 |
 |
 |
 |
Выбор антиаритмических препаратов при фибрилляции предсердий: данные доказательной медицины
"ФАРМиндекс-Практик" выпуск 10 год 2006 стр.29-36
Предложения производителей и поставщиков, описания из "Энциклопедии лекарств" по упоминаемым в статье препаратам:
Фибрилляция предсердий (ФП) - наиболее часто встречающийся у взрослых пациентов тип аритмии. ФП - заболевание преимущественно пожилых пациентов: частота ее выявления удваивается каждые 10 лет, начиная с 55-летнего возраста. В настоящее время возраст около 70% пациентов находится в диапазоне от 65 до 85 лет. Ситуация осложня-ется тем, что прочие заболевания сердца (поражения митрального клапана, артериальная гипертензия - АГ, сердечная недостаточность - СН, ишемическая болезнь сердца - ИБС) отсутствуют лишь у 10% пациентов. Частота госпитализации по поводу ФП возросла в США за период с 1985 по 1999 гг. в 2,5 раза. Частота наиболее серьезного осложнения ФП - инсульта составляет 5-7% в год, хотя адекватная антикоагуляция позволяет снизить ее до 1% [Singh, 2003].
Основа лечения и профилактики осложнений ФП - контроль частоты сердечных сокращений (ЧСС), адекватная антикоагуляция и контроль сердечного ритма.
Контроль ритма или контроль частоты?
Один из вопросов, активно обсуждавшихся в последнее время в медицинской печати, - какой подход более оправдан - контроль ритма или контроль частоты сокращений желудочков ? Проведен ряд клинических испытаний, целью которых являлось решение этого вопроса (табл. 1).
Таблица 1
Сравнительная эффективность стратегий контроля ритма и контроля частоты
Результаты мета-анализа их результатов [de Denus et al., 2005] позволяют говорить о сравнимой эффективности этих стратегий (общая смертность - 13,0% в группе контроля ритма и 14,6% в группе контроля частоты; p=0,09). При этом контроль ЧСС влечет за собой снижение частоты госпитализаций и характеризуется меньшим количеством побоч-ных эффектов по сравнению с контролем ритма. Частота ишемического инсульта и каче-ство жизни, по результатам мета-анализа, достоверно не различаются. В то же время, в ряде исследований (Hot Cafe, PIAF) переносимость нагрузки в группе контроля ритма бы-ла несколько выше. Показано и улучшение переносимости нагрузки при контроле ритма у пациентов с сопутствующей СН (субанализ исследования AFFIRM) [Chung et al., 2005].
Основные преимущества и недостатки этих подходов представлены в табл. 2.
Таблица 2
Характеристика различных подходов к ведению пациентов с ФП [по Iqbal et al., 2005]
В настоящее время контроль частоты с адекватной антикоагуляцией - оптимальная стратегия, применимая у большинства пациентов с ФП. Целевой уровень ЧСС варьирует в зависимости от возраста. Как правило, ЧСС должна поддерживаться в пределах 60-90 ударов/мин в покое и 90-115 ударов/мин при нагрузке.
Если говорить об отдельных группах пациентов, преимущества контроля частоты были продемонстрированы у пациентов старше 65 лет, а также у пациентов без застойной сердечной недостаточности или с ИБС (исследование AFFIRM) [Snow et al., 2003]. В ис-следовании RACE выявлена тенденция с увеличению общей смертности при контроле ритма у пациентов с АГ и женщин [Rienstra et al., 2005]. В то же время, контроль ритма может рассматриваться как предпочтительная стратегия у отдельных пациентов, исходя из выраженности симптомов, переносимости нагрузки и с учетом мнения самого пациента.
Что касается выбора препарата, применяемого для контроля частоты, доказательства эффективности как в покое, так и при нагрузке существуют для бета-адреноблокаторов (атенолола и метопролола) и блокаторов медленных кальциевых каналов (дилтиазема и верапамила). Дигоксин эффективен лишь у пациентов, находящихся в состоянии покоя, и поэтому его использование рекомендуется только в качестве второй линии терапии. В случае отсутствия эффекта монотерапии, можно рекомендовать исполь-зование дигоксина с дилтиаземом, атенололом или бетаксололом, так как эффективность данных комбинаций также была подтверждена контролируемыми исследованиями [Snow et al., 2003].
Фармакологическая кардиоверсия
Каким образом можно осуществить кардиоверсию при пароксизме ФП?
Прежде всего, необходимо учитывать достаточно высокую вероятность спонтаной конверсии, достигающую 76-92% за 48 ч (табл. 3) [Capucci et al., 2003]. Эффектив-ность электрической кардиоверсии составляет около 90%. Риск тромбоэмболии в случае электрической и медикаментозной кардиоверсии сравним.
Таблица 3
Эффективность антиаритмиков в плане восстановления синусового ритма при пароксизмах ФП [Capucci et al., 2003]
Часто возникает вопрос, нужна ли антиаритмическая терапия до проведения электрической кардиоверсии. Из 8 РКИ, посвященных решению этого вопроса, в 7 не было выявлено увеличения эффективности при использовании хинидина, пропафенона или соталола. Одно исследование показало увеличение эффективности при использовании ибутилида, но при этом увеличился риск возникновения желудочковых аритмий. Таким образом, в настоящее время предварительное использование антиаритмических препаратов можно считать нецелесообразным.
