Российский Фармацевтический Портал ФАРМИНДЕКС.РФ
Новости на портале ФАРМ-индекс. Фармация, медицина: факты, события, комментарии

Синтетические адаптогены: фармакологическая характеристика

1 июля 2015, 19:01

Особую группу адаптогенов составляют синтетические химические соединения. К их числу относится дибазол, адаптогенную активность которого впервые открыл Н.В.Лазарев. Свойствами адаптогенов обладают и другие производные бензимидазолов – бемитил, томерзол, являющиеся структурными аналогами адениловых нуклеотидов, а также некоторые производные пиримидинов (оротат калия, метилурацил) и пуринов (инозин, рибоксин). 


Синтетические адаптогены срочного действия


Интересную концепцию «быстродействующих адаптогенов» развивает в своих работах А.Т.Гречко. Исходя из представлений о зависимости механизмов индивидуальной адаптации от онто- и филогенетической памяти организма, фазности формирования адаптивного следа, имеющих ряд общих черт с реакцией стресса, автор в качестве быстродействующих адаптогенов предлагает использовать регуляторы метаболических процессов и репаративного синтеза РНК и белков в головном мозге и органах-мишенях. При этом необходимы такие препараты, для которых регуляторный эффект сочетается с оптимизацией биоэнергетики клеток и сильной стимуляцией синтеза нуклеиновых кислот и белков именно в тех органах, тканях и клетках, где происходят приспособительные процессы при адаптации к конкретным факторам. В наибольшей степени такие свойства присущи ноотропам и психоэнергизаторам (пирацетаму, этимизолу, мефексамиду, ацефену, актебралу и их аналогам), актопротекторам – производным тиобензимидазола (бемитилу, томерзолу), низкомолекулярным пептидам, фрагментам и аналогам эндорфинов и энкефалинов (даларгин), суммарным тканевым экстрактам с поливалентным регуляторным действием (цитомединам), комплексам РНК и (или) белков, полученных из тканей животных, проходящих адаптацию к экстремальному фактору.
NB! Повышение эффективности адаптогенов экстренного действия достигается их комбинацией с симптоматическими корректорами стресса, защитно-восстановительных и адаптивных реакций (стресс-протекторами, антиоксидантами, антигипоксантами, иммуномодуляторами, субстратами и кофакторами энергетического и пластического обмена).

Бемитил

Бемитил (2-этилтиобензимидазола гидробромид) является производным бензимидазола? соединения, близкого по строению к пуриновым основаниям нуклеиновых кислот?аденину и гуанину.


Химическая структура пуриновых оснований и бемитила.


Вероятно, вследствие такой близости химической структуры бемитил способен взаимодействовать с клеточным геномом и активировать синтез РНК, а, следовательно, и белков. Наиболее активно стимуляция синтеза белка отмечается в печени, почках, тонком кишечнике, скелетных мышцах, миокарде, клетках головного мозга. Процесс наиболее выражен в органах, где белковый обмен интенсифицирован и эта интенсивность детерминирована или генетически, или ситуационно вследствие воздействия неблагоприятных факторов. Предполагается, что адаптоген не сам индуцирует синтез РНК и белка, а оказывает позитивное модулирующее действие на естественно протекающие процессы протеинсинтеза, что может свидетельствовать о достаточной физиологичности и безопасности действия.
Можно предположить, что препараты этой группы способны модулировать активность такого важного ядерного фермента как протенкиназа СК2 (ПКСК2), участвующего в регуляции фосфорилирования белков хроматина, так как известно, что некоторые производные имидазола (к которым принадлежат бемитил, этомерзол и дибазол) являются положительными регуляторами активности данного фермента.
В результате действия бемитила происходит ускорение процессов репаративной и физиологической регенерации, адаптации к новым условиям существования; ресинтеза глюкозы из пировиноградной и молочной кислот, глицерина и аминокислот в реакциях глюконеогенеза, что находит свое отражение в снижении степени ацидоза, лактацидемии, кислородного долга и быстрой нормализацией работоспособности.
Бемитил способствует оптимизации гормональной регуляции обменных процессов, активирует пластический обмен, экономизирует расходование кислорода и макроэргов. Он обладает антиоксидантной активностью повышает резистентность к гипоксии, гипертермии, интоксикациям. У препарата выявлена иммуномодулирующая активность, проявляющаяся в повышении неспецифической резистентности организма к различным инфекциям .
Наиболее выраженный активирующий эффект препарата в органах с короткоживущими белками (печени и почках) позволил предположить, что влияние именно на эти органы составляет ключевое звено в механизме повышения физической работоспособности бемитилом. Активация глюконеогенеза бемитилом наблюдается как во время физической деятельности, так и в периоде восстановления. Анализ эффектов препарата при физических нагрузках и после них позволил выявить экономизирующее и восстановительное влияние бемитила на углеводный и энергетический обмен. Так, при стандартной нагрузке наблюдалось меньшее снижение содержания гликогена, АТФ и креатинфосфата в органах, глюкозы в крови, меньшее накопление лактата в организме, меньший прирост теплопродукции и потребления кислорода. После нагрузки происходило ускоренное восстановление изученных показателей с явлениями суперкомпенсации некоторых из них.


