше системные гемодинамические эффекты делают НТ полезным не только для купирования ишемии, но также для лечения левожелудочковой недостаточности и контроля артериальной гипертензии.
Между тем, воздействие НТ на центральное кровообращение вызывает реактивные изменения: тахикардию, увеличение внутрисосудистого объема, регионарную вазоконстрикцию (например, внутрибрюшных артерий). Эти изменения рассматриваются как один из механизмов формирования феноменов "толерантности" и "отмены" при лечении НТ.
Под толерантностью к НТ понимают уменьшение продолжительности и выраженности их эффекта при регулярном применении. Причины развития толерантности окончательно не установлены, хотя рассматриваются различные механизмы ее возникновения: "истощение" сульфгидрильных групп, угнетение превращения НТ в оксид азота, увеличение объема крови и т.д. Формирование толерантности связано со следующими закономерностями:
- толерантность развивается при длительном непрерывном приеме НТ (особенно препаратов пролонгированного действия), а также при в/в непрерывном введении нитроглицерина на протяжении 48 и более часов;
- толерантность к разным НТ носит перекрестный характер;
- толерантность к различным фармакологическим эффектам НТ может возникать не одновременно;
- толерантность, как укорочение продолжительности действия НТ, возникает у большинства, если не у всех пациентов, длительно и регулярно принимающих НТ;
- толерантность развивается медленнее, если "безнитратный интервал" (отсутствие стабильного содержания нитратов в плазме) составляет не менее 10-12 часов;
- толерантность ликвидируется (чувствительность к препарату восстанавливается) через 3-5 дней после отмены НТ.
- для устранения толерантности к НТ используют ацетилцистеин, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, диуретики и ряд других средств, однако надежного средства пока не предложено; возможность временной замены НТ на молсидомин пока изучается.
Синдром отмены характеризуется обострением симптомов заболевания после прекращения действия разовой дозы НТ (синдром "отрицательного" последействия) или после прекращения длительного лечения (собственно синдром отмены). Эти феномены представляют особую опасность у больных ОКС.
У отдельных пациентов НТ могут вызывать парадоксальные эффекты - брадикардию или выраженную гипотензию, нередко сопровождаемую обмороками, в ряде ситуаций возможно обострение ишемии, обусловленное повышением потребности миокарда в кислороде из-за избыточной активации симпатических влияний на фоне выраженной вазодилатации. Не исключено, что ишемию может провоцировать метгемоглобинемия, индуцированная НТ, ис-пользуемыми в больших дозах.
Некоторые принципы применения нитратов при ОКС:
- применение НТ при ОКС обосновано их фармакологическими свойствами, длительным опытом клинического использования, но не данными контролируемых исследований;
- нитраты целесообразно назначать всем больным ОКС с персистирующей ишемией, сердечной недостаточностью или гипертензией при отсутствии противопоказаний;
- назначение НТ не должно препятствовать использованию при ОКС лекарств с доказанной эффективностью (бета-блокаторы, ингибиторы АПФ);
- при лечении ОКС используют различные способы введения нитратов; сублингвально и ингаляционно НТ применяют на догоспитальном и раннем госпитальном этапах; в/в - при персистирующей ишемии, левожелудочковой недостаточности или неконтролируемой гипертензии; перорально и трансдермально - для профилактики ишемии после относительной стабилизации коронарного кровотока;
- в/в введение НТ целесообразно начать в ближайшее время после поступления больного с ОКС, длительность непрерывной инфузии составляет 24-48 часов, далее существенно возрастает риск формирования толерантности;
- контроль действия при в/в введении НТ осуществляют методом оценки гемодинамических эффектов: степени снижения АД и прироста ЧСС;
- для предупреждения абсорбции НГ на стенках системы для инфузии при в/в введении НГ желательно использовать только стеклянные флаконы и соединительные трубки из полиэтилена или полипропилена (но не из поливинилхлорида или полиуретана). В последнем случае потери НГ компенсируют путем увеличения доз;
- НТ лучше отменять постепенно из-за риска синдрома отмены; после прекращения в/в введения НТ целесообразно перевести пациента на непарентеральные формы НТ, соблюдая режим приема, необходимый для профилактики толерантности (безнитратный интервал 10-12 ч);
- препараты НТ это: собственно нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат; к средствам нитратоподобного действия относят также молсидомин.
Нитроглицерин - глицерилтрининитрат (НГ). Препараты: для ингаляционного применения - нитроглицерин-спрей, нитроминт-спрей; для сублингвального приема - нитроглицерин, нитрокор; для буккального приема - тринитролонг; для перорального приема - сустак для в/в введения -Перлинганит.
Форма выпуска: таблетки по 0,0005 г, спрей, таблетки, раствор для в/в венного введения.
Фармакодинамика: действие НГ и других НТ реализуется путем ферментативного отщепления нитрогруппы (глутатион-S-трансфераза) с последующим превращением свободного нитритного иона в оксид азота (NO). NO вызывает расслабление гладких мышц сосудов и других органов через активацию гуанилатциклазы и увеличение содержания цГМФ в гладкомышечных клетках.
НГ расширяет как вены, так и артерии. В минимальных концентрациях НГ расширяет вены, при увеличении дозы - крупные артерии. Артериолы и прекапиллярные сфинктеры реагируют на НГ в меньшей степени, чем крупные артерии, возможно из-за вторичных рефлекторных влияний. Коронарные артерии дилатируются как в интактных сегментах, так и в зоне стенозов, хотя основной компонент антиишемического эффекта НГ связывают с уменьшением потребности миокарда в кислороде.
Воздействие НГ на центральную гемодинамику характеризуется снижением центрального венозного давления и давления в легочных венах, что приводит к уменьшению преднагрузки на желудочки и уменьшению объема камер сердца. Периферическое сосудистое сопротивление в большом и малом кругах кровообращения также понижается, что приводит к уменьшению постнагрузки на желудочки, снижению АД и давления в легочной артерии. В ответ на перечисленные изменения гемодинамики нередко возникает рефлекторная тахикардия. Изменения сердечного выброса зависят от исходного периферического сопро-тивления, поэтому у больных с сердечной недостаточностью сердечный индекс после введе-ния НГ чаще возрастает. Улучшению сократимости миокарда у больных ОКС способствует и ликвидация ишемии.
Изменения регионарной гемодинамики под действием НГ неоднозначны, так отмечается ухудшение почечного кровотока и кровотока во внутренних органах. Кроме того, возникает расслабление гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного и билиарного трактов, мочеполовых путей; повышение внутриглазного давления у пациентов с закрытоугольной глаукомой.
При сублингвальном приеме 0,5 мг НГ - антиангинальный эффект развивается в течение 1-3 минут, пик эффекта наступает на 2-8 минуте, длительность составляет 15-60 минут. При ингаляционном приеме 0,2-0,4 мг эффект наступает быстрее - через 30-60 секунд. При буккальном приеме 2-5 мг НГ начало эффекта отмечается через 1,5-3 мин (в зависимости от формы), а длительность не превышает 5 часов. При пероральном приеме 6,4-6,5 мг антиан-гинальный эффект наступает через 20-45 мин (гемодинамическое действие проявляется раньше - на 3-6 й минуте), достигает максимума через ? - 2 часа, продолжается в течение 2-6 часов. При трансдермальном применении эффект неравномерный, плохо предсказуемый и зависит от места наложения, условий и лекарственной формы (мазь или пластырь), его нача-ло наблюдается через 15-180 мин, пик действия - через 0,5-3,8 ч, длительность от 3 до 8-10 ч. При в/в введении действие НГ начинается через 2-5 мин и прекращается через такое же время после отмены инфузии. В реальной клинической практике буккальные и трансдермальные формы НГ применяют редко.
Фармакокинетика: Биодоступность НГ высока из-за липофильности и малой молекулярной массы. При сублингвальном, буккальном, аэрозольном или в/в введении НГ сразу попадает в системный кровоток и в гладкомышечных клетках превращается в короткоживущий NO. При пероральном приеме НГ подвергается метаболизму первого прохождения в печени, с образованием промежуточных метаболитов - фармакологически активных динитра-тов и мононитратов (период их полувыведения около 4 ч), конечный продукт метаболизма НГ - глицерин. Экскреция метаболитов осуществляется главным образом почками, в мень-шей степени - легкими. При сублингвальном приеме НГ пик концентрации достигается че-рез 2-3 мин, через 16-20 минут он исчезает из плазмы крови (период полувыведения состав-ляет 4,4 мин). При пероральном приеме пролонгированных форм НГ пик его плазменной концентрации наступает через 20-60 мин, а эффективный уровень сохраняется на протяже-нии 2-х часов. При в/в введении период полувыведения НГ составляет - 1-3 мин.
Показания:
- лечение ОКС (как с подъемом, так и без подъема ST);
- купирование приступов стенокардии (ингаляционные, сублингвальные, буккальные формы НГ);
- профилактика приступов стенокардии (пероральные, буккальные и трансдермальные формы; краткосрочная профилактика - сублингвальные и ингаляционные формы);
- купирование коронароспазма при коронарографии (в/в формы);
- лечение сердечной недостаточности: острой (в/в формы) и хронической (пероральные, буккальные и трансдермальные формы);
Противопоказания включают: состояния, требующие поддержания адекватного притока крови к сердцу, нарушения ликвородинамики или перфузии мозга, индивидуальную непереносимость:
- артериальная гипотензия (САД < 90 мм рт.ст. либо снижение АД ? 30 мм рт.ст. от исходного при ОКС);
- выраженные бради- или тахикардия (100 >ЧСС<50 в мин);
- инфаркт миокарда правого желудочка (при лечении ОКС);
- тампонада сердца (для в/в форм) и констриктивный перикардит;
- аортальный или митральный стеноз тяжелой степени, гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией;
- гиповолемия, лечение мощными вазодилататорами;
- токсический отек легких;
- тяжелая анемия;
-кровоизлияние в мозг, травма головы; ишемия мозга (для в/в форм);
- повышение внутричерепного давления
- закрытоугольная глаукома;
- прием силденафила (виагры), если прошло менее 24 ч после последней дозы;
- индивидуальная непереносимость (аллергия, гипотензия и обмороки, упорные головные боли и сердцебиение).
Применение при ОКС:
-Сублингвальный прием или ингаляции НГ показаны для купирования или уменьшения ишемии миокарда на догоспитальном этапе и раннем госпитальном этапе - до обеспечения венозного доступа. Надо выяснить у больного переносимость сублингвального НГ, при первом применении препарата следует соблюдать осторожность. Под язык принимают по 1 т НГ (0,5 мг) по необходимости каждые 5 мин, но не более 3-х раз в течение 15 мин; аэрозоль ингалируют по 1-2 дозы (0,2-0,8 мг) под язык каждые 3-5 мин, но не более 3-х раз в тече-ние 15 мин (струю аэрозоля направляют в открытый рот под язык). Следует иметь ввиду ма-лый срок хранения таблеток НГ отечественного производства (не более 2-х месяцев после открытия стеклянной тубы при условии сохранения вискозной прокладки под крышкой, пре-дохраняющей лекарство от механического разрушения).
-В/в введение НГ показано при персистирующей ишемии, левожелудочковой недостаточности, сопутствующей плохо контролируемой артериальной гипертензии. Эффективная доза (5-200 мкг/мин) зависит от индивидуальной чувствительности пациента. Препарат разводят в изотоническом растворе или в 5% глюкозе до концентрации 100 мкг/мл (40 мл 0,1% раствора НГ и 360 мл 0,9% NaCl - до общего объема 400 мл). Начальная скорость в/в инфузии 5-10 мкг/мин (1-2 капли/мин), при необходимости дозу повышают на 5-10 мкг/мин (+1-2 капли/мин) каждые 3-5 мин до уровня 200 мкг/мин. Критерии эффективной дозы (обычно 40-100 мкг/мин): стабилизация клинического состояния, снижение САД на 10-20% или на 10 мм рт.ст. при исходной нормотензии (но не ниже 90 мм рт.ст.). Непрерывное в/в введение НГ более 24-48 ч сопряжено с развитием толерантности. Отмену НГ следует выполнять постепенно, уменьшая дозу с последующим переходом на пероральные формы.
-Внутрь таблетки НГ пролонгированного действия удобно использовать для профилактики рецидивов ишемии, в т.ч. после завершения в/в введения НГ: 5-13 мг (1-2 таблетки) до еды 2-4 раза в сутки (но не более 26 мг 4 раза в сутки). Таблетки нельзя разламывать или разжевывать. Для профилактики развития толерантности к НГ между приемами таблеток целесообразно делать перерыв 10-12 ч (т.е. принимать не чаще 2 раз в сутки).