Что касается фармакологической кардиоверсии, мета-анализ РКИ [McNamara et al., 2003] показал, что наиболее надежным эффектом в данной клинической ситуации обладают ибутилид, пропафенон и амиодарон. Менее надежные доказательства имеются в отношении хинидина, доказательства же эффективности в данной ситуации соталола, по данным мета-анализа, явно недостаточны.
Отдельно осуществлен мета-анализ результатов 6 исследований амиодарона по сравнению с плацебо и 7 исследований амиодарона по сравнению с антиаритмиками класса IС [Chevalier et al., 2003]. Амиодарон оказался достоверно более эффективным по сравнению с плацебо через 8 и 24 ч (ОШ - 1,23 и 1,44, соответственно). В то же время, по сравнению с антиаритмиками класса IC амиодарон был достоверно менее эффективным через 8 ч (ОШ - 0,67; p<0,001) (что согласуется с более медленным развитием эффекта) и равноэффективным через 24 ч (ОШ - 0,95; р = 0,50).
Важнейший побочный эффект антиаритмической терапии при кардиоверсии - пируэтная тахикардия (torsades de points). Из табл. 4 видно, что ее частота минимальна при назначении амиодарона. Достаточно редко (менее, чем в 2% случаев) она возникает при назначении пропафенона и соталола. Максимальная же частота данных эпизодов отмечается при использовании ибутилида и хинидина.
Таблица 4
Эффективность и побочные действия препаратов, применяемых для кардиоверсии при ФП [McNamara et al., 2003]
Какова оптимальная длительность антиаритмической терапии после кардиоверсии? В качестве иллюстрации к ответу на этот вопрос приведем результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 161 пациента с персистирующей (длительность > 72 ч) ФП [Channer et al., 2004]. В исследовании сравнивали короткий курс амиодарона после кардиоверсии (200 мг/сут 8 недель) и длительный курс - 52 недели. В обоих случаях до осуществления электрической кардиоверсии назначали амиодарон в дозе 400 мг 2 р. в сутки в течение 2 недель.
Таблица 5
Длительность назначения амиодарона для профилактики рецидивов ФП после электрической кардиоверсии
Результаты исследования (табл. 5) показали, что краткосрочный курс достоверно не отличается по эффективности от длительного курса. Вследствие этого, во многих случаях можно ограничиться 8 неделями.
Необходимо отметить, что одно из важнейших ограничений при осуществлении кардиоверсии - достаточно высокая частота рецидивов. Так, даже при использовании максимально эффективного препарата - амиодарона - синусовый ритм удается поддержать в течение года лишь у 50-73% пациентов.
Поддерживающая антиаритмическая терапия
Если симптомы ФП существенно ухудшают качество жизни пациентов, а вследствие этого, стратегия поддержания частоты сердечных сокращений неоптимальна, выбор антиаритмика должен, в первую очередь, определяться наличием сопутствующих заболеваний и возможными побочными эффектами препарата (табл. 6). Амиодарон характеризу-ется максимальной эффективностью, но при этом и максимальной выраженностью некар-диальных побочных эффектов (легочная токсичность, гипо- и гипертиреоидизм). В то же время, он наиболее безопасен у пациентов с СН и гипертрофией левого желудочка. У па-циентов с ИБС наиболее безопасные варианты антиаритмической терапии - амиодарон и соталол.
Таблица 6
Эффективность антиаритмиков в плане поддержания синусового ритма [по Capucci et al., 2003]
Один из наиболее дискуссионных вопросов - выбор антиаритмиков у пациентов с сердечной недостаточностью. В рекомендациях ACC/AHA по лечению СН (2005) указано, что только амиодарон и дофетилид (в России не зарегистрирован) не оказывают негатив-ного влияния на выживаемость пациентов с СН. Действительно, исследование SCD-HeFT, включавшее 2521 пациента с ХСН II-III класса по NYHA (ФВЛЖ Ј 35%) и продолжавшееся в течение 45,5 мес., показало, что амиодарон не влияет на общую смертность по сравнению с плацебо (28% vs 29%) [Bardy et al., 2005]. В ряде исследований показано не только антиаритмическое действие амиодарона, но и увеличение ФВЛЖ при его применении у пациентов с СН.
В то же время, в рекомендациях указывается, что амиодарон не должен рассматриваться в качестве рутинного компонента терапии пациентов с СН. При этом, однако, он остается наиболее безопасной и эффективной альтернативой в тех случаях, когда анти-аритмическая терапия необходима для предотвращения рецидивов ФП или симптомати-ческих желудочковых аритмий. Другие антиаритмики, за исключением бета-адреноблокаторов, редко используются при СН, но иногда могут применяться, если амио-дарон неэффективен или отменяется из-за токсических эффектов
Мета-анализ 35 РКИ по поддержанию синусового ритма после кардиоверсии при ФП [McNamara et al., 2003] показал, что частота желудочковых аритмий максимальна при назначении хинидина (табл. 7). Наиболее безопасный в этом плане препарат - амиодарон. Несмотря на выраженные побочные эффекты, именно для него характерна минимальная частота отмены или снижения дозы.
Таблица 7
Результаты рандомизированных контролируемых исследований по поддержанию синусового ритма после кардиоверсии при ФП [McNamara et al., 2003]
Отдельно проанализирована эффективность антиаритмических препаратов после электрической кардиоверсии (табл. 8).