Основные эффекты синтетических адаптогенов (на примере актопротектора бемитила)


Важным эффектом бемитила при экстремальных и повреждающих воздействиях на клетку, в частности при гипоксии и ишемии, является его благоприятное влияние на митохондриальное окисление. Влияние на митохондрии, подробно изученное также у томерзола ? очень близкого по строению и фаркологическим свойствам аналога бемитила ? заключается в ослаблении торможения НАД-зависимого дыхания и активности сукцинатдегидрогеназы, уменьшении разобщения окисления с фосфорилированием, предотвращении глубокого низкоэнергетического сдвига. Вероятно, это также может быть связано с активацией препаратом синтеза митохондриальных белков.
Благодаря восстановительно-репаративному действию бемитил получил широкое применение в лечебной практике. Он вызывает выраженный противоастенический эффект. Так, применение бемитила при астенических синдромах различного происхождения уже через 3?5 дней приводит к уменьшению слабости и утомляемости, улучшению самочувствия и настроения, исчезновению апатичности и заторможенности, появлению ощущения бодрости, повышению активности, умственной и физической работоспособности. Такой эффект обусловливает ускоренную реабилитацию больных, сокращение сроков их лечения в клинике, более быстрое возвращение к трудовой деятельности. К настоящему времени выраженный противоастенический эффект бемитила установлен при следующей патологии: неврозах (особенно неврастении), органических поражениях мозга травматического и инфекционного генеза с ведущими астеническими проявлениями, лучевой болезни, инфекциях (вирусном гепатите, брюшном тифе), интоксикациях (фосфорорганическими инсектицидами, холинолитиками и др.), после различных хирургических операций.
Вследствие усиления синтеза энергопродуцирующих, антиоксидантных и других ферментов, структурных белков нейроэндокринной и иммунной систем, данный препарат эффективен в качестве лечебно-реабилитационного средства при различной патологии, сопровождающейся гипоксическими и ишемическими расстройствами или другими нарушениями энергетического и пластического обмена, а также при угнетении иммунитета. У бемитила установлено и антимутагенное действие. Он оказался эффективным средством лечения в неврологии, психиатрии, кардиологии, кардиохирургии, токсикологии, отоларингологии, в лекарственной терапии хирургической патологии кишечника и заболеваний дыхательных путей.
При заболеваниях, характеризующихся повышением проницаемости мембран клеток с выходом в кровь креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы, а также активацией процессов ПОЛ, бемитил снижал ферментемию и содержание в крови продуктов липопероксидации.
Активация энергопродуцирующих и репаративных процессов, подавление реакций свободнорадикального окисления благодаря усилению синтеза ферментов и структурных белков, наличие у бемитила выраженного противоишемического действия обусловили его применение при ишемической болезни сердца. Применение бемитила на фоне обычной терапии привело к улучшению самочувствия больных стенокардией напряжения 2 и 3 функциональных классов, повышению их психической и физической активности, а также толерантности к физическим нагрузкам.
Благоприятное влияние бемитила на метаболизм миокарда, его выраженное антиастеническое и репаративное действие, а также иммуностимулирующий эффект послужили основанием для применения данного препарата в кардиохирургии (при аортокоронарном шунтировании), в качестве средства подготовки больных к операциям на сердце, кардиопротекторного средства во время операции, репаративно-реабилитационного средства в послеоперационном периоде и, наконец, иммуномодулирующего средства, предотвращающего развитие инфекционных осложнений после операций.