-Трансдермальные и буккальные формы НГ используют для тех же целей, что и таблетки. Их назначают только при хорошей переносимости сублингвальных форм НГ. Применение мази (1,25 см мази - 7,5 мг): полоску 2,5-5 см (15-30 мг) наносят на кожу грудной клетки спереди или на ее левую сторону 3 раза в сутки (не более 10-12 см 6 раз в сутки). Пластырь: наносят на неповрежденную сухую кожу, лишенную волос (передне-боковая поверхность грудной клетки, плечо, живот, бедро) начальная доза 200-400 мкг/ч (1 полоска 5мг/24ч или 1 полоска 10мг/24ч), затем дозу повышают до 400-800 мкг/ч (1 полоска 10мг/24ч или 2 полоски 10мг/24ч). Места аппликации пластыря нужно менять. Для умень-шения привыкания пластырь наклеивают на 12-14 ч, затем удаляют на 10-12 ч. Буккаль-ные формы: тринитролонг по 1 пластинке на слизистую верхней десны над клыком, малыми коренными зубами или резцами справа или слева 3 раза в сутки. Пластинку не следует смещать после адгезии, нельзя разжевывать или заглатывать. Длительность действия 4 мг три-нитролонга составляет 4-6 ч.
Побочные эффекты: головная боль (от умеренной до тяжелой), ощущение распирания и шума в голове, жара, сердцебиение, тошнота, рвота, боли в области живота, гиперемия лица, тахикардия или брадикардия (ваготония), гипотония вплоть до коллапса, метгемоглобинемия (цианоз, тахипноэ), повышение внутричерепного давления (мозговые симптомы вплоть до судорог), парадоксальное действие - ишемия миокарда (стенокардия, инфаркт, внезапная смерть).
При умеренной головной боли целесообразен прием валидола, ненаркотических аналгетиков, при других осложнениях - уменьшение дозы или отмена НГ, введение метиленового синего при метгемоглобинемии (1-2 мг/кг в/в), назначение молсидомина как альтернативы НТ.
Лекарственные взаимодействия:
-ослабление действия: альфа-адреномиметики (мезатон, норадреналин), холиномиметики (пилокарпин, карбахолин), вазопрессоры (питуитрин), кортикостероиды, гистамин, яды пчел и змей, избыточная инсоляция;
-усиление действия: антигипертензивные (в т.ч. вазодилататоры и диуретики), силденафил (виагра), бета-адреномиметики (изадрин), трициклические антидепрессанты, этиловый спирт, антиаритмические средства I класса (новокаинамид, хинидин).
Изосорбида динитрат - (ИД). Препараты: для ингаляционного применения - изомак спрей, изокет спрей, динамент спрей; для сублингвального приема - изомак, динамент; для буккального приема - динитросорбидолонг; для перорального приема - нитросорбид, изоди-нит, изо-мак, изокет, кардикет, для трансдермального приема - изокет крем, ТД спрей изо-мак, для в/в введения - динит, изодинит, изокет (0,1% раствор по 10, 50 и 100 мл).
Форма выпуска: таблетки по 2,5, 5 и 10 мг, спрей, таблетки, раствор для в/в венного введения.
Фармакодинамика: ИД как и другие НТ является венозным и в меньшей степени - артериальным вазодилататором. Он уменьшает преднагрузку на сердце, снижая конечнодиастолическое давление в желудочках, уменьшает сопротивление легочных сосудов и давление в легочной артерии, вызывает преходящее снижение АД, которое компенсируется за счет реактивной симпатической стимуляции. Механизмы антиишемического действия такие же, как у НГ и других НТ.
При сублингвальном приеме 5 мг ИД - антиангинальный и гемодинамический эффекты развиваются через 3-5 мин (до 20 мин), пик эффекта наступает на 10-15 минуте, длительность составляет 1-2 часа. При ингаляционном приеме 2,5 мг (2 дозы) ИД эффект наступает через 2-3 минуты и длится около часа. При буккальном приеме 20 мг НГ действие начинается через 10-20 мин, а его длительность составляет от около 5 или 8 часов в зависимости от дозы ИД в пластинке (20 мг или 40 мг). При пероральном приеме 10-20 мг ИД антиангиналь-ный эффект наступает через 15-40 мин и продолжается в течение 4-6 часов, при использова-нии пролонгированных форм в большой дозировке (60-120 мг) - до 8-12 ч. При в/в введении действие ИД начинается через 2-5 мин, но длительность его после прекращения инфузии за-висит от ее длительности и введенной дозы из-за отсутствия стабильной концентрации ле-карства в крови.
Фармакокинетика: Биодоступность ИД меньше, чем у НТ. При сублингвальном приеме она составляет 30-60%, при трансдермальном приеме - 10-30%, при приеме внутрь - 20-25% (из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень). Период полувыведения ИД при в/в введении составляет 20 мин, при сублингвальном приеме - 1 ч, при пероральном приеме - 4 ч. В результате метаболизма ИД образуются: высоко активный изосорбид-5-мононитрат (75-85%) и изосорбида-2-мононитрат (15-25%) с более длительны-ми периодами полувыведения. ИД связывается с белками плазы на 30%, экскретируется с почками в виде метаболитов.
Показания:
- лечение ОКС (как с подъемом, так и без подъема ST);
- купирование приступов стенокардии (ингаляционные формы ИДН);
- профилактика приступов стенокардии (пероральные, буккальные и трансдермальные формы; краткосрочная профилактика - ингаляционные формы);
- лечение сердечной недостаточности: острой (в/в формы) и хронической (пероральные, буккальные и трансдермальные формы);
Противопоказания: см. НГ, кроме того, ИДН нельзя использовать у беременных (первые 3 мес), при кормлении грудью, и у детей.
Применение при ОКС:
- Для купирования или уменьшения ишемии миокарда на догоспитальном этапе и раннем госпитальном этапе целесообразно ингаляционное введение ИД, сублингвальный прием не рекомендуют из-за отсроченного действия. Аэрозоль ИД ингалируют по 1-2 или 3 дозы (1,25-3,75 мг), с интервалом между дозами в 30 с. Баллончик держат вертикально, струю аэрозоля направляют в открытый рот на внутреннюю поверхность щеки; следует задержать дыхание и не глотать.
-В/в введение ИД проводят по тем же показаниям, что и НГ. Эффективная доза (33-200 мкг/мин) зависит от индивидуальной чувствительности пациента. Препарат разводят в изотоническом растворе до концентрации 100 мкг/мл (40 мл 0,1% раствора ИД и 360 мл 0,9% NaCl - до общего объема 400 мл). Начальная скорость в/в инфузии 15-20 мкг/мин (3-4 капли в мин), при необходимости дозу повышают на 10-15 мкг/мин (+2-3 капли) каждые 5-15 мин до уровня 200 мкг/мин (40 капель в мин). Критерии эффективной дозы и тактика лечения те же, что и для НГ.
-Внутрь таблетки ИД принимают 10-20 мг (1-2 таблетки) 2-4 раза в сутки (до 40 мг 4 раза в сутки). Таблетки пролонгированного действия - по 40-80 мг 2-3 раза в сутки (максиально 120 мг 2 раза в сутки), таблетки нельзя разламывать или разжевывать. Для профилак-тики развития толерантности к ИД между приемами таблеток целесообразно делать перерыв 10-12 ч (т.е. принимать не чаще 2 раз в сутки).
-Трансдермальные и буккальные формы ИД, а также таблетки для разжевывания применяют редко. Применение Изокет-крема (1 доза - 500 мг крема содержит 50 мг ИД): наносят 2 дозы крема на кожу груди, живота или внутренней поверхности предплечья, затем втирают 2-3 минуты и тщательно моют руки. Минимальная поверхность нанесения крема 20х20 см (примерно 2 ладони). Длительность действия - 12 ч., максимальная частота применения 2 раза в сутки (для уменьшения привыкания желательно 1 раз в сутки). Буккальные формы: динитросорбилонг по 1-2 пластинки на слизистую верхней десны над клыком, ма-лыми коренными зубами или резцами справа и (или) слева; в дозе 20 мг - до 3 раз в сутки, в дозе 40 мг до 2 раз в сутки. Пластинку не следует смещать после адгезии, нельзя разжевы-вать или заглатывать.
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия: см. НГ
Изосорбида-5-мононитрат - (ИМ5).
Форма выпуска: таблетки по 2,5, 5 и 10 мг, спрей, таблетки, раствор для в/в венного введения.
Фармакодинамика: ИМ5 - активный метаболит ИД, принцип действия и механизмы антиишемического действия идентичны другим НТ. При пероральном приеме обычных таб-леток ИМ5 в дозе 20-40 мг антиангинальный эффект наступает через 30-45 мин, максимум действия - через 45-60 мин, продолжительность действия достигает 4-8 часов. После приема пролонгированных форм ИМ5 в дозе 50-60 мг эффект продолжается в течение 10-14 ч.
Фармакокинетика: Преимущество лекарства - предсказуемая фармакокинетика (100% биоусвоение при пероральном приеме из-за отсутствия первичного метаболизма в печени), отмечена линейная зависимость концентрации ИМ5 в плазме от дозы. Абсорбция не зависит от приема пищи. Максимальная терапевтическая концентрация устанавливается че-рез 0,5-1 ч после приема. Период полувыведения ИМ5 составляет 4,1-4,9 ч, терапевтическая концентрация при приеме пролонгированных форм сохраняется в течение 12-24 ч. Обычно терапевтический эффект ИМ5 короче, чем время сохранения терапевтической концентрации в плазме, что объясняют развитием тахифилаксии.
Показания:
- профилактика приступов стенокардии;
- лечение ОКС (после стабилизации состояния и ликвидации острой ишемии);
- лечение хронической сердечной недостаточности;
Противопоказания: см. ИДН.
Применение при ОКС:
Используют для профилактики стенокардии после стабилизации состояния пациентов. Обычные таблетки ИМ5 принимают по 20 мг 2 раза в сутки с интервалом 7 ч (макси-мально по 40 мг - 2-3 раза в день). Таблетки длительного действия: 50-60 мг 1 раз в сутки, при необходимости дозу повышают до 120 мг/сут за один прием. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивать водой. Для профилактики развития толерантности не следует принимать ИМ5 чаще 2-х раз в день (пролонгированные формы - 1 раза в день).
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия: см. НГ.
Молсидомин - (МН).
Форма выпуска: таблетки по 2,5, 5 и 10 мг, спрей, таблетки, раствор для в/в венного введения.
Фармакодинамика: механизм действия, как и у НТ, связан с высвобождением эндогенного вазодилататора оксида азота, но без участия глутатион-S-трансферазы. МН является пролекарством, которое после трансформации в печени превращается в активные метаболиты SIN-I и SIN-IA, последние в гладкомышечных клетках освобождают NO. Гемодинамиче-ские и антиишемический эффекты сходны с таковыми у НТ, возможно выражены более "мягко". Влияние на прогноз при лечении ОКС не исследовано. Есть указания на то, что МН реже вызывает феномен толерантности, чем НТ.
При сублингвальном приеме 2 мг МН эффект наступает через 2-10 мин, при пероральном приеме той же дозы - через 1 ч, продолжительность действия независимо от пути введения составляет 5-7 ч. Пролонгированные формы МН могут действовать более 12 ч.
Фармакокинетика: Биодоступность 60-70%. Всасывается быстро, максимальная терапевтическая концентрация МН устанавливается через 1 ч после приема внутрь. С белками плазмы не связывается. Период полувыведения ИМ5 составляет 3,5 ч, основная часть лекарства (85%) экскретируется с мочой в виде метаболитов.
Показания:
- купирование и профилактика приступов стенокардии (в т. ч. при лечении ОКС) в случае плохой переносимости НТ;
- лечение хронической сердечной недостаточности
- возможные показания: временная замена НТ при развитии толерантности и (недостаточно доказательной базы);
Противопоказания:
- артериальная гипотония (САД< 90 мм рт.ст.) и кардиогенный шок;
- снижение центрального венозного давления
- глаукома;
- беременность (первые 3 мес)
- кормление грудью
- индивидуальная непереносимость в т.ч. аллергия
Применение при ОКС:
Для купирования ангинозных болей при плохой переносимости НТ - по ?-1 таблетке (1-2 мг) под язык. Для профилактики стенокардии после стабилизации состояния пациентов. Обычные таблетки принимают по 2-4 мг (1-2 т) внутрь после еды 2-3 раза в сутки; таблетки длительного действия по 8 мг (1 т) внутрь не разжевывая 1-2 раза в сутки. Для профилактики развития толерантности не следует принимать ИМ5 чаще 2-х раз в день (пролонгированные формы - 1 раза в день).
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия: см. НГ.