Таблица 8
Поддержание синусового ритма после электрической кардиоверсии [Capucci et al., 2003]
Очевидно, что и в этом случае максимальной эффективностью обладает амиодарон.
Одно из последних исследований, в котором сравнивалась эффективность амиодарона и соталола в качестве поддерживающей терапии после кардиоверсии (SAFE-T), включало 665 пациентов с персистирующей формой ФП [Singh et al., 2005]. Результаты исследования представлены в табл. 9.
Таблица 9
Результаты исследования SAFE-T
В популяции в целом амиодарон оказался достоверно более эффективным по сравнению с соталолом. Анализ в субпопуляции пациентов с ИБС также выявил тенденцию к увеличению промежутка времени до рецидива ФП при применении амиодарона, хотя различия не достигали степени статистической достоверности. Одновременно результаты исследования показали, что восстановление и поддержание синусового ритма достоверно повышают качество жизни и переносимость нагрузки. В популяции в целом амиодарон оказался достоверно более эффективным по сравнению с соталолом. Анализ в субпопуляции пациентов с ИБС также выявил тенденцию к увеличению промежутка времени до рецидива ФП при применении амиодарона, хотя различия не достигали степени статистической достоверности. Одновременно результаты исследования показали, что восстановление и поддержание синусового ритма достоверно повышают качество жизни и переносимость нагрузки.
Антиаритмические препараты в кардиохирургии
Отдельный вопрос - использование антиаритмиков у кардиохирургических пациентов. В рекомендациях по профилактике и лечению послеоперационной ФП в кардиохи-рургии (American College of Chest Physicians Guidelines, 2005) говорится о том, что выбор антиаритмика при ФП должен определяться характеристиками пациента. У пациентов со сниженной функцией ЛЖ при ФП без необходимости срочной электрической кардиовер-сии целесообразно использовать амиодарон. У пациентов с ИБС без СН рекомендовано использование соталола или антиаритмиков 1А класса. Что касается контроля частоты, I линия терапии послеоперационной ФП - бета-адреноблокаторы, II линия - блокаторы медленных кальциевых каналов [Martinez E., 2005].
В качестве средств профилактики ФП у пациентов после кардиохирургических вмешательств эффективны бета-адреноблокаторы, соталол и амиодарон [Bradley D. et al., 2005].
Так, ретроспективное когортное исследование, включавшее 2046 пациентов (Хартфордский госпиталь, США), показало, что периоперационное назначение амиодарона снижает частоту послеоперационной ФП (23,1% vs 29,9% в группе контроля; р=0,05) и длительность госпитализации (на 3,0 дня; р=0,003) [Perkerson et al., 2005].
Мета-анализ 15 исследований, включавших 2941 пациента, также показал, что назначение амиодарона позволяет достоверно снизить частоту послеоперационной ФП, инсульта и длительность госпитализации (табл. 10) [Gillespie et al., 2005].
Таблица 10
Влияние амиодарона на исход кардиохирургических вмешательств
Открытым остается вопрос об оптимальной продолжительности профилактики ФП. Большинство протоколов исследований предусматривали назначение антиаритмиков в течение 4-6 недель.
Анализ результатов проспективного рандомизированного исследования, включав-шего 129 пациентов с впервые возникшей после аортокоронарного шунтирования ФП и восстановленным синусовым ритмом, показал, что недельный курс по эффективности не уступает 6-недельному (через 10 недель - 82% и 88% пациентов с синусовым ритмом, со-ответственно) [Izhar et al., 2005].
В заключение необходимо отметить, что к настоящему времени созданы и новые антиаритмические препараты, применимые при ФП, которые в ближайшее время могут появиться на российском фармацевтическом рынке. К ним, в частности, относится анти-аритмик III класса дронедарон, близкий к амиодарону по эффективности, но являющийся более безопасным.
1. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult-Summary Article. A Report of the American College of Cardiol-ogy/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46:1116-1143.
2. Bardy G., Lee K., Mark D., et al. Amiodarone or an Implantable Cardioverter-Defibril-lator for Congestive Heart Failure // N. Engl. J. Med. 2005; 352: 225 - 237.
3. Bradley D., Creswell L., Hogue C., et al. Pharmacologic Prophylaxis. American College of Chest Physicians Guidelines for the Prevention and Management of Postoperative Atrial Fibrillation After Cardiac Surgery // Chest 2005;128:39S-47S
4. Capucci A., Aschieri D. Antiarrhythmic drug therapy: what is certain and what is to come // European Heart Journal Supplement 2003; 5 (Suppl. H): H8-H18.
5. Channer K., Birchall A., Steeds R., et al. A randomized placebo-controlled trial of pre-treatment and short- or long-term maintenance therapy with amiodarone supporting DC cardioversion for persistent atrial fibrillation // Eur. Heart J. 2004; 25: 144 - 150.
6. Chevalier Ph., Durand-Dubief A., Burri H., Cucherat M. Amiodarone versus placebo and class ic drugs for cardioversion of recent-onset atrial fibrillation: a meta-analysis // J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41:255-262.
7. Chung M., Shemanski L., Sherman D., et al. Functional Status in Rate- Versus Rhythm-Control Strategies for Atrial Fibrillation. Results of the Atrial Fibrillation Follow-Up In-vestigation of Rhythm Management (AFFIRM) Functional Status Substudy // J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46:1891-1899.