Предпосылками применения бемитила в инфектологии стало наличие у данного препарата: а) иммуномодулирующего действия; б) противоастенического эффекта; в) репаративной активности. К настоящему времени эффекты применения бемитила изучены при вирусном гепатите А, брюшном тифе, острых респираторных вирусных инфекциях, рецидивирующем рожистом воспалении и пиодермиях. При гепатите препарат существенно сокращал сроки купирования цитолитического синдрома, что свидетельствовало об ускорении нормализации структуры гепатоцитов. Быстрее также исчезали слабость, утомляемость и другие проявления астении, восстанавливалась физическая работоспособность, сокращались сроки лечения в клинике и возвращения к трудовой деятельности. Сходный лечебно-реабилитационный эффект бемитила наблюдался и при брюшном тифе. Здесь наряду с более быстрым купированием астении и восстановлением работоспособности происходила и ускоренная нормализация различных вегетативных и психофизиологических показателей, которые были существенно нарушены при данном заболевании.
У больных с часто повторяющимися респираторными вирусными инфекциями, рецидивирующей рожей и пиодермиях на первый план выдвинулся иммуномодулирующий эффект бемитила. Эффект обусловливался способностью препарата активировать синтез белков и энергопродукцию в клетках иммунной системы. Поскольку иммунные реакции (образование антител, бласттрансформация лимфоцитов, появление рецепторов на иммунокомпетентных клетках и др.), как известно, неразрывно связаны с процессами протеинсинтеза, применение бемитила усиливало образование иммуноглобулинов, Т-зависимые иммунные ответы, активировало систему неспецифической иммунорезистентности, особенно функции макрофагов.
В акушерской практике бемитил нашел применение для профилактики и лечения внутриутробной гипоксии плода, в ЛОР-практике – как средство лечения сенсорной тугоухости у лиц, подвергающихся длительному воздействию интенсивных шумов и вибраций, а также для повышения вестибулярной устойчивости у больных с меньеровским синдромом.
Новым направлением в применении бемитила в неврологии стало его включение в схемы комплексного лечения больных с эпилепсией, устойчивой к действию других препаратов. Эти и многие другие показания к клиническому применению бемитила (и родственного ему актопротектора томерзола) связаны со способностью препарата существенно устранять дисбаланс внутриклеточных макроэргов.
Важно отметить, что бемитил может использоваться у здоровых лиц при утомлении и для повышения работоспособности, особенно физической в экстремальных условиях (гипоксия, перегревание и др.). Действие препарата неистощающего типа характеризуется экономизацией расходования энергетических ресурсов, уменьшением накопления метаболических "шлаков" (лактата, мочевины, аммиака и др.), стимуляции функций дыхательной и сердечнососудистой систем при нагрузках, активации ПОЛ, предотвращением угнетения антиоксидантной системы и ускорением восстановления функциональных и метаболических показателей после работы.
Благодаря активации протеинсинтеза бемитил, кроме того, ускоряет и усиливает процессы адаптации организма к действию различных неблагоприятных факторов.
В настоящее время на фармацевтическом рынке присутствует из группы бемитила и его аналогов присутствует препарат Метапрот .
Действующее вещество - этилтиобензимидазола гидробромид (в форме моногидрата). Лекарственная форма - капсулы по 50, 125 и 250 мг.
Фармакологическое действие: Препарат с адаптогенным действием. Обладает ноотропной, антигипоксической, антиоксидантной и иммуномодулирующей активностью. Механизм действия заключается в активации синтеза РНК, а затем белков, в т.ч. ферментных и имеющих отношение к иммунной системе. Происходит активация синтеза ферментов глюконеогенеза, которые обеспечивают утилизацию лактата (фактора, ограничивающего работоспособность) и ресинтез углеводов - источника энергии при интенсивных нагрузках, что ведет к повышению физической работоспособности. Усиление синтеза митохондриальных ферментов и структурных белков митохондрий обеспечивает увеличение энергопродукции и поддержание высокой степени сопряженности окисления с фосфорилированием. Сохранение высокого уровня синтеза АТФ при дефиците кислорода способствует выраженной антигипоксической и противоишемической активности.