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Эта группа лекарств занимает одно из центральных мест в лечении ОКС, так как убедительно доказала свою способность положительно влиять на прогноз. Антиишемическое действие бета-адреноблокаторов (ББ) до конца не изучено, известные сегодня механизмы можно представить следующим образом:
1. уменьшение потребности миокарда в кислороде: как за счет снижения ЧСС и САД, так и путем уменьшения сократимости самого миокарда (кардиодепресии);
2. увеличение коронарного кровотока: за счет удлинения диастолы, во время которой и происходит перфузия коронарных артерий (следствие урежения ЧСС); а также перераспределения кровотока в пользу ишемизированных тканей;
3. улучшение переносимости миокардом гипоксии за счет: уменьшения микросо-судистых повреждений; антиоксидантного действия - стабилизации клеточных и лизосомальных мембран; улучшения энергетики миокарда через уменьшение катехоламин-индуцированного высвобождения свободных жирных кислот из жировой ткани, сдвига кри-вой диссоциации гемоглобина вправо.
ББ так же эффективно предупреждают приступы стенокардии, как и антагонисты кальция, и несколько уступают в этом нитратам.
Помимо антиишемического действия ББ оказывают ряд кардиопротективных эффектов, важных, как для прогноза лечения, так и для вторичной профилактики ОКС, это:
- антитромботические эффекты: торможение агрегации тромбоцитов и повышение уровня тканевого активатора плазминогена;
- уменьшение механического влияния на атеросклеротическую бляшку в коронарной артерии и предупреждение ее разрыва;
- антиаритмическое действие: прямое (угнетение автоматизма СА узла, эктопической активности и замедление АВ-проведения) и опосредованное (блокада аритмогенных адренергических влияний и катехоламин-индуцированной гипокалиемии; стимуляция барорефлекса);
- улучшение функции миокарда: за счет улучшения (удлинения) диастолического наполнения, ресенситизации бета-адренорецепторов (up-регуляция), а также уменьшения объема ЛЖ и повышения его сократимости при длительном лечении;
- уменьшение выраженности структурных изменений в миокарде и сосудах путем: ингибирования клеточного апоптоза и пролиферации гладкомышечных клеток, а также изменений экспрессии ряда миокардиальных генов (повышения уровней кальциевой АТФазы саркоплазматического ретикулума, мРНК и мРНК тяжелых цепей ?-миозина, снижения уровней мРНК тяжелых цепей ?-миозина).
Механизм действия ББ заключается в избирательном обратимом связывании с ?-адренорецепторами с развитием конкурентной блокады ?-адренергических влияний на различные органы и ткани (табл. 2).
Таблица 2
Фармакологические эффекты, обусловленные блокадой b1 и b2-адренорецепторов. (из European Heart Journal (2004) с изменениями)
Некоторые ББ действуют не только как антагонисты ?-адренорецепторов, но и как слабые агонисты (миметики). Это свойство обозначают как собственная (внутренняя) симпатомиметическая активность (ССА). ССА может быть полезной для уменьшения выраженности ряда побочных эффектов ББ (брадикардия, кардиодепрессия, бронхоконстрикция, дисли-пидемия, высокий риск синдрома отмены). Однако именно отрицательное хронотропное действие лежит в основе большинства благоприятных эффектов ББ, а именно - способности снижать смертность от сердечно-сосудистых причин.
Более существенное значение для клиники имеет способность ряда ББ к селективной блокаде только ?1-адренорецепторов, что при сохранении кардиотропного действия помогает избежать ряда важных побочных эффектов, обусловленных ?2-блокадой (периферическая вазоконстрикция, бронхоспазм, гипогликемия). Поэтому нередко ?1-адреноблокаторы назы-вают "кардиоселективными", к ним относят такие средства как: целипролол, метопролол, атенолол и бетаксолол, бисопролол, небиволол (в порядке возрастания селективности). К сожалению кардиоселективность снижается или полностью исчезает с увеличением дозы, поэтому безопасность этих средств, например, при лечении пациентов с обструктивными за-болеваниями легких относительна.
Отдельные ББ обладают вазодилатирующими свойствами, что достигается за счет способности к блокаде ?1-адренорецепторов (карведилол, лабеталол), стимуляции ?2-адренорецепторов (целипролол) или прямого сосудорасширяющего эффекта (буциндолол, небиволол).
На фармакодинамику и фармакокинетику ББ влияет их растворимость в жирах. Липофильные ББ (пропранолол, метопролол, тимолол) полностью абсорбируются из желудочно-кишечного тракта, но подвергаются интенсивному метаболизму "первого прохождения" в печени, что резко снижает биоусвоение при пероральном приеме. Периоды полувыведения липофильных ББ относительно короткие (1- 5 ч), риск кумуляции возникает при уменьшении кровотока через печень (пожилые пациенты, цирроз, венозный застой). Из-за способности липофильных ББ проникать в ЦНС могут возникать "центральные" побочные эффекты (де-прессия, нарушения сна). Гидрофильные ББ (атенолол, эсмолол) всасываются не полностью, экскретируются почками неизменными или в виде активных метаболитов. Не проникают в ЦНС и не взаимодействуют с другими лекарствами, метаболизирующимися в печени. Пе-риоды полувыведения гидрофильных ББ длительные (6-24 ч), элиминация замедляется при снижении клубочковой фильтрации (пожилые пациенты, почечная недостаточность).
Фармакологические эффекты ББ. Действие неселективных ББ на центральную гемодинамику характеризуется уменьшением сердечного выброса (как за счет урежения ЧСС, так и за счет кардиодепрессии), закономерным понижением АД. Периферический кровоток ухудшается из-за относительного роста периферического сосудистого сопротивления (при длительном приеме выраженность этого эффекта меньше). Кровоток в поперечнополосатых мышцах ухудшается, мозговой кровоток не изменяется, а почечный зависит от используемо-го ББ; при лечении пропранололом - ухудшается, при лечении атенололом - увеличивается и т.д. Изменяются электрические свойства сердца: понижается автоматизм синусового узла, удлиняется АВ-проведение. Ухудшение бронхиальной проходимости под действием ББ мо-жет приводить к тяжелым расстройствам дыхания у больных с обструктивными болезнями легких. Метаболические эффекты ББ характеризуются повышением уровня триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности, снижением уровня липопротеинов высокой плотно-сти (атерогенное действие). У лиц с сахарным диабетом I типа ББ могут вызвать гипоглике-мию. Кроме того, ББ маскируют некоторые симптомы гипогликемии (тремор, тахикардия), не влияя при этом на характерную потливость. Среди прочих эффектов ББ: понижение сим-патического тонуса, уменьшение агрегации тромбоцитов, уменьшение продукции водяни-стой влаги - уменьшение внутриглазного давления, местноанестезирующий эффект (некото-рые ББ) и др.
ББ используют при лечении всех форм ИБС и вторичной профилактике после инфаркта миокарда, терапии АГ, лечении и профилактике аритмий, терапии хронической сердечной недостаточности и в ряде других ситуаций.
Особенностью применения ББ является выраженный синдром отмены, который возможен уже через 2-3 дня (обычно 3 мес) регулярного приема, он связан с повышением чувствительности и плотности ?-адренорецепторов (up-регуляция). Клинические проявления синдрома отмены включают: появление, учащение или утяжеление стенокардии, развитие инфаркта миокарда, сердцебиение, дрожь, беспокойство; они возникают на 3-5 сутки после прекращения приема ББ и сохраняются иногда на протяжении недели и более (от 1 до 21 дней). Для профилактики этого осложнения ББ следует отменять постепенно снижая дозу в течение 2-х недель.
Принципы применения ББ при ОКС:
- ББ следует назначать как можно раньше всем больным ОКС при отсутствии противопоказаний;
- при наличии противопоказаний к применению ББ в острый период ОКС, они могут быть назначены позже, при стабилизации состояния (компенсация сердечной недостаточности, ликвидация гипотензии и брадикардии, эффективная кардиостимуляция);
- при относительных противопоказаниях к применению ББ и высоком риске побочных эффектов лучше начинать лечение с малых доз короткодействующих кардиоселективных средств (метопролол 12,5 мг внутрь или 2,5 мг в/в; эсмолол 25 мкг/кг*мин), нежели совсем отказаться от применения ББ;
- в/в введение ББ с последующим переходом на пероральный прием целесообразно у пациентов с АГ или тахиаритмиями, а также у пациентов с продолжающейся ишемической болью и у лиц группы высокого риска при ОКС без подъема ST; остальным пациентам ББ назначают внутрь;
- целевая доза ББ должна обеспечивать снижение ЧСС в покое до 50-60 в мин, при в/в введении необходим непрерывный мониторинг ЭКГ, частые контроль АД и аускультация легких;
- не доказано преимуществ какого-либо из ББ перед остальными для лечения ОКС, за исключением того, что предпочтительнее ББ без ССА;
- выбор ББ для лечения ОКС определяется особенностями фармакокинетики и диапазоном побочных явлений, также как и опытом клинического использования данного ББ у конкретного врача; средства инициального выбора: пропранолол, метопролол, атенолол, а также эсмолол, как препарат ультракороткого действия;
- лечение ББ следует продолжать после выписки из стационара в целях вторичной профилактики инфаркта миокарда и внезапной смерти;
Пропранолол - (ПР). Препараты: анаприлин, индерал, обзидан.
Форма выпуска: таблетки по 10, 20 и 40 мг, 0,1% раствор для в/в введения в ампулах по 1 и 5 мл (1 мг в 1 мл).
Фармакодинамика: Эталонный ББ. После приема внутрь антиангинальный эффект ПР наступает через 1-2 ч и продолжается в течение 6 и более часов, при использовании пролонгированных форм в большой дозировке (80-160 мг) - до 24 ч,. При в/в введении действие ПР начинается через 5 мин и продолжается 2-4 ч.
Фармакокинетика: Биодоступность ПР составляет 30-40%, она прямо зависит от дозы, длительности приема, возраста и степени нарушения функции печени. Из-за выраженных индивидуальных различий в биодоступности плазменные концентрации ПР при той же принятой дозе могут отличаться у разных пациентов на порядок. ПР распределяется в легких, головном мозге, печени, почках и сердце, его период полувыведения составляет 2-5 ч (7 ч при длительном приеме). Некоторые активные метаболиты ПР имеют более длительный пе-риод полувыведения, чем ПР, что способствует пролонгации эффекта. При в/в введении пе-риод полувыведения ПР составляет - 2-3 ч.
Показания:
- ОКС (как с подъемом, так и без подъема ST);
- стенокардия напряжения;
- вторичная профилактика инфаркта миокарда и внезапной смерти
- артериальная гипертензия (в т.ч. при расслоении аорты);
- аритмии (наджелудочковые и некоторые желудочковые);
- хроническая сердечная недостаточность;
- гипертрофическая кардиомиопатия;
- тремор;
- профилактика головной боли при мигрени.
Противопоказания:
- острая левожелудочковая недостаточность, кардиогенный шок;
- резкая брадикардия (ЧСС<50 в мин);
- гипотензия (САД<90 мм рт.ст.);
- АВ-блокада II-III ст (при отсутствии кардиостимулятора);
- стенокардия Принцметала;
- бронхиальная астма и другие бронхоспастические синдромы;
- гиперчувствительность;
- относительные противопоказания: перемежающаяся хромота, ХОБЛ, СД.
Применение при ОКС:
В/в введение: медленно в начальной дозе 0,5-1,0 мг (0,5-1 мл), через 1-2 ч переход на прием внутрь по 40-80 мг через 4-6 ч в течение 24ч. Далее поддерживающая доза ПР внутрь (80-240 мг ) ежедневно в 2-3 приема.
Внутрь: начальная доза 20-40 мг 3-4 раза в день, далее коррекция дозы до достижения целевой ЧСС. Пролонгированные формы 80 -160 мг 1 раз в сутки. Максимальная эффективная доза: 240 мг/сут в 2-3 приема.
Побочные эффекты:
- Кардиальные: брадикардия (чаще у лиц с нарушениями СА и АВ-проведения); гипотензия; усиление сердечной недостаточности; ухудшение периферического кровообращения - похолодание конечностей, синдром Рейно; парадоксальная АГ в случае назначения без ?-адреноблокаторов при феохромоцитоме;
- Расстройства дыхания: бронхоспазм (чаще у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ)); у больных ХОБЛ допустимо использование кардиоселективных ББ в невысоких дозах;
- Метаболические: гипогликемия у больных сахарным диабетом I типа, у детей и беременных; усиление гипогликемического действия антидиабетических средств;
- Центральные: усталость, снижение работоспособности, головные боли, нарушения сна, депрессия;
- Сексуальные дисфункции: импотенция и снижение либидо;
- Прочие: желудочно-кишечные расстройства, кожная сыпь, покраснение глаз, конъюнктивиты, светобоязнь.
Лекарственные взаимодействия:
Усиление кардиодепрессивного эффекта ПР - верапамил, дилтиазем; прологация действия недеполяризующих миорелаксантов; замедление выведения лидокаина и метаболизма теофиллина; ослабление гипотензивного эффекта - НПВС, кортикостероиды, эстрогены, кокаин, усиление - нитраты и другие гипотензивные средства; гепарин и антациды - снижают уровень ПР в плазме, циметидин и фенотиазины - повышают.