8. de Denus S., Sanoski C., Carlsson J., et al. Rate vs Rhythm Control in Patients With Atrial Fibrillation. A Meta-analysis // Arch. Intern. Med. 2005;165 (3):258-262.
9. Gillespie E., Coleman C., Sander S., et al. Effect of Prophylactic Amiodarone on Clinical and Economic Outcomes After Cardiothoracic Surgery: A Meta-Analysis // Ann. Phar-macother. 2005; 39: 1409 - 1415.
10. Iqbal M., Taneja A., Lip G., Flather M. Recent developments in atrial fibrillation // BMJ 2005; 330: 238-243.
11. Izhar U., Ad N., Rudis E., et al. When should we discontinue antiarrhythmic therapy for atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting? A prospective randomized study // Thorac. Cardiovasc. Surg. 2005; 129:401-406.
12. Martinez E., Bass E., Zimetbaum P. Pharmacologic Control of Rhythm. American Col-lege of Chest Physicians Guidelines for the Prevention and Management of Postoperative Atrial Fibrillation After Cardiac Surgery // Chest 2005; 128: 48S-55S.
13. Martinez E., Epstein A., Bass E. Pharmacologic Control of Ventricular Rate. American College of Chest Physicians Guidelines for the Prevention and Management of Postop-erative Atrial Fibrillation After Cardiac Surgery // Chest 2005;128:56S-60S
14. McNamara R., Tamariz L., Segal J., Bass E. Management of atrial fibrillation: review of the evidence for the role of pharmacologic therapy, electrical cardioversion, and echocar-diography // Ann. Intern. Med. 2003; 139: 1018-1033.
15. Perkerson K., Gillespie E., White C., et al. Impact of prophylactic amiodarone on length of hospital stay, stroke, and atrial fibrillation after cardiothoracic surgery // Pharmaco-therapy 2005; 25(3): 320-4.
16. Rienstra M., Van Veldhuisen D., Hagens V. Gender-Related Differences in Rhythm Control Treatment in Persistent Atrial Fibrillation. Data of the Rate Control Versus Elec-trical Cardioversion (RACE) Study // J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46: 1298-1306.
17. Singh B. Atrial fibrillation: epidemiologic considerations and rationale for conversion and maintenance of sinus rhythm // J. Cardiovasc. Pharmacol.Ther. 2003; 8 Suppl 1: S13-26.
18. Singh B., Bramah N., Singh S. et al. Amiodarone versus Sotalol for Atrial Fibrillation // New England Journal of Medicine 2005; 352 (18): 1861-1872.
19. Snow V., Weiss K., LeFevre M., et al. Management of newly detected atrial fibrillation: a clinical practice guideline fron the American Academy of Family Physicians and the American College of Physicians // Ann. Intern. Med. 2003; 139: 1009-1017.
Основа лечения и профилактики осложнений ФП - контроль частоты сердечных сокращений (ЧСС), адекватная антикоагуляция и контроль сердечного ритма.
Контроль ритма или контроль частоты?
Один из вопросов, активно обсуждавшихся в последнее время в медицинской печати, - какой подход более оправдан - контроль ритма или контроль частоты сокращений желудочков ? Проведен ряд клинических испытаний, целью которых являлось решение этого вопроса (табл. 1).
Таблица 1
Сравнительная эффективность стратегий контроля ритма и контроля частоты
| Стратегия контроля | n | Длительность, мес | Синусовый ритм, % | Частота госпитализации, % | Смертность, % |
| AFFIRM (2002 г.) | |||||
| Частота | 2027 | 42 | 35 | 73 | 21 |
| Ритм | 2033 | 63 | 80 | 24 | |
| RACE (2002 г.) | |||||
| Частота | 256 | 27 | 10 | Н.д. | 17 |
| Ритм | 266 | 39 | Н.д. | 13 | |
| STAF (2003 г.) | |||||
| Частота | 100 | 22 | 0 | 26,0 | 5,0 |
| Ритм | 100 | Н.д. | 54,0 | 2,5 | |
| PIAF (2000 г.) | |||||
| Частота | 125 | 12 | 10 | 24,0 | 1,6 |
| Ритм | 127 | 56 | 68,5 | 1,6 | |
| Hot Cafe (2003 г.) | |||||
| Частота | 101 | 20 | Н.д. | 12,0 | 1,0 |
| Ритм | 104 | 63,5 | 74,0 | 2,9 | |
Результаты мета-анализа их результатов [de Denus et al., 2005] позволяют говорить о сравнимой эффективности этих стратегий (общая смертность - 13,0% в группе контроля ритма и 14,6% в группе контроля частоты; p=0,09). При этом контроль ЧСС влечет за собой снижение частоты госпитализаций и характеризуется меньшим количеством побоч-ных эффектов по сравнению с контролем ритма. Частота ишемического инсульта и каче-ство жизни, по результатам мета-анализа, достоверно не различаются. В то же время, в ряде исследований (Hot Cafe, PIAF) переносимость нагрузки в группе контроля ритма бы-ла несколько выше. Показано и улучшение переносимости нагрузки при контроле ритма у пациентов с сопутствующей СН (субанализ исследования AFFIRM) [Chung et al., 2005].
Основные преимущества и недостатки этих подходов представлены в табл. 2.
