Тромборедуктин – лекарственное средство, вызывающее дозозависимое и обратимое уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови. Механизм действия изучен не до конца. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что активное вещество препарата – анагрелид, дозозависимо ингибирует гиперсозревание мегакариоцитов. В образцах крови, полученных от здоровых добровольцев, принимавших анагрелид, отмечали нарушение постмитотической фазы развития мегакариоцитов, уменьшение их размеров и плоидности.
В терапевтических дозах анагрелид не приводит к существенным изменениям количества лейкоцитов, вызывает незначительное и клинически несущественное уменьшение количества эритроцитов. Анагрелид ингибирует фосфодиэстеразу III типа (ФДЭ III) циклического АМФ (цАМФ). Ингибиторы ФДЭ III цАМФ могут тормозить агрегацию тромбоцитов, однако значимое угнетение агрегации тромбоцитов отмечается при применении препарата в более высоких дозах, чем требуются для снижения количества тромбоцитов.
Применение анагрелида не приводит к значимому изменению таких параметров, как время свертывания крови и продолжительность жизни тромбоцитов, не изменяется при этом и морфология костного мозга. Применение анагрелида не влияет на уровень АД, ЧСС и ЭКГ, показатели анализа мочи.
Показания: - для снижения увеличенного количества тромбоцитов и связанных с ним клинических симптомов у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией высокого риска
Пациенты с эссенциальной тромбоцитемией высокого риска характеризуются одним или несколькими симптомами:
возраст старше 60 лет, количество тромбоцитов более 1.000.000/мкл, увеличение количества тромбоцитов более 300.000/мкл в течение 3 месяцев, тяжелый тромбогеморрагический или ишемический симптомы в анамнезе, наличие факторов сосудистого риска.
- тромбоцитемия у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями с целью уменьшения количества тромбоцитов, снижения риска развития тромбоза и уменьшения выраженности связанных с этим симптомом, включая тромбогеморрагические явления (хронические формы заболевания)
Противопоказания: - повышенная чувствительность к анагрелиду или к любому из вспомогательных веществ препарата
- сердечно-сосудистые заболевания с недостаточностью кровообращения III степени (функциональный класс IY)
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин)
- печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени
- беременность и период лактации
- детский и подростковый возраст до 18 лет
Дозирование: Лечение Тромборедуктином должно быть начато врачами, имеющими опыт лечения пациентов с тромбоцитемией.
Доза Тромборедуктина должна быть определена индивидуально для каждого пациента и находиться под контролем врача.
Рекомендуемая начальная доза составляет от 0,5 мг до 1 мг в сутки. В этой дозе препарат применяют на протяжении одной недели. Следует использовать минимальную эффективную дозу, которая будет достаточной для поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600 000/мкл, а в идеале - до уровня 150 000/мкл – 400 000/мкл. Повышение дозы не должно превышать 0,5 мг/сут на протяжении недели. Максимальная разовая доза — 2,5 мг. Дозировка более 5 мг в сутки не должна назначаться. Если суточная доза составляет более 0,5 мг, Тромборедуктин следует применять дважды в день (каждые 12часов) или три раза в день (каждые 8 часов).
Эффект от лечения должен контролироваться регулярно (см. раздел «Особые указания»). В начале лечения количество тромбоцитов следует измерять еженедельно до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный ответ (нормализация количества тромбоцитов или снижение тромбоцитов до 600 000/мкл). После этого количество тромбоцитов должно контролироваться через регулярные интервалы по усмотрению врача. Обычно снижение тромбоцитов можно наблюдать в течение 14-21 дней после начала лечения. У большинства пациентов адекватный терапевтический ответ может быть достигнут и поддерживаться в дозе от 1 мг до 3 мг в сутки. Тромборедуктин показан для постоянного использования. После прекращения приема препарата количество тромбоцитов увеличивается в пределах от 4 до 8 дней и в течение 10-14 дней достигает уровня, имевшегося до проведения терапии.
Пожилые:
Специальных рекомендаций относительно дозирования у пациентов пожилого возраста нет.
Пациенты с печеночной недостаточностью:
Перед назначением Тромборедуктина больным с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести следует сопоставить потенциальный риск и пользу от такого лечения. Применение препарата у больных с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.
Пациенты с почечной недостаточностью:
В настоящее время нет никаких конкретных фармакокинетических данных для этой популяции пациентов. Поэтому потенциальные риски и преимущества терапии Тромборедуктином у пациентов с нарушениями функции почек должны быть оценены до начала лечения (см. разделы: «Противопоказания», «Особые указания»).