Метопролол - (МТ). Препараты (содержат М. тартрат или М. сукцинат): беталок, беталок-ЗОК (с контролируемым высвобождением), вазокардин, корвитол, метокард, метокар ретард, спесикор, эгилок.
Форма выпуска: таблетки по 25, 50 и 100 и 200 мг; таблетки пролонгированного действия по 50, 100 и 200 мг; 0,1% раствор для в/в введения в ампулах (1 мг в 1 мл).
Фармакодинамика: липофильный ?1-селективный адреноблокатор, по селективности МТ несколько уступает атенололу (АТ). После приема внутрь МТ тартрата антиангинальный и антигипертензивный эффекты развиваются через 1 ч, достигают максимума через 2 ч, и продолжаются в течение 12 часов, при приеме внутрь МТ сукцината длительность эффекта составляет 24 ч. При в/в введении действие МТ тартрата начинается через 6 мин, достигает максимума через 20 мин и продолжается до 6 ч.
Фармакокинетика: Биодоступность МТ составляет 50% и возрастает до 70% при длительном приеме. МТ проникает в ЦНС, в плаценту и в грудное молоко. Максимум концентрации достигается через 1-2 ч. Период полувыведения составляет 3- 7 ч. Биотрансформация МТ происходит в печени с образованием активных метаболитов, экскретируется МТ почка-ми в виде метаболитов. Элиминация МТ может замедляться при печеночной и почечной не-достаточности.
Показания и противопоказания: см. ПР
Применение при ОКС:
В/в введение: начальная доза МТ - 5 мг за 1-2 мин, затем каждые 5 мин по 5 мг до общей дозы 15 мг, через 15 мин после последней дозы - переход на прием внутрь 25-50 мг каждые 6 ч в течение 48 ч, затем поддерживающая доза внутрь -100 мг 2 р/сутки.
Внутрь: 50-100 мг 2 р/сутки (МТ сукцинат 100-200 мг 1 раз в сутки).
Побочные эффекты: см. ПР, в малых дозах реже встречаются: бронхоспазм, ухудшение периферического кровообращения.
Лекарственные взаимодействия: см. ПР.
Атенолол - (АТ). Препараты: атенол, атенолан, бетакард, тенолол, тенормин.
Форма выпуска: таблетки по 25, 50 и 100 мг; 0,05% раствор для в/в введения в ампулах (0,5 мг в 1 мл).
Фармакодинамика: гидрофильный ?1-селективный адреноблокатор. Начало действия АТ наступает через 1 ч после приема внутрь, пик действия - через 2-4 ч (через 10 мин после в/в введения). Продолжительность действия составляет 24 ч после приема внутрь и 6 ч после в/в введения.
Фармакокинетика: Биодоступность АТ при пероральном приеме составляет 50% и не зависит от приема пищи. АТ не проникает в ЦНС. Биотрансформация АТ в печени минимальна (не более 10%), экскреция происходи через почки в неизменном виде (90%). АТ можно назначать при печеночной и почечной недостаточности.
Показания и противопоказания: см. ПР
Применение при ОКС:
В/в введение (если приемлем ББ длительного действия): начальная доза АТ - 5 мг за 1-2 мин, затем через 5 мин еще 5 мг, через 1-2 ч после последней в/в дозы - переход на прием внутрь в дозе 50-100 мг, затем 50-200 мг один раз в сутки.
Внутрь: 50-200 мг 1 р/сутки.
Побочные эффекты: см. ПР; реже встречаются: бронхоспазм и ухудшение периферического кровообращения, центральные побочные эффекты.
Лекарственные взаимодействия: см. ПР.
Эсмолол - (ЭС). Препараты: бревиблок.
Форма выпуска: 1% раствор для в/в введения болюсом нагрузочной дозы (10 мг на 1 мл) и 25% раствора для предварительного разведения перед в/в введением (250 мг в 1 мл).
Фармакодинамика: гидрофильный ?1-селективный адреноблокатор ультракороткого действия для в/в введения. Удобен для создания контролируемой блокады ?-адренергической блокады. Сильнее, чем ПР снижает систолическое АД. Дозы ЭС 50-200 мг эквивалентны 3-6 мг ПР при в/в введении. Пик действия ЭС наступает через 2-5 мин после в/в введения болюса, продолжительность действия составляет 20-30 мин.
Фармакокинетика: ЭС быстро метаболизируется эстеразами эритроцитов до неактивного метаболита и метанола (в неопасных концентрациях). Связывание ЭС с белками плазмы составляет 55%. Период полувыведения ЭС - 9 мин. Экскреция препарата из организма происходит в виде метаболитов через почки.
Показания:
- аритмии и упорная синусовая тахикардия;
- контроль ЧСС при мерцательной аритмии и трепетании предсердий;
- артериальная гипертензия в пред- и послеоперационный периоды;
- персистирующая ишемия при высоком риске осложнений терапии ББ;
Противопоказания: см. ПР
Применение при ОКС:
Раствор ЭС в концентрации 10 мг/мл готовый или предварительно приготовленный (20 мл раствора 25% р-ра растворить в 500 (480) мл 0,9% NaCl) вводят в/в в дозе 5 мг/10 кг (3-5 мл) в течение 1 мин, затем в течение 4 минут - поддерживающую дозу: 0,5 мг/10кг*мин (0,3-0,5 мл/мин), при эффекте ее сохраняют, при отсутствии эффекта после стандартной на-грузки поддерживающую дозу ЭС увеличивают последовательно на 0,5 мг/10кг/мин.
Побочные эффекты: см. ПР; реже центральные побочные эффекты.
Антагонисты кальциевых каналов (АК) уменьшают медленный трансмембранный входящий ток кальция (Са2+) в клетку из внеклеточного пространства, что уменьшает сократимость миокарда и гладких мышц сосудов. Некоторые АК угнетают также автоматизм синусового узла и замедляют АВ-проведение. Все АК вызывают расширение коронарных арте-рий. Таким образом, антиишемическое действие АК включает:
1) улучшение коронарного кровотока из-за ликвидации коронароспазма (динамического стеноза коронарных артерий);
2) уменьшение потребности миокарда в кислороде через снижение постнагрузки (периферическая вазодилатация) и угнетение сократимости миокарда, а также за счет уменьшения ЧСС (некоторые АК).
Несмотря на высокую клиническую эффективность, АК пока не доказали способности положительно влиять на прогноз при ОКС, а некоторые из них (нифедипин короткого действия) могут ухудшать исходы лечения. Однако накопленных данных слишком мало для окончательных выводов о месте этого фармакологического класса (или отдельных средств?) в те-рапии ОКС, тем более, что эффективность АК второй генерации еще не изучена.
АК делят на 3 основных подкласса: дигидропиридины, фенилалкиламины и бензотиазепины.
1. Дигидропиридины:
нифедипин, амлодипин , фелодипин, исрадипин, никардипин, нисолдипин и пр.
2. Фенилалкиламины:
верапамил, галлопамил, анипамил, фалипамил, тиапамил, девапамил и пр.
3. Бензотиазепины:
дилтиазем, трапидил
Типичные представители подклассов: нифедипин, верапамил и дилтиазем- АК первого поколения. Различия между ними касаются не только химического строения, но и фармакологических эффектов.
Наиболее мощный вазодилататор - нифедипин, за ним следует верапамил, чуть уступает ему дилтиазем. Отрицательный инотропный эффект максимален у верапамила, имеет промежуточную величину у дилтиазема и минимальную выраженность у нифедипина. Таким образом, нифедипин оказывает преимущественное действие на гладкомышечные клетки со-судов, верапамил действует сбалансировано, как на сосуды, так и на миокард, а дилтиазем занимает промежуточную позицию. Все АК примерно в равной мере могут расширять ве-нечные артерии. Способностью угнетать автоматизм синусового узла и удлинять АВ-проведение обладают только средства, не принадлежащие к дигидропиридинам: верапамил и дилтиазем. Верапамил замедляет АВ-проведение больше, чем дилтиазем, но меньше снижает ЧСС из-за рефлекторной симпатической активации СА-узла в ответ на выраженную вазоди-латацию.
Фармакологические эффекты АК включают: расширение сосудов, сопровождаемое характерной гиперемией кожи, снижение АД, умеренную тахикардию (нифедипин) или брадикардию (верапамил или дилтиазем), усиление диуреза из-за расширения почечных сосудов.
Резкая вазодилатация является причиной побочных эффектов АК: это синдром обкрадывания - парадоксальное обострение ишемии из-за перераспределения кровотока в пользу неишемизированной ткани; пастозность голеней и лодыжек из-за перераспределения крови в нижние конечности, выраженная тахикардия из-за барорецепторной рефлекторной актива-ции симпатических влияний. Некоторые пациенты, особенно пожилые мужчины с гиперпла-зией простаты, тяжело переносят увеличение диуреза и учащение мочеиспускания. Среди несосудистых эффектов АК можно отметить снижение тонуса нижнего отдела пищевода и кардиального жома. Значимого влияния на бронхиальную проходимость, метаболизм липи-дов и углеводов, свертывание крови АК не оказывают. Возможны развитие толерантности и синдром отмены при лечении отдельными АК (нифедипин короткого действия).
Некоторые АК (например, нифедипин короткого действия) могут усугублять течение ИБС, сердечной недостаточности, что связывают с ухудшением коронарной перфузии из-за быстрого снижения АД, с ответным рефлекторным повышением симпатотонуса, тахикардией и ростом потребности миокарда в кислороде. Есть данные, подтверждающие положитель-ное влияние отдельных АК (пролонгированные формы нифедипина, лацидипин) на ремоде-лирование крупных артерий и прогноз у больных АГ.
Принципы применения АК при лечении ОКС:
-АК не являются антиишемическими средствами первой линии при лечении ОКС из-за отсутствия достоверного влияния на прогноз. Основная цель назначения АК - облегчение симптомов;
-замедляющие ритм АК - верапамил или дилтиазем назначают при персистирующей ишемии или для контроля ЧСС при фибрилляции-трепетании предсердий, если ББ неэффективны или противопоказаны (бронхиальная астма, вариантная стенокардия, вазоспазм при интоксикации кокаином);
-дигидропиридиновые АК используют только в комбинации с ББ, как средства резерва при неэффективности лечения ББ и НТ; нифедипин в лекарственной форме короткого действия при ОКС противопоказан из-за симпатической активации, тахикардии и возможной гипотензии;
-АК противопоказаны больным со значительной систолической дисфункцией ЛЖ, с хронической сердечной недостаточностью, с нарушениями АВ-проведения; при необходимости АК можно применять у лиц с легкой систолической дисфункцией ЛЖ в условиях стационара;
Верапамил - (ВП). Препараты: верапамил, изоптин, финоптин; препараты пролонгированного действия - верогалид ЕР 240, изоптин SR, КОЭР-24,
Форма выпуска: таблетки по 40 мг и 80 мг; таблетки пролонгированного действия по 120 мг и 240 мг; 0,25% раствор для в/в введения по 2 мл (2,5 мг в 1 мл).
Фармакодинамика: Эталонный фенилалкиламиновый АК. Уменьшает ЧСС, удлиняет АВ-проведение, уменьшает сократимость миокарда, снижает или не изменяет сердечный выброс, понижает АД, часто вызывает рефлекторное повышение симпатической активности. При в/в введении ВП может вызывать парадоксальное ускорение проведения по дополни-тельным проводящим путям резко увеличивая ЧСС.
После приема ВП внутрь антиангинальный эффект наступает через 1-2 ч, продолжительность действия составляет 8-10 ч; при приеме пролонгированных форм ВП эффект достигает максимума через 5-7 ч и длится до 24 ч. При в/в введении действие ВП начинается через 1-2 мин, достигает максимума через 1 ч и продолжается до 2 ч.
Фармакокинетика: Биодоступность ВП при приеме внутрь составляет около 30% из-за метаболизма при первом прохождении через печень. Метаболиты ВП обладают активностью, при длительном применении ВП и его метаболиты могут накапливаться в крови. Действие ВП плохо коррелирует с эффектом. Пик концентрации ВП после приема внутрь насту-пает через 1-2 ч, Период полувыведения ВП после приема внутрь составляет 3-7 ч (при регу-лярном лечении - 4,5-12 ч). ВП на 70% выделяется почками. У пожилых пациентов и при на-рушении функции печени - увеличивается риск передозировки ВП.
Показания:
- стабильная стенокардия напряжения и покоя при склонности к тахикардии;
- вазоспастическая стенокардия;
- ОКС (при непереносимости или неэффективности ББ);
- наджелудочковые тахиаритмии (профилактика, купирование, контроль ЧСС);
- артериальная гипертензия в сочетании с тахикардией.
- гипертрофическая кардиомиопатия.