Таблица 2
Характеристика различных подходов к ведению пациентов с ФП [по Iqbal et al., 2005]
| Контроль ритма | Контроль частоты |
| Преимущества | |
- Улучшает симптоматику
- Увеличивает переносимость нагрузки - Улучшает гемодинамику - Меньше потребность в антикоагуляции | - Меньше частота госпитализаций
- Выше эффективность затрат - Риск инсульта - как при контроле ритма - Смертность - как при контроле ритма |
| Недостатки | |
- Побочные эффекты
- Более высокая стоимость - Высокая частота рецидивов - Увеличение частоты госпитализаций | - Риск нарушений коагуляции
- Симптомы персистирующей аритмии - Ремоделирование предсердий - Риск обратимого нарушения функции левого желудочка (тахикардиомиопатии) |
В настоящее время контроль частоты с адекватной антикоагуляцией - оптимальная стратегия, применимая у большинства пациентов с ФП. Целевой уровень ЧСС варьирует в зависимости от возраста. Как правило, ЧСС должна поддерживаться в пределах 60-90 ударов/мин в покое и 90-115 ударов/мин при нагрузке.
Если говорить об отдельных группах пациентов, преимущества контроля частоты были продемонстрированы у пациентов старше 65 лет, а также у пациентов без застойной сердечной недостаточности или с ИБС (исследование AFFIRM) [Snow et al., 2003]. В ис-следовании RACE выявлена тенденция с увеличению общей смертности при контроле ритма у пациентов с АГ и женщин [Rienstra et al., 2005]. В то же время, контроль ритма может рассматриваться как предпочтительная стратегия у отдельных пациентов, исходя из выраженности симптомов, переносимости нагрузки и с учетом мнения самого пациента.
Что касается выбора препарата, применяемого для контроля частоты, доказательства эффективности как в покое, так и при нагрузке существуют для бета-адреноблокаторов (атенолола и метопролола) и блокаторов медленных кальциевых каналов (дилтиазема и верапамила). Дигоксин эффективен лишь у пациентов, находящихся в состоянии покоя, и поэтому его использование рекомендуется только в качестве второй линии терапии. В случае отсутствия эффекта монотерапии, можно рекомендовать исполь-зование дигоксина с дилтиаземом, атенололом или бетаксололом, так как эффективность данных комбинаций также была подтверждена контролируемыми исследованиями [Snow et al., 2003].
Фармакологическая кардиоверсия
Каким образом можно осуществить кардиоверсию при пароксизме ФП?
Прежде всего, необходимо учитывать достаточно высокую вероятность спонтаной конверсии, достигающую 76-92% за 48 ч (табл. 3) [Capucci et al., 2003]. Эффектив-ность электрической кардиоверсии составляет около 90%. Риск тромбоэмболии в случае электрической и медикаментозной кардиоверсии сравним.
Таблица 3
Эффективность антиаритмиков в плане восстановления синусового ритма при пароксизмах ФП [Capucci et al., 2003]
| Препарат | Путь введения | Время до наступления эффекта, ч | Эфф-ть, % | Побочные действия, % |
| Хинидин | П/о | < 24 | 59-92 | 3-46 |
| Прокаинамид | В/в | < 1,5 | 43-88 | 2-12 |
| Пропафенон | В/в | <4 | 43-89 | 0-17 |
| П/о | <5 | 72-86 | 10-14 | |
| Амиодарон | В/в | <12 | 25-89 | 7-27 |
| Соталол | В/в | <4 | 31-85 | 10-20 |
| Эсмолол | В/в | <40 мин | 6-50 | 14-19 |
| Ибутилид | В/в | <90 мин | 18-48 | 4 |
| Плацебо | - | <12 | 35-45 | - |
| - | <24 | 55-85 | - | |
| - | <48 | 76-92 | - |
Часто возникает вопрос, нужна ли антиаритмическая терапия до проведения электрической кардиоверсии. Из 8 РКИ, посвященных решению этого вопроса, в 7 не было выявлено увеличения эффективности при использовании хинидина, пропафенона или соталола. Одно исследование показало увеличение эффективности при использовании ибутилида, но при этом увеличился риск возникновения желудочковых аритмий. Таким образом, в настоящее время предварительное использование антиаритмических препаратов можно считать нецелесообразным.
Что касается фармакологической кардиоверсии, мета-анализ РКИ [McNamara et al., 2003] показал, что наиболее надежным эффектом в данной клинической ситуации обладают ибутилид, пропафенон и амиодарон. Менее надежные доказательства имеются в отношении хинидина, доказательства же эффективности в данной ситуации соталола, по данным мета-анализа, явно недостаточны.
Отдельно осуществлен мета-анализ результатов 6 исследований амиодарона по сравнению с плацебо и 7 исследований амиодарона по сравнению с антиаритмиками класса IС [Chevalier et al., 2003]. Амиодарон оказался достоверно более эффективным по сравнению с плацебо через 8 и 24 ч (ОШ - 1,23 и 1,44, соответственно). В то же время, по сравнению с антиаритмиками класса IC амиодарон был достоверно менее эффективным через 8 ч (ОШ - 0,67; p<0,001) (что согласуется с более медленным развитием эффекта) и равноэффективным через 24 ч (ОШ - 0,95; р = 0,50).
Важнейший побочный эффект антиаритмической терапии при кардиоверсии - пируэтная тахикардия (torsades de points). Из табл. 4 видно, что ее частота минимальна при назначении амиодарона. Достаточно редко (менее, чем в 2% случаев) она возникает при назначении пропафенона и соталола. Максимальная же частота данных эпизодов отмечается при использовании ибутилида и хинидина.