Побочное действие: Тромборедуктин в терапевтических дозах хорошо переносится.
Большинство побочных эффектов слабо выражены, преходящи и не требуют проведения лечебных мероприятий для их устранения. Побочные эффекты у больных с миелопролиферативными заболеваниями различной этиологии имеют практически одинаковый характер и частоту. Однако в ряде случаев возможны серьезные побочные эффекты: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, кардиомегалия, полная блокада сердца, мерцание предсердий, нарушение мозгового кровообращения, перикардит, инфильтраты в легких, пневмофиброз, легочная гипертензия, панкреатит, гастрит, язва двенадцатиперстной кишки, судорожные припадки. Частота развития побочных эффектов возрастает при повышении дозы препарата.
Очень часто:
- головная боль
Часто:
- анемия, кровоподтеки
- отеки
- повышение массы тела
- головокружение, сонливость или бессонница, парестезии
- носовое кровотечение
- тошнота, диспепсия, диарея
- экзема
- боль в спине
- усталость
Нечасто:
- тромбоцитопения, кровотечения, гематомы
- депрессия, нервозность, мигрень
- сухость во рту
- одышка, инфекции дыхательных путей
- нарушения зрения, конъюнктивит, амблиопия, уменьшение поля зрения
- нарушение слуха, шум в ушах
- сердцебиение, тахикардия, гипертензия
- сердечная недостаточность, аритмия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок
- рвота, боль в животе, метеоризм, запор
- артралгия, миалгия
- почечная недостаточность, гематурия, дизурия, недержание мочи, инфекции мочевыводящих путей
Редко:
- мерцательная аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда, ортостатическая гипотензия
- плевральный выпот, пневмония, бронхиальная астма, бронхит
- гастрит, потеря аппетита
- кожная сыпь, зуд, алопеция
- никтурия
- повышение активности ферментов печени
- общее недомогание, слабость, боль
- гриппоподобные симптомы
- лихорадка
- фотосенсибилизация
- тромбозы, кровоизлияния, геморрагии
- лимфаденопатия
- артрит, боль в костях
- повышенная возбудимость
- ринит, синусит
- повышенная потливость
Следующие нежелательные эффекты анагрелида описываются в литературе: панцитопения, задержка жидкости, потеря веса, спутанность сознания, потеря координации, дизартрия, диплопия, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардит, вазодилатация, плеврит, легочная гипертензия, инфильтраты в легких, аллергический альвеолит, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные расстройства, кровотечения, кровоточивость десен, сухость кожи, повышение креатинина в сыворотке крови, боль в груди, импотенция.
Передозировка
Поскольку уменьшение количества тромбоцитов при терапии Тромборедуктином имеет дозозависимый характер, можно ожидать, что передозировка приведет к развитию тромбоцитопении, которая может служить причиной геморрагических осложнений. В случае передозировки возможны токсические проявления со стороны сердечно-сосудистой системы и ЦНС. Необходимо контролировать количество тромбоцитов в периферической крови; до нормализации показателя прием Тромборедуктина следует прекратить.
Лекарственное взаимодействие
Фармакокинетические и/или фармакодинамические исследования возможных взаимодействий между Тромборедуктином и другими лекарственными средствами не проводились.
Следующие препараты были использованы одновременно с Тромборедуктином: ацетилсалициловая кислота, парацетамол, b-блокаторы, ингибиторы АПФ, клопидогрель, антикоагулянты (антивитамины К), фолиевая кислота, амлодипин, карбамазепин, гидрохлоротиазид, индапамид, фуросемид, препараты железа, изосорбида мононитрат, левотироксин-натрий,симвастатин, тиклопидин, ранитидин, гидроксимочевина, аллопуринол и дигоксин.
За исключением ацетилсалициловой кислоты (повышающей риск кровотечения) значимых взаимодействий не наблюдалось.
Действие других веществ на анагрелид:
- анагрелид в основном метаболизируется посредством CYP1A2. Известно, что CYP1A2 тормозится несколькими лекарственными средствами, в том числе, флувоксамином и омепразолом, и такие лекарственные средства, теоретически могут неблагоприятно повлиять на клиренс анагрелида.
- дигоксин и варфарин не влияют на фармакокинетические свойства анагрелида.