Противопоказания:
- артериальная гипотензия,
- кардиогенный шок;
- декомпенсированная сердечная недостаточность;
- значительный аортальный стеноз;
- брадикардия, слабость синусового узла;
- АВ-блокада II-III ст.;
- WPW-и LGL-синдромы;
- передозировка гликозидов;
- сочетание с ББ при сниженной функции желудочков;
- беременность и кормление грудью;
- гиперчувствительность в анамнезе (возможны тяжелые реакции);
Применение при ОКС:
В/в введение (под мониторным контролем): 5-10 мг (1-2 амп - 0,1 мг/кг) медленно в течение 2 минут; при недостаточном эффекте возможно повторное введение в дозе до 10 мг через 30 мин. Далее, при необходимости - переход на пероральные формы ВП.
Внутрь: начальная доза - 40 мг через 8 ч (для оценки переносимости), далее увеличение дозы до 80-120 мг 3 раза в день; у пожилых доза ВП составляет 40 мг 3 раза в сутки. Пролонгированные формы: длительностью действия до 12 ч - по 120-240 мг 2 раза в сутки; суточного действия - по 240 (максимально 480 мг) 1 раз в сутки, максимальная доза у пожи-лых - 120 мг 1 раз сут; таблетки проглатывают не разжевывая.
Побочные эффекты:
Сердечно-сосудистые: асистолия, брадикардия; СА- и АВ-блокада; проаритмии при в/в введении, гипотония, обмороки, головокружение, шум в ушах, головная боль, гиперемия кожи, пастозность или отеки голеней, лодыжек, сердечная недостаточность, парадоксальное действие - учащение ЧСС при в/в введении при тахиаритмиях на фоне WPW.
Прочие: сонливость, усталость, гиперплазия слизистой десен, тошнота, желтуха, запоры (характерное осложнение), лихорадка, кожная сыпь.
Лекарственные взаимодействия:
Усиление гипотензивного эффекта ВП - нитраты, ББ, диуретики, ингибиторы АПФ, трициклические антидепрессанты, нейролептики; усиление эффекта угнетения СА, АВ-узла и кардиодепрессии - ББ, антиаритмики IА класса, сердечные гликозиды, ингаляционные анестетики и рентгенконтрастные вещества; ослабление действия ВП - рифампицин, фено-барбитал, соли кальция, витамин D; повышение уровня ВП в плазме при взаимодействии с циметидином; повышение концентрации в плазме: теофиллина, дигоксина, циклоспорина, карбамазепина; ослабление действия рифампицина.
Дилтиазем - (ДЛ). Препараты: дилзем, дилкардия, дилтиазем, кардизем, кардил; препараты пролонгированного действия - алтиазем РР, дилтиазем ретард, дилтиазем SR, дилтиазем XR, дилтиазем SD, кардизем ретард.
Форма выпуска: таблетки по 30 мг и 60 мг; таблетки пролонгированного действия по 90 мг и 120 мг; капсулы пролонгированного действия 60 мг, 90 мг, 120 мг, 180 мг, 0,5% рас-твор для в/в введения (5 мг в 1 мл).
Фармакодинамика: Уменьшает ЧСС, удлиняет АВ-проведение, уменьшает сократимость миокарда, снижает или не изменяет сердечный выброс, понижает АД, часто вызывает рефлекторное повышение симпатической активности. При в/в введении может вызывать парадоксальное ускорение проведения по дополнительным проводящим путям резко увеличи-вая ЧСС. ДЛ увеличивает частоту кровотечений при одновременном применении с ТАП (тромболизис) при инфаркте миокарда.
После приема ДЛ внутрь антиангинальный эффект наступает через 0,5-1 ч, продолжительность действия составляет 4-8 ч; при приеме пролонгированных форм ДЛ эффект начинается через 2-3 ч и длится до 12-24 ч. При в/в введении действие ДЛ начинается через 3 мин, достигает максимума через 2-7 мин и продолжается до 1-3 ч.
Фармакокинетика: Биодоступность ДЛ при приеме внутрь составляет около 40% из-за метаболизма при первом прохождении через печень. Некоторые метаболиты ДЛ обладают активностью, при длительном применении клиренс ДЛ снижается, что увеличивает терапевтический эффект и риск побочных явлений. Пик концентрации ДЛ после приема внутрь на-ступает через 2-4 ч (таблетки), 5-7 ч (таблетки ретард), 6-14 (капсулы пролонг.) Период по-лувыведения ДЛ при в/в введении - 1-3 ч, после приема внутрь таблеток 3-4,5 ч, после прие-ма таблеток-ретард - 5-7 ч, после приема капсул пролонгированного действия - 7-15 ч (при регулярном лечении - 4,5-12 ч). ДЛ и метаболиты на 65% выделяются через ЖКТ, и на 35% - почками. У пожилых пациентов и при нарушении функции печени - увеличивается риск пе-редозировки ДЛ.
Показания: см. верапамил, а также:
- профилактика коронароспазма при коронарографии, АКШ;
Противопоказания: см. верапамил
Применение при ОКС:
В/в введение (под мониторным контролем): болюсом 0,1-0,35 мг/кг медленно в течение 2-3 минут; затем - переход на капельное введение в дозе 5-15 мг/ч (но не более 300 мг/сут) в течение 24 ч. Далее, при необходимости - переход на пероральные формы ДЛ.
Внутрь: начальная доза - 30 мг через 6-8 ч, далее при необходимости увеличение дозы до 240 мг/сут за 2-3 приема (максимально 320 мг/сут); у пожилых и при нарушении функции печени или почек доза ДЛ составляет 30 мг 2 раза в сутки. Пролонгированные формы: по 90 мг 2-3 раза в сутки; по 120-180 мг 2 раза в сутки, либо 240 мг 1 раз в сутки (макси-мальная доза - 360 мг/сут).
Побочные эффекты: см. верапамил.
Лекарственные взаимодействия: см. верапамил.
Нифедипин - (НФ). Препараты: адалат, коринфар, кордафен, кордафлекс, кордипин, нифекард, прокардия, фенигидин; препараты пролонгированного действия - нифедипин СС и нифедипин GITS: адалат ретард, адалат XL, прокардия XL, осмо-адалат, кордипин ретард, кальцигард ретард, кордипин ретард,коринфар ретард, нифекард ретард
Форма выпуска: таблетки или желатиновые капсулы по 10 мг и 20 мг; таблетки пролонгированного действия по 20 мг, 30 мг, 60 мг и 90 мг.
Фармакодинамика: Эталонный дигидропиридиновый АК. Расширяя артерии, вызывает понижение АД, часто сопровождающееся рефлекторной тахикардией. Не влияет на сократимость миокарда или незначительно угнетает ее, не влияет на автоматизм СА-узла и АВ-проведение.
После приема НФ внутрь антиангинальный эффект наступает через 0,5-1 ч, пик действия - через 2 ч, продолжительность действия составляет 4-6 ч; при приеме пролонгированных форм НФ (GITS) максимальный эффект наступает через 7 ч после приема и длится до 24 ч. При сублингвальном приеме эффект НФ начинается через 10 минут и достигает максиму-ма через 30-40 мин (иногда используют для купирования гипертонического криза).
Фармакокинетика: Биодоступность НФ при приеме внутрь составляет около 50% из-за метаболизма при первом прохождении через печень, прием пищи не влияет на биодоступность. Пик концентрации НФ в плазме наступает через 20-45 мин после приема капсул, через 1-3 ч после приема внутрь таблеток и через 6 ч после приема таблеток пролонгированного действия. Период полувыведения НФ составляет для капсул 3 ч, для таблеток 5-11 ч (при сублингвальном приеме 1,5-2 ч). Формы пролонгированного действия обеспечивают устой-чивую концентрацию НФ до окончания суток; медленное нарастание и стабильность кон-центрации помогают избежать нежелательного резкого вазодилатирующего эффекта НФ. Окисление НФ происходит в печени с образованием неактивных метаболитов, которые вы-деляются почками. У пожилых пациентов и при нарушении функции печени биодоступность НФ увеличивается, а период полувыведения удлиняется - растет риск передозировки.
Показания:
- стабильная стенокардия напряжения и покоя;
- вазоспастическая стенокардия
- ОКС (пролонгированные формы при условии комбинации с ББ);
- артериальная гипертензия;
- болезнь Рейно.
Противопоказания:
- артериальная гипотензия,
- кардиогенный шок;
- значительный аортальный стеноз;
- кормление грудью (в высокой концентрации выделяется с молоком)
- беременность (мало данных о безопасности)
- гиперчувствительность в анамнезе (возможны тяжелые реакции);
Применение при ОКС:
Внутрь: пролонгированные формы длительностью действия до 12 ч - по 20 мг 2 раза в сутки; суточного действия - по 30-60 мг 1 раз в сутки (максимально до 90 мг/сут). Таблетки принимают целиком, не разжевывая.
Побочные эффекты:
Сердечно-сосудистые: тахикардия; тахиаритмии; гипотония, обмороки, головокружение, шум в ушах, головная боль, гиперемия кожи, пастозность или отеки голеней, лодыжек, иногда тыльных сторон кистей рук, парадоксальное действие - обострение ишемии, редко - синдром отмены;
Прочие: сонливость, усталость, миалгии, нарушение зрения, увеличение массы тела, гиперплазия слизистой десен, тошнота, желтуха (гиперчувствительость), лихорадка, учащенное и болезненное мочеиспускание, сексуальные дисфункции, кожные сыпи и пурпура.
Лекарственные взаимодействия:
Усиление гипотензивного эффекта НФ - нитраты, ББ, диуретики, ингибиторы АПФ, трициклические антидепрессанты, фентанил, алкоголь; повышение активности теофиллина, уменьшение клиренса дигоксина, усиление побочных эффектов винкристина; повышение уровня НФ в плазме при взаимодействии с циметидином и ранитидином; несовместимость с рифампицином (не позволяет создать эффективные концентрации).
Амлодипин - (АМ). Препараты: акридипин, амловас, веро-амлодипин, калчек, норваск, нормодипин, стамло.
Форма выпуска: таблетки по2,5 мг, 5 мг и 10 мг.
Фармакодинамика: Дигидропиридиновый АК длительного действия. В отличие от НФ реже вызывает рефлекторную тахикардию из-за постепенного начала действия и боль-шой длительности эффекта. Может увеличивать содержание оксида азота в коронарных артериях и аорте. Эффективное антиангинальное средство.
После приема АМ внутрь антиангинальный эффект наступает через 1-2 ч, а длительность действия составляет около 24 ч.
Фармакокинетика: Биодоступность АМ при приеме внутрь составляет около 60-65%, прием пищи на нее не влияет. Пик концентрации АМ в плазме наступает через 6-12 ч после приема. Метаболизируется в печени с образованием неактивного метаболита, выделяющегося с почками. Период полувыведения АМ составляет 35-48 ч, стационарная концентрация в плазме достигается через 7-8 суток регулярного приема. При нарушении функции печени клиренс АМ замедляется, нарушение функции почек на выведение АМ не влияет.
Показания:
- стабильная стенокардия напряжения и покоя;
- вазоспастическая стенокардия
- ОКС (при условии комбинации с ББ);
- артериальная гипертензия;
- синдром Рейно.
Противопоказания: см. НФ, с осторожностью при нарушенной функции печени.
Применение при ОКС:
Внутрь: начиная с дозы 2,5-5 мг 1 раз в сутки (максимально до 10 мг/сут).
Побочные эффекты: см. НФ.
Лекарственные взаимодействия: см. НФ, за исключением того, что АМ не влияет на уровень дигоксина плазмы, а циметидин не влияет на уровень АМ в крови.
Фелодипин - (ФЛ). Препараты: плендил, фелодип.
Форма выпуска: таблетки пролонгированного действия по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.
Фармакодинамика: Дигидропиридиновый АК длительного действия. По действию близок к АМ, однако действует почти исключительно на сосуды, антиангинальный эффект создается в большей степени за счет снижения постнагрузки, возможно, он короче, чем антигипертензивный. Чаще ФЛ используют для лечения АГ.
После приема ФЛ внутрь антиангинальный эффект наступает через 2-5 ч, а длительность действия составляет около 24 ч.
Фармакокинетика: Биодоступность ФЛ при приеме внутрь составляет около 20% за счет эффекта первого прохождения через печень. Пик концентрации ФЛ в плазме наступает через 2,5-5 ч после приема. Метаболизируется в печени с образованием слабо активных метаболитов, выделяющихся на 70% почками. Не кумулирует. Период полувыведения ФЛ со-ставляет 11-16 ч. При нарушении функции печени клиренс ФЛ замедляется, нарушение функции почек на выведение ФЛ не влияет.
Показания: см. АМ.
Противопоказания: см. НФ.
Применение при ОКС:
Внутрь: начиная с дозы 5 мг 1 раз в сутки (максимально до 10 мг/сут); таблетки принимают не разжевывая, запивая водой.
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия: см. НФ.