Таблица 4
Эффективность и побочные действия препаратов, применяемых для кардиоверсии при ФП [McNamara et al., 2003]
| Уровень доказательств | Препарат | Кол-во исследований (пац-тов в группе лечения) | Кардиоверсия по сравнению с контролем (ОШ) | Частота желудочковых аритмий, % |
| Высокий | Ибутилид | 4 (552) | 30,7 (p<0,01) | 0-9 |
| Пропафенон | 14 (680) | 3,9 (p<0,01) | 0-2 | |
| Амиодарон | 15 (484) | 3,2 (p<0,01) | 0 | |
| Умеренный | Хинидин | 3 (99) | 2,9 (p=0,02) | 0-12 |
| Неопределенный | Соталол | 3 (115) | 1,1 (p>0,2) | 0-2 |
Какова оптимальная длительность антиаритмической терапии после кардиоверсии? В качестве иллюстрации к ответу на этот вопрос приведем результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 161 пациента с персистирующей (длительность > 72 ч) ФП [Channer et al., 2004]. В исследовании сравнивали короткий курс амиодарона после кардиоверсии (200 мг/сут 8 недель) и длительный курс - 52 недели. В обоих случаях до осуществления электрической кардиоверсии назначали амиодарон в дозе 400 мг 2 р. в сутки в течение 2 недель.
Таблица 5
Длительность назначения амиодарона для профилактики рецидивов ФП после электрической кардиоверсии
| Параметр | 8 недель | 52 недели | Плацебо |
| Спонтанное восстановление синусового ритма до кардиоверсии, % | 21 | 0 | |
| Частота синусового ритма через 8 нед, % | 51 | 16 | |
| Частота синусового ритма через 52 нед, % | 32 | 49 | 5 |
| (р=0,085) | - | ||
Результаты исследования (табл. 5) показали, что краткосрочный курс достоверно не отличается по эффективности от длительного курса. Вследствие этого, во многих случаях можно ограничиться 8 неделями.
Необходимо отметить, что одно из важнейших ограничений при осуществлении кардиоверсии - достаточно высокая частота рецидивов. Так, даже при использовании максимально эффективного препарата - амиодарона - синусовый ритм удается поддержать в течение года лишь у 50-73% пациентов.
Поддерживающая антиаритмическая терапия
Если симптомы ФП существенно ухудшают качество жизни пациентов, а вследствие этого, стратегия поддержания частоты сердечных сокращений неоптимальна, выбор антиаритмика должен, в первую очередь, определяться наличием сопутствующих заболеваний и возможными побочными эффектами препарата (табл. 6). Амиодарон характеризу-ется максимальной эффективностью, но при этом и максимальной выраженностью некар-диальных побочных эффектов (легочная токсичность, гипо- и гипертиреоидизм). В то же время, он наиболее безопасен у пациентов с СН и гипертрофией левого желудочка. У па-циентов с ИБС наиболее безопасные варианты антиаритмической терапии - амиодарон и соталол.
Таблица 6
Эффективность антиаритмиков в плане поддержания синусового ритма [по Capucci et al., 2003]
| Препарат | Основные противопоказания | Специальные показания | Эфф-ть, % | |
| 6 мес | 12 мес | |||
| Амиодарон (700-2000 мг/нед) | Гипертиреоидизм | ЗСН, ГЛЖ | 75-78,5 | 50 - 73 |
| Хинидин (600-1500 мг/сут) | - | - | 27-58 | 23 - 51 |
| Прокаинамид (1000-4000 мкг/сут) | СН | - | - | 25 |
| Пропафенон (450-900 мг/сут) | СН, ИБС | Идиопатическая ФП | - | 35 - 40 |
| Соталол (240-320 мг/сут) | Бронхоспастические заболевания, синусовая брадикардия | АГ | 46-50 | 37 - 46 |
Один из наиболее дискуссионных вопросов - выбор антиаритмиков у пациентов с сердечной недостаточностью. В рекомендациях ACC/AHA по лечению СН (2005) указано, что только амиодарон и дофетилид (в России не зарегистрирован) не оказывают негатив-ного влияния на выживаемость пациентов с СН. Действительно, исследование SCD-HeFT, включавшее 2521 пациента с ХСН II-III класса по NYHA (ФВЛЖ Ј 35%) и продолжавшееся в течение 45,5 мес., показало, что амиодарон не влияет на общую смертность по сравнению с плацебо (28% vs 29%) [Bardy et al., 2005]. В ряде исследований показано не только антиаритмическое действие амиодарона, но и увеличение ФВЛЖ при его применении у пациентов с СН.
В то же время, в рекомендациях указывается, что амиодарон не должен рассматриваться в качестве рутинного компонента терапии пациентов с СН. При этом, однако, он остается наиболее безопасной и эффективной альтернативой в тех случаях, когда анти-аритмическая терапия необходима для предотвращения рецидивов ФП или симптомати-ческих желудочковых аритмий. Другие антиаритмики, за исключением бета-адреноблокаторов, редко используются при СН, но иногда могут применяться, если амио-дарон неэффективен или отменяется из-за токсических эффектов
Мета-анализ 35 РКИ по поддержанию синусового ритма после кардиоверсии при ФП [McNamara et al., 2003] показал, что частота желудочковых аритмий максимальна при назначении хинидина (табл. 7). Наиболее безопасный в этом плане препарат - амиодарон. Несмотря на выраженные побочные эффекты, именно для него характерна минимальная частота отмены или снижения дозы.