Усиливает синтез антиоксидантных ферментов и обладает выраженной антиоксидантной активностью. Повышает устойчивость организма к воздействию экстремальных факторов - физической нагрузке, стрессу, гипоксии, гипертермии. Повышает работоспособность при физической нагрузке. Обладает выраженным антиастеническим действием, ускоряет процессы восстановления после экстремальных воздействий.
Максимальный эффект достигается через 1-2 ч после приема препарата, продолжительность действия - 4-6 ч. На фоне курсового приема эффект обычно нарастает в первые 3-5 дней, затем устойчиво поддерживается на достигнутом уровне.
Фармакокинетика: После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. После однократного приема обнаруживается в крови через 30 мин. При длительном курсовом непрерывном приеме, особенно в высоких дозах, может отмечаться тенденция к кумуляции препарата с повышением его концентрации в крови к 10-12 дню применения. Активно метаболизируется в печени.
Дозировка: Препарат назначают внутрь, после еды. Взрослым назначают по 250 мг 2 раза/сут. При необходимости суточную дозу повышают до 750 мг (500 мг утром и 250 мг - после обеда), а пациентам с массой тела выше 80 кг - до 1 г (по 500 мг 2 раза/сут). Курс лечения - 5 дней с 2-дневными перерывами между ними во избежание кумуляции препарата. Количество курсов зависит от эффекта и в среднем составляет 2-3 (реже 1 или 4-6) курсов.
Для повышения работоспособности в экстремальных условиях препарат принимают за 40-60 мин до предстоящей деятельности в дозе 500-750 мг. При продолжении работы повторный прием производят через 68 ч в дозе 250 мг. Максимальная суточная доза - 1.5 г, а в последующие сутки - 1 г.
Для поддержания высокого уровня работоспособности в течение длительного времени (несколько недель) и для активации адаптационных процессов препарат назначают по схеме: 5-дневные курсы приема с 2-дневными перерывами в дозе 250 мг 2 раза/сут.
Передозировка: Симптомы: повышенная возбудимость, нарушение ночного сна. Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, при необходимости - симптоматическая терапия.
Лекарственное взаимодействие: Ингибиторы микросомальных ферментов печени CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 (например, циметидин) могут повышать концентрацию препарата в крови. Метапрот усиливает положительные эффекты метаболических лекарственных средств (в т.ч. инозина), ноотропных препаратов (в т.ч. пирацетам), антигипоксических средств (в т.ч. триметазидин), калия и магния аспарагината, глутаминовой кислоты, витаминов (в т.ч. ?-токоферола), а также антиангинальных средств (нитраты, бета-адреноблокаторы).
Беременность и лактация: Применение препарата Метапрот противопоказано при беременности и в период лактации.
Побочные действия: Со стороны пищеварительной системы: неприятные ощущения в области желудка и печени; редко - тошнота, рвота. Аллергические реакции: гиперемия кожи лица, ринит. Со стороны ЦНС: головная боль.
Показания:
• повышение и восстановление работоспособности, в т.ч. в экстремальных условиях (тяжелые физические нагрузки, гипоксия, перегревание);
• адаптация к воздействию различных экстремальных факторов;
• астенические расстройства различной природы (при неврастении, соматических заболеваниях, после перенесенных тяжелых инфекций и интоксикаций, в пред- и послеоперационном периоде при хирургических вмешательствах);
• в составе комплексной терапии перенесенной черепно-мозговой травмы, менингита, энцефалита, нарушений мозгового кровообращения, когнитивных расстройств.
Противопоказания:
• гипогликемия;
• выраженные нарушения функции печени;
• эпилепсия;
• артериальная гипертензия;
• глаукома;
• ишемическая болезнь сердца;
• аритмии;
• лактазная недостаточность, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Особые указания
Препарат не следует принимать в вечернее время (возможно нарушение засыпания). При появлении побочных реакций необходимо уменьшить дозу или прекратить прием препарата. Во время лечения рекомендуется диета, богатая углеводами.
Применение при нарушении функции печени: Противопоказание: выраженные нарушения функции печени.
Препарат отпускается по рецепту.