1. Базисная и клиническая фармакология / Под. ред. Б.Г. Катцунга. Пер. с англ. под ред. Э.Э. Звартау: В 2-х томах. - М.: Бином - СПб.: Невский Диалект,1998. - Т.2. - С.26-43.
2. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств / 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Издательство БИНОМ - СПб.: Невский Диалект, 2002.- 926 с.
3. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: РЛС, 2004. - 1497 с.
4. Рекомендации ВНОК по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. - 2003. - 42 с.
5. Рекомендации по оказанию скорой медицинской помощи в Российской Федерации / Под ред. А.Г. Ми-рошниченко, В.В. Руксина / 2-е изд., перераб. и доп. - СПб.: "Невский Диалект" - "БХВ-Петербург", 2004. - 224 с.
6. Руксин В.В. Неотложная кардиология / 4-е изд., перераб. и доп. СПб.: "Невский Диалект", 2000. - 503 с.
7. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2003.- 1488 с.
8. Alpert J.C. and Thygesen K., et al. Myocardial Infarction Redefined - A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial In-farction. The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. // JACC. - 2000. - Vol.36, № 3. - P.959-969.
9. Antman E.M. et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction-Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction) // JACC. - 2004. - Vol. 44, № 3. - P. 671-719.
10. Bertrand M.E. et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force on Management of acute coronary syndromes of the European Society of Cardi-ology. // Eur Heart Journal. - 2002. - Vol.23. - P.1809-1840.
11. Braunwald E. et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Unstable Anginaand Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Asso-ciation Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina) // Journal of the American College of Cardiology. - 2000. -Vol. 36, №. 3. - P.970-1062.
12. Braunwald E. et al. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction-Summary Article A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Pa-tients With Unstable Angina) // JACC. - 2002. -Vol. 40, №. 7. - P.1366-1374.
13. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. // Eur Heart Journal. - 2000. - Vol.21. - P.1406-1432.
Более существенное значение для клиники имеет способность ряда ББ к селективной блокаде только ?1-адренорецепторов, что при сохранении кардиотропного действия помогает избежать ряда важных побочных эффектов, обусловленных ?2-блокадой (периферическая вазоконстрикция, бронхоспазм, гипогликемия). Поэтому нередко ?1-адреноблокаторы назы-вают "кардиоселективными", к ним относят такие средства как: целипролол, метопролол, атенолол и бетаксолол, бисопролол, небиволол (в порядке возрастания селективности). К сожалению кардиоселективность снижается или полностью исчезает с увеличением дозы, поэтому безопасность этих средств, например, при лечении пациентов с обструктивными за-болеваниями легких относительна.
Отдельные ББ обладают вазодилатирующими свойствами, что достигается за счет способности к блокаде ?1-адренорецепторов (карведилол, лабеталол), стимуляции ?2-адренорецепторов (целипролол) или прямого сосудорасширяющего эффекта (буциндолол, небиволол).
Классификация наиболее распространенных бета-адреноблокаторов
(из European Heart Journal (2004) с изменениями)
ССА - собственная симпатомиметическая активность
Фармакологические эффекты ББ. Действие неселективных ББ на центральную гемодинамику характеризуется уменьшением сердечного выброса (как за счет урежения ЧСС, так и за счет кардиодепрессии), закономерным понижением АД. Периферический кровоток ухудшается из-за относительного роста периферического сосудистого сопротивления (при длительном приеме выраженность этого эффекта меньше). Кровоток в поперечнополосатых мышцах ухудшается, мозговой кровоток не изменяется, а почечный зависит от используемо-го ББ; при лечении пропранололом - ухудшается, при лечении атенололом - увеличивается и т.д. Изменяются электрические свойства сердца: понижается автоматизм синусового узла, удлиняется АВ-проведение. Ухудшение бронхиальной проходимости под действием ББ мо-жет приводить к тяжелым расстройствам дыхания у больных с обструктивными болезнями легких. Метаболические эффекты ББ характеризуются повышением уровня триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности, снижением уровня липопротеинов высокой плотно-сти (атерогенное действие). У лиц с сахарным диабетом I типа ББ могут вызвать гипоглике-мию. Кроме того, ББ маскируют некоторые симптомы гипогликемии (тремор, тахикардия), не влияя при этом на характерную потливость. Среди прочих эффектов ББ: понижение сим-патического тонуса, уменьшение агрегации тромбоцитов, уменьшение продукции водяни-стой влаги - уменьшение внутриглазного давления, местноанестезирующий эффект (некото-рые ББ) и др.
ББ используют при лечении всех форм ИБС и вторичной профилактике после инфаркта миокарда, терапии АГ, лечении и профилактике аритмий, терапии хронической сердечной недостаточности и в ряде других ситуаций.
Особенностью применения ББ является выраженный синдром отмены, который возможен уже через 2-3 дня (обычно 3 мес) регулярного приема, он связан с повышением чувствительности и плотности ?-адренорецепторов (up-регуляция). Клинические проявления синдрома отмены включают: появление, учащение или утяжеление стенокардии, развитие инфаркта миокарда, сердцебиение, дрожь, беспокойство; они возникают на 3-5 сутки после прекращения приема ББ и сохраняются иногда на протяжении недели и более (от 1 до 21 дней). Для профилактики этого осложнения ББ следует отменять постепенно снижая дозу в течение 2-х недель.
Принципы применения ББ при ОКС:
- ББ следует назначать как можно раньше всем больным ОКС при отсутствии противопоказаний;
- при наличии противопоказаний к применению ББ в острый период ОКС, они могут быть назначены позже, при стабилизации состояния (компенсация сердечной недостаточности, ликвидация гипотензии и брадикардии, эффективная кардиостимуляция);
- при относительных противопоказаниях к применению ББ и высоком риске побочных эффектов лучше начинать лечение с малых доз короткодействующих кардиоселективных средств (метопролол 12,5 мг внутрь или 2,5 мг в/в; эсмолол 25 мкг/кг*мин), нежели совсем отказаться от применения ББ;
- в/в введение ББ с последующим переходом на пероральный прием целесообразно у пациентов с АГ или тахиаритмиями, а также у пациентов с продолжающейся ишемической болью и у лиц группы высокого риска при ОКС без подъема ST; остальным пациентам ББ назначают внутрь;
- целевая доза ББ должна обеспечивать снижение ЧСС в покое до 50-60 в мин, при в/в введении необходим непрерывный мониторинг ЭКГ, частые контроль АД и аускультация легких;
- не доказано преимуществ какого-либо из ББ перед остальными для лечения ОКС, за исключением того, что предпочтительнее ББ без ССА;
- выбор ББ для лечения ОКС определяется особенностями фармакокинетики и диапазоном побочных явлений, также как и опытом клинического использования данного ББ у конкретного врача; средства инициального выбора: пропранолол, метопролол, атенолол, а также эсмолол, как препарат ультракороткого действия;
- лечение ББ следует продолжать после выписки из стационара в целях вторичной профилактики инфаркта миокарда и внезапной смерти;
Пропранолол - (ПР). Препараты: анаприлин, индерал, обзидан.
Форма выпуска: таблетки по 10, 20 и 40 мг, 0,1% раствор для в/в введения в ампулах по 1 и 5 мл (1 мг в 1 мл).
Фармакодинамика: Эталонный ББ. После приема внутрь антиангинальный эффект ПР наступает через 1-2 ч и продолжается в течение 6 и более часов, при использовании пролонгированных форм в большой дозировке (80-160 мг) - до 24 ч,. При в/в введении действие ПР начинается через 5 мин и продолжается 2-4 ч.
Фармакокинетика: Биодоступность ПР составляет 30-40%, она прямо зависит от дозы, длительности приема, возраста и степени нарушения функции печени. Из-за выраженных индивидуальных различий в биодоступности плазменные концентрации ПР при той же принятой дозе могут отличаться у разных пациентов на порядок. ПР распределяется в легких, головном мозге, печени, почках и сердце, его период полувыведения составляет 2-5 ч (7 ч при длительном приеме). Некоторые активные метаболиты ПР имеют более длительный пе-риод полувыведения, чем ПР, что способствует пролонгации эффекта. При в/в введении пе-риод полувыведения ПР составляет - 2-3 ч.
Показания:
- ОКС (как с подъемом, так и без подъема ST);
- стенокардия напряжения;
- вторичная профилактика инфаркта миокарда и внезапной смерти
- артериальная гипертензия (в т.ч. при расслоении аорты);
- аритмии (наджелудочковые и некоторые желудочковые);
- хроническая сердечная недостаточность;
- гипертрофическая кардиомиопатия;
- тремор;
- профилактика головной боли при мигрени.
Противопоказания:
- острая левожелудочковая недостаточность, кардиогенный шок;
- резкая брадикардия (ЧСС<50 в мин);
- гипотензия (САД<90 мм рт.ст.);
- АВ-блокада II-III ст (при отсутствии кардиостимулятора);
- стенокардия Принцметала;
- бронхиальная астма и другие бронхоспастические синдромы;
- гиперчувствительность;
- относительные противопоказания: перемежающаяся хромота, ХОБЛ, СД.
Применение при ОКС:
В/в введение: медленно в начальной дозе 0,5-1,0 мг (0,5-1 мл), через 1-2 ч переход на прием внутрь по 40-80 мг через 4-6 ч в течение 24ч. Далее поддерживающая доза ПР внутрь (80-240 мг ) ежедневно в 2-3 приема.
Внутрь: начальная доза 20-40 мг 3-4 раза в день, далее коррекция дозы до достижения целевой ЧСС. Пролонгированные формы 80 -160 мг 1 раз в сутки. Максимальная эффективная доза: 240 мг/сут в 2-3 приема.
Побочные эффекты:
- Кардиальные: брадикардия (чаще у лиц с нарушениями СА и АВ-проведения); гипотензия; усиление сердечной недостаточности; ухудшение периферического кровообращения - похолодание конечностей, синдром Рейно; парадоксальная АГ в случае назначения без ?-адреноблокаторов при феохромоцитоме;
- Расстройства дыхания: бронхоспазм (чаще у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ)); у больных ХОБЛ допустимо использование кардиоселективных ББ в невысоких дозах;
- Метаболические: гипогликемия у больных сахарным диабетом I типа, у детей и беременных; усиление гипогликемического действия антидиабетических средств;
- Центральные: усталость, снижение работоспособности, головные боли, нарушения сна, депрессия;
- Сексуальные дисфункции: импотенция и снижение либидо;
- Прочие: желудочно-кишечные расстройства, кожная сыпь, покраснение глаз, конъюнктивиты, светобоязнь.
Лекарственные взаимодействия:
Усиление кардиодепрессивного эффекта ПР - верапамил, дилтиазем; прологация действия недеполяризующих миорелаксантов; замедление выведения лидокаина и метаболизма теофиллина; ослабление гипотензивного эффекта - НПВС, кортикостероиды, эстрогены, кокаин, усиление - нитраты и другие гипотензивные средства; гепарин и антациды - снижают уровень ПР в плазме, циметидин и фенотиазины - повышают.
Метопролол - (МТ). Препараты (содержат М. тартрат или М. сукцинат): беталок, беталок-ЗОК (с контролируемым высвобождением), вазокардин, корвитол, метокард, метокар ретард, спесикор, эгилок.
Форма выпуска: таблетки по 25, 50 и 100 и 200 мг; таблетки пролонгированного действия по 50, 100 и 200 мг; 0,1% раствор для в/в введения в ампулах (1 мг в 1 мл).
Фармакодинамика: липофильный ?1-селективный адреноблокатор, по селективности МТ несколько уступает атенололу (АТ). После приема внутрь МТ тартрата антиангинальный и антигипертензивный эффекты развиваются через 1 ч, достигают максимума через 2 ч, и продолжаются в течение 12 часов, при приеме внутрь МТ сукцината длительность эффекта составляет 24 ч. При в/в введении действие МТ тартрата начинается через 6 мин, достигает максимума через 20 мин и продолжается до 6 ч.
Фармакокинетика: Биодоступность МТ составляет 50% и возрастает до 70% при длительном приеме. МТ проникает в ЦНС, в плаценту и в грудное молоко. Максимум концентрации достигается через 1-2 ч. Период полувыведения составляет 3- 7 ч. Биотрансформация МТ происходит в печени с образованием активных метаболитов, экскретируется МТ почка-ми в виде метаболитов. Элиминация МТ может замедляться при печеночной и почечной не-достаточности.
Показания и противопоказания: см. ПР
Применение при ОКС:
В/в введение: начальная доза МТ - 5 мг за 1-2 мин, затем каждые 5 мин по 5 мг до общей дозы 15 мг, через 15 мин после последней дозы - переход на прием внутрь 25-50 мг каждые 6 ч в течение 48 ч, затем поддерживающая доза внутрь -100 мг 2 р/сутки.