Таблица 7
Результаты рандомизированных контролируемых исследований по поддержанию синусового ритма после кардиоверсии при ФП [McNamara et al., 2003]
| Уровень доказательств | Препарат | Кол-во исследований (пац-тов в группе лечения) | Кардиоверсия по сравнению с контролем (ОШ) | Частота желудочковых аритмий, % | Прекращение приема или снижение дозы, % |
| Высокий | Амиодарон | 2 (173) | 6,8 (p<0,01) | 0 | 0-9 |
| Пропафенон | 4 (228) | 3,0 (p<0,01) | 0-3 | 3-25 | |
| Соталол | 4 (363)) | 2,5 (p<0,01) | 0-5 | 5-13 | |
| Умеренный | Хинидин | 4 (218) | 2,7 (p=0,02) | 0-12 | 4-58 |
Отдельно проанализирована эффективность антиаритмических препаратов после электрической кардиоверсии (табл. 8).
Таблица 8
Поддержание синусового ритма после электрической кардиоверсии [Capucci et al., 2003]
| Препарат | Синусовый ритм, % | |||
| 1 мес | 3 мес | 6 мес | 12 мес | |
| Хинидин | 65 | 44-75 | 27-58 | 23-51 |
| Пропафенон | 54 | 44 | 40 | Н.д. |
| Амиодарон | Н.д. | Н.д. | 75-78,5 | 50-73 |
| Метопролол | Н.д. | Н.д. | 51 | Н.д. |
| Соталол | Н.д. | 44-50 | 46-50 | 37-46 |
| Плацебо | 58 | 15-56 | 19-35 | 0-45 |
Очевидно, что и в этом случае максимальной эффективностью обладает амиодарон.
Одно из последних исследований, в котором сравнивалась эффективность амиодарона и соталола в качестве поддерживающей терапии после кардиоверсии (SAFE-T), включало 665 пациентов с персистирующей формой ФП [Singh et al., 2005]. Результаты исследования представлены в табл. 9.
Таблица 9
Результаты исследования SAFE-T
| Параметр | Амиодарон | Соталол | Плацебо |
| Частота спонтанной конверсии (28 дней), % | 27,1 | 24,2 | 0,8 |
| Неэффективность электрической кардиоверсии, % | 27,7 | 26,5 | 32,1 |
| Промежуток времени до рецидива ФП (все пац-ты) | 487 дней | 74 дня | 6 дней |
| Промежуток времени до рецидива ФП (пац-ты с ИБС) | 569 дней | 468 дней | 16 дней |
В популяции в целом амиодарон оказался достоверно более эффективным по сравнению с соталолом. Анализ в субпопуляции пациентов с ИБС также выявил тенденцию к увеличению промежутка времени до рецидива ФП при применении амиодарона, хотя различия не достигали степени статистической достоверности. Одновременно результаты исследования показали, что восстановление и поддержание синусового ритма достоверно повышают качество жизни и переносимость нагрузки. В популяции в целом амиодарон оказался достоверно более эффективным по сравнению с соталолом. Анализ в субпопуляции пациентов с ИБС также выявил тенденцию к увеличению промежутка времени до рецидива ФП при применении амиодарона, хотя различия не достигали степени статистической достоверности. Одновременно результаты исследования показали, что восстановление и поддержание синусового ритма достоверно повышают качество жизни и переносимость нагрузки.
Антиаритмические препараты в кардиохирургии
Отдельный вопрос - использование антиаритмиков у кардиохирургических пациентов. В рекомендациях по профилактике и лечению послеоперационной ФП в кардиохи-рургии (American College of Chest Physicians Guidelines, 2005) говорится о том, что выбор антиаритмика при ФП должен определяться характеристиками пациента. У пациентов со сниженной функцией ЛЖ при ФП без необходимости срочной электрической кардиовер-сии целесообразно использовать амиодарон. У пациентов с ИБС без СН рекомендовано использование соталола или антиаритмиков 1А класса. Что касается контроля частоты, I линия терапии послеоперационной ФП - бета-адреноблокаторы, II линия - блокаторы медленных кальциевых каналов [Martinez E., 2005].
В качестве средств профилактики ФП у пациентов после кардиохирургических вмешательств эффективны бета-адреноблокаторы, соталол и амиодарон [Bradley D. et al., 2005].
Так, ретроспективное когортное исследование, включавшее 2046 пациентов (Хартфордский госпиталь, США), показало, что периоперационное назначение амиодарона снижает частоту послеоперационной ФП (23,1% vs 29,9% в группе контроля; р=0,05) и длительность госпитализации (на 3,0 дня; р=0,003) [Perkerson et al., 2005].
Мета-анализ 15 исследований, включавших 2941 пациента, также показал, что назначение амиодарона позволяет достоверно снизить частоту послеоперационной ФП, инсульта и длительность госпитализации (табл. 10) [Gillespie et al., 2005].