Томерзол


Томерзол также является производным меркаптобензимидазолов и во многом имеет сходство с бемитилом. На модели ишемии мозга показано положительное влияние препарата на процессы энергопродукции. Томерзол препятствует ослаблению НАД-зависимого дыхания и разобщению окисления с фосфорилированием. Препарат проявляет также антиоксидантные свойства, снижая содержание диеновых конъюгатов, шиффовых оснований и малонового диальдегида в тканях при ишемии мозга. Томерзол проявляет свойства церебрального вазодилятатора за счет блокады потенциалзависимых и отчасти рецепторуправляемых кальциевых каналов. Кроме того, выявлено благоприятное влияние томерзола на реологические свойства крови. Так, блокируя кальциевые каналы тромбоцитарных мембран, томерзол препятствует их активации под действием индукторов агрегации тромбоцитов и, следовательно, ограничивает процессы тромбообразования. Препарат предупреждает снижение деформируемости эритроцитов при ишемии, вероятно, за счет улучшения микровязкости эритроцитарных мембран. Томерзол уменьшает сродство гемоглобина к кислороду, и, следовательно, увеличивает количество кислорода, отдаваемого тканям.
Экспериментальными исследованиями на моделях шока, вызванного острой ишемией тонкого кишечника, установлено, что томерзол оказался эффективнее применяемых в хирургии средств, в том числе производных ГАМК, антиоксидантов, ингибиторов циклооксигеназы и др. Изучение влияния томерзола при экспериментальном геморрагическом шоке показало, что препарат обладает кардиотоническим действием, улучшает периферическое кровообращение.
Ультраструктурные сдвиги в регенерирующей печени на фоне действия томерзола указывают на активацию синтеза нуклеиновых кислот и белка и увеличение энергетических ресурсов (запасов гликогена) в гепатоцитах. Препарат также обладает антиоксидантной активностью при поражениях печени.


Эффекты природных и синтетических адаптогенов


Анализируя описанные в литературе основные фармакологические эффекты женьшеня, дибазола и бемитила, представленные в таблице, легко заметить практически полное их совпадение. Причем практически всегда бемитил проявлял себя как более эффективный препарат.


Сравнительный спектр фармакологической активности дибазола, бемитила и женьшеня


№ п/п

Фармакологическая активность (патологические состояния, при которых обнаружен эффект)

Дибазол

Бемитил

Женьшень

1

Повышение физической работоспособности

+

+++

++

2

Ускорение восстановления после поражений центральной нервной системы, при нервно-мышечных заболеваниях

+

+++

+++

3

Иммуностимулирующее действие

++

++

+++

4

Повышение устойчивости к операционной травме, шоку различного генеза

+

+++

+

5

Повышение устойчивости к инфекционным заболеваниям

++

+++

+++

6

Повышение устойчивости к гипоксии (антигипоксическое действие)

+

+++

++

7

Антиоксидантное действие

+

+++

++

8

Повышение устойчивости к повреждающим и неблагоприятным факторам внешней среды

+

+++

++

9

Повышение устойчивости к действию токсикантов

+

+++

++

10

Репаративно-восстановительное действие

+

+++

++

11

Психотропное действие

+

+++

++

12

Противовоспалительное действие

+

++

++

13

Патология вестибулярного и слухового анализаторов

+

+++

++

14

Ишемическая болезнь сердца, ишемия миокарда

+

+++

+

15

Патология дыхательной системы

+

++

++

16

Антимутагенное, антиканцерогенное действие

+

++

++

17

Активация синтеза нуклеиновых кислот, протеинсинтеза

+

+++

++


Таким образом, представляется возможным отнести препараты класса актопротекторов бемитил и этомерзол (томерзол) к группе синтетических адаптогенов.


Публикация подготовлена по открытому тексту издания:
ОЧЕРКИ СПОРТИВНОЙ ФАРМАКОЛОГИИ. Под редакцией Н.Н.Каркищенко и В.В. Уйба.
- Том. 3. ВЕКТОРЫ ФАРМАКОРЕГУЛИРОВАНИЯ
Полный текст издания  доступен в системе e-library



Источник: Pharmindex.ru