Внутрь: 50-100 мг 2 р/сутки (МТ сукцинат 100-200 мг 1 раз в сутки).
Побочные эффекты: см. ПР, в малых дозах реже встречаются: бронхоспазм, ухудшение периферического кровообращения.
Лекарственные взаимодействия: см. ПР.
Атенолол - (АТ). Препараты: атенол, атенолан, бетакард, тенолол, тенормин.
Форма выпуска: таблетки по 25, 50 и 100 мг; 0,05% раствор для в/в введения в ампулах (0,5 мг в 1 мл).
Фармакодинамика: гидрофильный ?1-селективный адреноблокатор. Начало действия АТ наступает через 1 ч после приема внутрь, пик действия - через 2-4 ч (через 10 мин после в/в введения). Продолжительность действия составляет 24 ч после приема внутрь и 6 ч после в/в введения.
Фармакокинетика: Биодоступность АТ при пероральном приеме составляет 50% и не зависит от приема пищи. АТ не проникает в ЦНС. Биотрансформация АТ в печени минимальна (не более 10%), экскреция происходи через почки в неизменном виде (90%). АТ можно назначать при печеночной и почечной недостаточности.
Показания и противопоказания: см. ПР
Применение при ОКС:
В/в введение (если приемлем ББ длительного действия): начальная доза АТ - 5 мг за 1-2 мин, затем через 5 мин еще 5 мг, через 1-2 ч после последней в/в дозы - переход на прием внутрь в дозе 50-100 мг, затем 50-200 мг один раз в сутки.
Внутрь: 50-200 мг 1 р/сутки.
Побочные эффекты: см. ПР; реже встречаются: бронхоспазм и ухудшение периферического кровообращения, центральные побочные эффекты.
Лекарственные взаимодействия: см. ПР.
Эсмолол - (ЭС). Препараты: бревиблок.
Форма выпуска: 1% раствор для в/в введения болюсом нагрузочной дозы (10 мг на 1 мл) и 25% раствора для предварительного разведения перед в/в введением (250 мг в 1 мл).
Фармакодинамика: гидрофильный ?1-селективный адреноблокатор ультракороткого действия для в/в введения. Удобен для создания контролируемой блокады ?-адренергической блокады. Сильнее, чем ПР снижает систолическое АД. Дозы ЭС 50-200 мг эквивалентны 3-6 мг ПР при в/в введении. Пик действия ЭС наступает через 2-5 мин после в/в введения болюса, продолжительность действия составляет 20-30 мин.
Фармакокинетика: ЭС быстро метаболизируется эстеразами эритроцитов до неактивного метаболита и метанола (в неопасных концентрациях). Связывание ЭС с белками плазмы составляет 55%. Период полувыведения ЭС - 9 мин. Экскреция препарата из организма происходит в виде метаболитов через почки.
Показания:
- аритмии и упорная синусовая тахикардия;
- контроль ЧСС при мерцательной аритмии и трепетании предсердий;
- артериальная гипертензия в пред- и послеоперационный периоды;
- персистирующая ишемия при высоком риске осложнений терапии ББ;
Противопоказания: см. ПР
Применение при ОКС:
Раствор ЭС в концентрации 10 мг/мл готовый или предварительно приготовленный (20 мл раствора 25% р-ра растворить в 500 (480) мл 0,9% NaCl) вводят в/в в дозе 5 мг/10 кг (3-5 мл) в течение 1 мин, затем в течение 4 минут - поддерживающую дозу: 0,5 мг/10кг*мин (0,3-0,5 мл/мин), при эффекте ее сохраняют, при отсутствии эффекта после стандартной на-грузки поддерживающую дозу ЭС увеличивают последовательно на 0,5 мг/10кг/мин.
Побочные эффекты: см. ПР; реже центральные побочные эффекты.
АНАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Антагонисты кальциевых каналов (АК) уменьшают медленный трансмембранный входящий ток кальция (Са2+) в клетку из внеклеточного пространства, что уменьшает сократимость миокарда и гладких мышц сосудов. Некоторые АК угнетают также автоматизм синусового узла и замедляют АВ-проведение. Все АК вызывают расширение коронарных арте-рий. Таким образом, антиишемическое действие АК включает:
1) улучшение коронарного кровотока из-за ликвидации коронароспазма (динамического стеноза коронарных артерий);
2) уменьшение потребности миокарда в кислороде через снижение постнагрузки (периферическая вазодилатация) и угнетение сократимости миокарда, а также за счет уменьшения ЧСС (некоторые АК).
Несмотря на высокую клиническую эффективность, АК пока не доказали способности положительно влиять на прогноз при ОКС, а некоторые из них (нифедипин короткого действия) могут ухудшать исходы лечения. Однако накопленных данных слишком мало для окончательных выводов о месте этого фармакологического класса (или отдельных средств?) в те-рапии ОКС, тем более, что эффективность АК второй генерации еще не изучена.
АК делят на 3 основных подкласса: дигидропиридины, фенилалкиламины и бензотиазепины.
Классификация АК
1. Дигидропиридины:
нифедипин, амлодипин , фелодипин, исрадипин, никардипин, нисолдипин и пр.
2. Фенилалкиламины:
верапамил, галлопамил, анипамил, фалипамил, тиапамил, девапамил и пр.
3. Бензотиазепины:
дилтиазем, трапидил
Типичные представители подклассов: нифедипин, верапамил и дилтиазем- АК первого поколения. Различия между ними касаются не только химического строения, но и фармакологических эффектов.
Наиболее мощный вазодилататор - нифедипин, за ним следует верапамил, чуть уступает ему дилтиазем. Отрицательный инотропный эффект максимален у верапамила, имеет промежуточную величину у дилтиазема и минимальную выраженность у нифедипина. Таким образом, нифедипин оказывает преимущественное действие на гладкомышечные клетки со-судов, верапамил действует сбалансировано, как на сосуды, так и на миокард, а дилтиазем занимает промежуточную позицию. Все АК примерно в равной мере могут расширять ве-нечные артерии. Способностью угнетать автоматизм синусового узла и удлинять АВ-проведение обладают только средства, не принадлежащие к дигидропиридинам: верапамил и дилтиазем. Верапамил замедляет АВ-проведение больше, чем дилтиазем, но меньше снижает ЧСС из-за рефлекторной симпатической активации СА-узла в ответ на выраженную вазоди-латацию.
Фармакологические эффекты АК включают: расширение сосудов, сопровождаемое характерной гиперемией кожи, снижение АД, умеренную тахикардию (нифедипин) или брадикардию (верапамил или дилтиазем), усиление диуреза из-за расширения почечных сосудов.
Резкая вазодилатация является причиной побочных эффектов АК: это синдром обкрадывания - парадоксальное обострение ишемии из-за перераспределения кровотока в пользу неишемизированной ткани; пастозность голеней и лодыжек из-за перераспределения крови в нижние конечности, выраженная тахикардия из-за барорецепторной рефлекторной актива-ции симпатических влияний. Некоторые пациенты, особенно пожилые мужчины с гиперпла-зией простаты, тяжело переносят увеличение диуреза и учащение мочеиспускания. Среди несосудистых эффектов АК можно отметить снижение тонуса нижнего отдела пищевода и кардиального жома. Значимого влияния на бронхиальную проходимость, метаболизм липи-дов и углеводов, свертывание крови АК не оказывают. Возможны развитие толерантности и синдром отмены при лечении отдельными АК (нифедипин короткого действия).
Некоторые АК (например, нифедипин короткого действия) могут усугублять течение ИБС, сердечной недостаточности, что связывают с ухудшением коронарной перфузии из-за быстрого снижения АД, с ответным рефлекторным повышением симпатотонуса, тахикардией и ростом потребности миокарда в кислороде. Есть данные, подтверждающие положитель-ное влияние отдельных АК (пролонгированные формы нифедипина, лацидипин) на ремоде-лирование крупных артерий и прогноз у больных АГ.
Принципы применения АК при лечении ОКС:
-АК не являются антиишемическими средствами первой линии при лечении ОКС из-за отсутствия достоверного влияния на прогноз. Основная цель назначения АК - облегчение симптомов;
-замедляющие ритм АК - верапамил или дилтиазем назначают при персистирующей ишемии или для контроля ЧСС при фибрилляции-трепетании предсердий, если ББ неэффективны или противопоказаны (бронхиальная астма, вариантная стенокардия, вазоспазм при интоксикации кокаином);
-дигидропиридиновые АК используют только в комбинации с ББ, как средства резерва при неэффективности лечения ББ и НТ; нифедипин в лекарственной форме короткого действия при ОКС противопоказан из-за симпатической активации, тахикардии и возможной гипотензии;
-АК противопоказаны больным со значительной систолической дисфункцией ЛЖ, с хронической сердечной недостаточностью, с нарушениями АВ-проведения; при необходимости АК можно применять у лиц с легкой систолической дисфункцией ЛЖ в условиях стационара;
Верапамил - (ВП). Препараты: верапамил, изоптин, финоптин; препараты пролонгированного действия - верогалид ЕР 240, изоптин SR, КОЭР-24,
Форма выпуска: таблетки по 40 мг и 80 мг; таблетки пролонгированного действия по 120 мг и 240 мг; 0,25% раствор для в/в введения по 2 мл (2,5 мг в 1 мл).
Фармакодинамика: Эталонный фенилалкиламиновый АК. Уменьшает ЧСС, удлиняет АВ-проведение, уменьшает сократимость миокарда, снижает или не изменяет сердечный выброс, понижает АД, часто вызывает рефлекторное повышение симпатической активности. При в/в введении ВП может вызывать парадоксальное ускорение проведения по дополни-тельным проводящим путям резко увеличивая ЧСС.
После приема ВП внутрь антиангинальный эффект наступает через 1-2 ч, продолжительность действия составляет 8-10 ч; при приеме пролонгированных форм ВП эффект достигает максимума через 5-7 ч и длится до 24 ч. При в/в введении действие ВП начинается через 1-2 мин, достигает максимума через 1 ч и продолжается до 2 ч.
Фармакокинетика: Биодоступность ВП при приеме внутрь составляет около 30% из-за метаболизма при первом прохождении через печень. Метаболиты ВП обладают активностью, при длительном применении ВП и его метаболиты могут накапливаться в крови. Действие ВП плохо коррелирует с эффектом. Пик концентрации ВП после приема внутрь насту-пает через 1-2 ч, Период полувыведения ВП после приема внутрь составляет 3-7 ч (при регу-лярном лечении - 4,5-12 ч). ВП на 70% выделяется почками. У пожилых пациентов и при на-рушении функции печени - увеличивается риск передозировки ВП.
Показания:
- стабильная стенокардия напряжения и покоя при склонности к тахикардии;
- вазоспастическая стенокардия;
- ОКС (при непереносимости или неэффективности ББ);
- наджелудочковые тахиаритмии (профилактика, купирование, контроль ЧСС);
- артериальная гипертензия в сочетании с тахикардией.
- гипертрофическая кардиомиопатия.
Противопоказания:
- артериальная гипотензия,
- кардиогенный шок;
- декомпенсированная сердечная недостаточность;
- значительный аортальный стеноз;
- брадикардия, слабость синусового узла;
- АВ-блокада II-III ст.;
- WPW-и LGL-синдромы;
- передозировка гликозидов;
- сочетание с ББ при сниженной функции желудочков;
- беременность и кормление грудью;
- гиперчувствительность в анамнезе (возможны тяжелые реакции);
Применение при ОКС:
В/в введение (под мониторным контролем): 5-10 мг (1-2 амп - 0,1 мг/кг) медленно в течение 2 минут; при недостаточном эффекте возможно повторное введение в дозе до 10 мг через 30 мин. Далее, при необходимости - переход на пероральные формы ВП.
Внутрь: начальная доза - 40 мг через 8 ч (для оценки переносимости), далее увеличение дозы до 80-120 мг 3 раза в день; у пожилых доза ВП составляет 40 мг 3 раза в сутки. Пролонгированные формы: длительностью действия до 12 ч - по 120-240 мг 2 раза в сутки; суточного действия - по 240 (максимально 480 мг) 1 раз в сутки, максимальная доза у пожи-лых - 120 мг 1 раз сут; таблетки проглатывают не разжевывая.
Побочные эффекты:
Сердечно-сосудистые: асистолия, брадикардия; СА- и АВ-блокада; проаритмии при в/в введении, гипотония, обмороки, головокружение, шум в ушах, головная боль, гиперемия кожи, пастозность или отеки голеней, лодыжек, сердечная недостаточность, парадоксальное действие - учащение ЧСС при в/в введении при тахиаритмиях на фоне WPW.
Прочие: сонливость, усталость, гиперплазия слизистой десен, тошнота, желтуха, запоры (характерное осложнение), лихорадка, кожная сыпь.