Таблица 10
Влияние амиодарона на исход кардиохирургических вмешательств
| Параметры | ОШ (амиодарон vs контроль) |
| Частота послеоперационной ФП | 0,50 (0,42-0,60) |
| Частота инсульта | 0,47 (0,23-0,96) |
| Длительность госпитализации | 0,73 (0,51-0,95) |
Открытым остается вопрос об оптимальной продолжительности профилактики ФП. Большинство протоколов исследований предусматривали назначение антиаритмиков в течение 4-6 недель.
Анализ результатов проспективного рандомизированного исследования, включав-шего 129 пациентов с впервые возникшей после аортокоронарного шунтирования ФП и восстановленным синусовым ритмом, показал, что недельный курс по эффективности не уступает 6-недельному (через 10 недель - 82% и 88% пациентов с синусовым ритмом, со-ответственно) [Izhar et al., 2005].
В заключение необходимо отметить, что к настоящему времени созданы и новые антиаритмические препараты, применимые при ФП, которые в ближайшее время могут появиться на российском фармацевтическом рынке. К ним, в частности, относится анти-аритмик III класса дронедарон, близкий к амиодарону по эффективности, но являющийся более безопасным.
Литература
1. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult-Summary Article. A Report of the American College of Cardiol-ogy/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46:1116-1143.
2. Bardy G., Lee K., Mark D., et al. Amiodarone or an Implantable Cardioverter-Defibril-lator for Congestive Heart Failure // N. Engl. J. Med. 2005; 352: 225 - 237.
3. Bradley D., Creswell L., Hogue C., et al. Pharmacologic Prophylaxis. American College of Chest Physicians Guidelines for the Prevention and Management of Postoperative Atrial Fibrillation After Cardiac Surgery // Chest 2005;128:39S-47S
4. Capucci A., Aschieri D. Antiarrhythmic drug therapy: what is certain and what is to come // European Heart Journal Supplement 2003; 5 (Suppl. H): H8-H18.
5. Channer K., Birchall A., Steeds R., et al. A randomized placebo-controlled trial of pre-treatment and short- or long-term maintenance therapy with amiodarone supporting DC cardioversion for persistent atrial fibrillation // Eur. Heart J. 2004; 25: 144 - 150.
6. Chevalier Ph., Durand-Dubief A., Burri H., Cucherat M. Amiodarone versus placebo and class ic drugs for cardioversion of recent-onset atrial fibrillation: a meta-analysis // J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41:255-262.
7. Chung M., Shemanski L., Sherman D., et al. Functional Status in Rate- Versus Rhythm-Control Strategies for Atrial Fibrillation. Results of the Atrial Fibrillation Follow-Up In-vestigation of Rhythm Management (AFFIRM) Functional Status Substudy // J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46:1891-1899.
8. de Denus S., Sanoski C., Carlsson J., et al. Rate vs Rhythm Control in Patients With Atrial Fibrillation. A Meta-analysis // Arch. Intern. Med. 2005;165 (3):258-262.
9. Gillespie E., Coleman C., Sander S., et al. Effect of Prophylactic Amiodarone on Clinical and Economic Outcomes After Cardiothoracic Surgery: A Meta-Analysis // Ann. Phar-macother. 2005; 39: 1409 - 1415.
10. Iqbal M., Taneja A., Lip G., Flather M. Recent developments in atrial fibrillation // BMJ 2005; 330: 238-243.
11. Izhar U., Ad N., Rudis E., et al. When should we discontinue antiarrhythmic therapy for atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting? A prospective randomized study // Thorac. Cardiovasc. Surg. 2005; 129:401-406.
12. Martinez E., Bass E., Zimetbaum P. Pharmacologic Control of Rhythm. American Col-lege of Chest Physicians Guidelines for the Prevention and Management of Postoperative Atrial Fibrillation After Cardiac Surgery // Chest 2005; 128: 48S-55S.
13. Martinez E., Epstein A., Bass E. Pharmacologic Control of Ventricular Rate. American College of Chest Physicians Guidelines for the Prevention and Management of Postop-erative Atrial Fibrillation After Cardiac Surgery // Chest 2005;128:56S-60S
14. McNamara R., Tamariz L., Segal J., Bass E. Management of atrial fibrillation: review of the evidence for the role of pharmacologic therapy, electrical cardioversion, and echocar-diography // Ann. Intern. Med. 2003; 139: 1018-1033.
15. Perkerson K., Gillespie E., White C., et al. Impact of prophylactic amiodarone on length of hospital stay, stroke, and atrial fibrillation after cardiothoracic surgery // Pharmaco-therapy 2005; 25(3): 320-4.
16. Rienstra M., Van Veldhuisen D., Hagens V. Gender-Related Differences in Rhythm Control Treatment in Persistent Atrial Fibrillation. Data of the Rate Control Versus Elec-trical Cardioversion (RACE) Study // J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46: 1298-1306.
17. Singh B. Atrial fibrillation: epidemiologic considerations and rationale for conversion and maintenance of sinus rhythm // J. Cardiovasc. Pharmacol.Ther. 2003; 8 Suppl 1: S13-26.
18. Singh B., Bramah N., Singh S. et al. Amiodarone versus Sotalol for Atrial Fibrillation // New England Journal of Medicine 2005; 352 (18): 1861-1872.
19. Snow V., Weiss K., LeFevre M., et al. Management of newly detected atrial fibrillation: a clinical practice guideline fron the American Academy of Family Physicians and the American College of Physicians // Ann. Intern. Med. 2003; 139: 1009-1017.
| |
|
|
|