Действие анагрелида на другие вещества:
- анагрелид оказывает ингибирующее действие на активность CYP1A2, что теоретически может влиять на клиренс одновременно принимаемых лекарственных средств, например, теофиллина.
- анагрелид является ингибитором ФДЭ III. Эффекты лекарственных средств с аналогичными свойствами, такие как инотропные средства: милринон, эноксимон, амринон, олпринон и цилостазол могут быть усугублены анагрелидом.
- исследования на человеческой цельной крови in vitro показали, что антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты аддитивно, но не синергически, повышается в присутствии анагрелида.
- в дозах, рекомендуемых для лечения тромбоцитемии, анагрелид теоретически может усиливать действие других лекарственных средств, влияющих на функции тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты.
Одновременное введение повторных доз анагрелида и ацетилсалициловой кислоты может усилить антиагрегантный эффект каждого препарата, по сравнению с приемом одной ацетилсалициловой кислоты. Таким образом, из-за отсутствия данных на больных эссенциальной тромбоцитемией, потенциальные риски сопутствующего использования анагрелида с ацетилсалициловой кислотой должны быть оценены до лечения, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения.
- анагрелид может вызвать кишечные нарушения у некоторых пациенток и снижать всасывание гормональных оральных контрацептивов.
Взаимодействие анагрелида с пищей:
Пища задерживает абсорбцию анагрелида,но существенно не изменяет системное действие препарата. Влияние пищи на биодоступность анагрелида не считается клинически значимым. Было показано, что грейпфрутовый сок подавляет CYP1A2 и таким образом может уменьшить клиренс анагрелида.
Особые указания
При назначении препарата требуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, включая анализ крови (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты), тесты в отношении функции печени (например, GPT/АLAТ и GOT/АSAТ) и функции почек (креатинин сыворотки). При применении Тромборедуктина необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови 1 раз в 2 дня на протяжении первой недели лечения, затем 1 раз в неделю до достижения поддерживающей дозы препарата. В период уменьшения количества тромбоцитов (в первые 2 недели лечения) необходимо проводить мониторинг показателей крови (гемоглобин, лейкоциты), функциональных показателей почек и печени. При резкой отмене препарата отмечается увеличение количества тромбоцитов. Такое увеличение становится явным уже через 4 дня после прекращения его приема. Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, нарушениями функции печени при назначении Тромборедуктина следует взвесить ожидаемую пользу от такой терапии с потенциальным риском.
Терапия Тромборедуктином у этих больных должна осуществляться под постоянным медицинским контролем. Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями перед назначением Тромборедуктина необходимо провести кардиологическое обследование, а также повторять его периодически во время лечения в связи с положительным инотропным эффектом анагрелида и возможными сердечно-сосудистыми побочными эффектами, которые включают вазодилатацию, тахикардию, ощущение сердцебиения, застойную сердечную недостаточность. Во время лечения анагрелидом были установлены случаи кардиомегалии и сердечной недостаточности. У пациентов с известной или подозреваемой болезнью сердца анагрелид должен применяться с осторожностью, независимо от возраста пациента и только после положительной оценки польза/риск. В начале терапии часто наблюдаются сердцебиения и головная боль. Эти нежелательные эффекты могут быть уменьшены путем медленного увеличения дозы от 0,5 мг до 1 мг в день и, как правило, снижаются в течение нескольких недель.
У пациентов с нарушениями функции печени перед началом терапии Тромборедуктином необходимо провести исследование функции печени. При печеночной недостаточности легкой степени тяжести необходим регулярный контроль с целью своевременного выявления признаков гепатотоксического действия. Пациентам со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности препарат противопоказан. Коррекции дозы у лиц пожилого возраста не требуется.
У пациентов с нарушением функции почек перед назначением препарата необходимо провести исследования функции почек.
Тромборедуктин содержит лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lаpp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы/галактозы не должны принимать данный препарат.
Дети:
Адекватных, контролируемых исследований детей не проводилось. Лечение детей данным препаратом не рекомендуется
Беременность и период лактации:
Безопасность и эффективность Тромборедуктина в период беременности и кормления грудью не установлены.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами:
Исследования о влияния препарата на способность управлять автомобилем и другими потенциально опасными механизмами отсутствуют.
В клинических исследованиях сообщается о головокружениях, развивающихся при применении анагрелида.
Пациентам не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами, принимая Тромборедуктин, если они испытывают головокружение.
*информация о лекарственных препаратах предназначена только для медицинских и фармацевтических работников