Лекарственные взаимодействия:
Усиление гипотензивного эффекта ВП - нитраты, ББ, диуретики, ингибиторы АПФ, трициклические антидепрессанты, нейролептики; усиление эффекта угнетения СА, АВ-узла и кардиодепрессии - ББ, антиаритмики IА класса, сердечные гликозиды, ингаляционные анестетики и рентгенконтрастные вещества; ослабление действия ВП - рифампицин, фено-барбитал, соли кальция, витамин D; повышение уровня ВП в плазме при взаимодействии с циметидином; повышение концентрации в плазме: теофиллина, дигоксина, циклоспорина, карбамазепина; ослабление действия рифампицина.
Дилтиазем - (ДЛ). Препараты: дилзем, дилкардия, дилтиазем, кардизем, кардил; препараты пролонгированного действия - алтиазем РР, дилтиазем ретард, дилтиазем SR, дилтиазем XR, дилтиазем SD, кардизем ретард.
Форма выпуска: таблетки по 30 мг и 60 мг; таблетки пролонгированного действия по 90 мг и 120 мг; капсулы пролонгированного действия 60 мг, 90 мг, 120 мг, 180 мг, 0,5% рас-твор для в/в введения (5 мг в 1 мл).
Фармакодинамика: Уменьшает ЧСС, удлиняет АВ-проведение, уменьшает сократимость миокарда, снижает или не изменяет сердечный выброс, понижает АД, часто вызывает рефлекторное повышение симпатической активности. При в/в введении может вызывать парадоксальное ускорение проведения по дополнительным проводящим путям резко увеличи-вая ЧСС. ДЛ увеличивает частоту кровотечений при одновременном применении с ТАП (тромболизис) при инфаркте миокарда.
После приема ДЛ внутрь антиангинальный эффект наступает через 0,5-1 ч, продолжительность действия составляет 4-8 ч; при приеме пролонгированных форм ДЛ эффект начинается через 2-3 ч и длится до 12-24 ч. При в/в введении действие ДЛ начинается через 3 мин, достигает максимума через 2-7 мин и продолжается до 1-3 ч.
Фармакокинетика: Биодоступность ДЛ при приеме внутрь составляет около 40% из-за метаболизма при первом прохождении через печень. Некоторые метаболиты ДЛ обладают активностью, при длительном применении клиренс ДЛ снижается, что увеличивает терапевтический эффект и риск побочных явлений. Пик концентрации ДЛ после приема внутрь на-ступает через 2-4 ч (таблетки), 5-7 ч (таблетки ретард), 6-14 (капсулы пролонг.) Период по-лувыведения ДЛ при в/в введении - 1-3 ч, после приема внутрь таблеток 3-4,5 ч, после прие-ма таблеток-ретард - 5-7 ч, после приема капсул пролонгированного действия - 7-15 ч (при регулярном лечении - 4,5-12 ч). ДЛ и метаболиты на 65% выделяются через ЖКТ, и на 35% - почками. У пожилых пациентов и при нарушении функции печени - увеличивается риск пе-редозировки ДЛ.
Показания: см. верапамил, а также:
- профилактика коронароспазма при коронарографии, АКШ;
Противопоказания: см. верапамил
Применение при ОКС:
В/в введение (под мониторным контролем): болюсом 0,1-0,35 мг/кг медленно в течение 2-3 минут; затем - переход на капельное введение в дозе 5-15 мг/ч (но не более 300 мг/сут) в течение 24 ч. Далее, при необходимости - переход на пероральные формы ДЛ.
Внутрь: начальная доза - 30 мг через 6-8 ч, далее при необходимости увеличение дозы до 240 мг/сут за 2-3 приема (максимально 320 мг/сут); у пожилых и при нарушении функции печени или почек доза ДЛ составляет 30 мг 2 раза в сутки. Пролонгированные формы: по 90 мг 2-3 раза в сутки; по 120-180 мг 2 раза в сутки, либо 240 мг 1 раз в сутки (макси-мальная доза - 360 мг/сут).
Побочные эффекты: см. верапамил.
Лекарственные взаимодействия: см. верапамил.
Нифедипин - (НФ). Препараты: адалат, коринфар, кордафен, кордафлекс, кордипин, нифекард, прокардия, фенигидин; препараты пролонгированного действия - нифедипин СС и нифедипин GITS: адалат ретард, адалат XL, прокардия XL, осмо-адалат, кордипин ретард, кальцигард ретард, кордипин ретард,коринфар ретард, нифекард ретард
Форма выпуска: таблетки или желатиновые капсулы по 10 мг и 20 мг; таблетки пролонгированного действия по 20 мг, 30 мг, 60 мг и 90 мг.
Фармакодинамика: Эталонный дигидропиридиновый АК. Расширяя артерии, вызывает понижение АД, часто сопровождающееся рефлекторной тахикардией. Не влияет на сократимость миокарда или незначительно угнетает ее, не влияет на автоматизм СА-узла и АВ-проведение.
После приема НФ внутрь антиангинальный эффект наступает через 0,5-1 ч, пик действия - через 2 ч, продолжительность действия составляет 4-6 ч; при приеме пролонгированных форм НФ (GITS) максимальный эффект наступает через 7 ч после приема и длится до 24 ч. При сублингвальном приеме эффект НФ начинается через 10 минут и достигает максиму-ма через 30-40 мин (иногда используют для купирования гипертонического криза).
Фармакокинетика: Биодоступность НФ при приеме внутрь составляет около 50% из-за метаболизма при первом прохождении через печень, прием пищи не влияет на биодоступность. Пик концентрации НФ в плазме наступает через 20-45 мин после приема капсул, через 1-3 ч после приема внутрь таблеток и через 6 ч после приема таблеток пролонгированного действия. Период полувыведения НФ составляет для капсул 3 ч, для таблеток 5-11 ч (при сублингвальном приеме 1,5-2 ч). Формы пролонгированного действия обеспечивают устой-чивую концентрацию НФ до окончания суток; медленное нарастание и стабильность кон-центрации помогают избежать нежелательного резкого вазодилатирующего эффекта НФ. Окисление НФ происходит в печени с образованием неактивных метаболитов, которые вы-деляются почками. У пожилых пациентов и при нарушении функции печени биодоступность НФ увеличивается, а период полувыведения удлиняется - растет риск передозировки.
Показания:
- стабильная стенокардия напряжения и покоя;
- вазоспастическая стенокардия
- ОКС (пролонгированные формы при условии комбинации с ББ);
- артериальная гипертензия;
- болезнь Рейно.
Противопоказания:
- артериальная гипотензия,
- кардиогенный шок;
- значительный аортальный стеноз;
- кормление грудью (в высокой концентрации выделяется с молоком)
- беременность (мало данных о безопасности)
- гиперчувствительность в анамнезе (возможны тяжелые реакции);
Применение при ОКС:
Внутрь: пролонгированные формы длительностью действия до 12 ч - по 20 мг 2 раза в сутки; суточного действия - по 30-60 мг 1 раз в сутки (максимально до 90 мг/сут). Таблетки принимают целиком, не разжевывая.
Побочные эффекты:
Сердечно-сосудистые: тахикардия; тахиаритмии; гипотония, обмороки, головокружение, шум в ушах, головная боль, гиперемия кожи, пастозность или отеки голеней, лодыжек, иногда тыльных сторон кистей рук, парадоксальное действие - обострение ишемии, редко - синдром отмены;
Прочие: сонливость, усталость, миалгии, нарушение зрения, увеличение массы тела, гиперплазия слизистой десен, тошнота, желтуха (гиперчувствительость), лихорадка, учащенное и болезненное мочеиспускание, сексуальные дисфункции, кожные сыпи и пурпура.
Лекарственные взаимодействия:
Усиление гипотензивного эффекта НФ - нитраты, ББ, диуретики, ингибиторы АПФ, трициклические антидепрессанты, фентанил, алкоголь; повышение активности теофиллина, уменьшение клиренса дигоксина, усиление побочных эффектов винкристина; повышение уровня НФ в плазме при взаимодействии с циметидином и ранитидином; несовместимость с рифампицином (не позволяет создать эффективные концентрации).
Амлодипин - (АМ). Препараты: акридипин, амловас, веро-амлодипин, калчек, норваск, нормодипин, стамло.
Форма выпуска: таблетки по2,5 мг, 5 мг и 10 мг.
Фармакодинамика: Дигидропиридиновый АК длительного действия. В отличие от НФ реже вызывает рефлекторную тахикардию из-за постепенного начала действия и боль-шой длительности эффекта. Может увеличивать содержание оксида азота в коронарных артериях и аорте. Эффективное антиангинальное средство.
После приема АМ внутрь антиангинальный эффект наступает через 1-2 ч, а длительность действия составляет около 24 ч.
Фармакокинетика: Биодоступность АМ при приеме внутрь составляет около 60-65%, прием пищи на нее не влияет. Пик концентрации АМ в плазме наступает через 6-12 ч после приема. Метаболизируется в печени с образованием неактивного метаболита, выделяющегося с почками. Период полувыведения АМ составляет 35-48 ч, стационарная концентрация в плазме достигается через 7-8 суток регулярного приема. При нарушении функции печени клиренс АМ замедляется, нарушение функции почек на выведение АМ не влияет.
Показания:
- стабильная стенокардия напряжения и покоя;
- вазоспастическая стенокардия
- ОКС (при условии комбинации с ББ);
- артериальная гипертензия;
- синдром Рейно.
Противопоказания: см. НФ, с осторожностью при нарушенной функции печени.
Применение при ОКС:
Внутрь: начиная с дозы 2,5-5 мг 1 раз в сутки (максимально до 10 мг/сут).
Побочные эффекты: см. НФ.
Лекарственные взаимодействия: см. НФ, за исключением того, что АМ не влияет на уровень дигоксина плазмы, а циметидин не влияет на уровень АМ в крови.
Фелодипин - (ФЛ). Препараты: плендил, фелодип.
Форма выпуска: таблетки пролонгированного действия по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.
Фармакодинамика: Дигидропиридиновый АК длительного действия. По действию близок к АМ, однако действует почти исключительно на сосуды, антиангинальный эффект создается в большей степени за счет снижения постнагрузки, возможно, он короче, чем антигипертензивный. Чаще ФЛ используют для лечения АГ.
После приема ФЛ внутрь антиангинальный эффект наступает через 2-5 ч, а длительность действия составляет около 24 ч.
Фармакокинетика: Биодоступность ФЛ при приеме внутрь составляет около 20% за счет эффекта первого прохождения через печень. Пик концентрации ФЛ в плазме наступает через 2,5-5 ч после приема. Метаболизируется в печени с образованием слабо активных метаболитов, выделяющихся на 70% почками. Не кумулирует. Период полувыведения ФЛ со-ставляет 11-16 ч. При нарушении функции печени клиренс ФЛ замедляется, нарушение функции почек на выведение ФЛ не влияет.
Показания: см. АМ.
Противопоказания: см. НФ.
Применение при ОКС:
Внутрь: начиная с дозы 5 мг 1 раз в сутки (максимально до 10 мг/сут); таблетки принимают не разжевывая, запивая водой.
Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия: см. НФ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Базисная и клиническая фармакология / Под. ред. Б.Г. Катцунга. Пер. с англ. под ред. Э.Э. Звартау: В 2-х томах. - М.: Бином - СПб.: Невский Диалект,1998. - Т.2. - С.26-43.
2. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств / 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Издательство БИНОМ - СПб.: Невский Диалект, 2002.- 926 с.
3. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: РЛС, 2004. - 1497 с.
4. Рекомендации ВНОК по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. - 2003. - 42 с.
5. Рекомендации по оказанию скорой медицинской помощи в Российской Федерации / Под ред. А.Г. Ми-рошниченко, В.В. Руксина / 2-е изд., перераб. и доп. - СПб.: "Невский Диалект" - "БХВ-Петербург", 2004. - 224 с.
6. Руксин В.В. Неотложная кардиология / 4-е изд., перераб. и доп. СПб.: "Невский Диалект", 2000. - 503 с.
7. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2003.- 1488 с.
8. Alpert J.C. and Thygesen K., et al. Myocardial Infarction Redefined - A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial In-farction. The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. // JACC. - 2000. - Vol.36, № 3. - P.959-969.
9. Antman E.M. et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction-Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction) // JACC. - 2004. - Vol. 44, № 3. - P. 671-719.
10. Bertrand M.E. et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force on Management of acute coronary syndromes of the European Society of Cardi-ology. // Eur Heart Journal. - 2002. - Vol.23. - P.1809-1840.
11. Braunwald E. et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Unstable Anginaand Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Asso-ciation Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina) // Journal of the American College of Cardiology. - 2000. -Vol. 36, №. 3. - P.970-1062.
12. Braunwald E. et al. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction-Summary Article A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Pa-tients With Unstable Angina) // JACC. - 2002. -Vol. 40, №. 7. - P.1366-1374.
13. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. // Eur Heart Journal. - 2000. - Vol.21. - P.1406-1432.
| |
|
|
|