Депрессия известна человеку с давних времен. Описание ее под названием "мелан-холия" встречается еще в трудах Гиппократа. Очень часто она овладевает человеком незаметно, скрываясь за проявлениями, которые могут казаться присущими любому в опре-деленные моменты жизни. Порой депрессия обращает на себя внимание только тогда, ко-гда человек глубоко страдает и не может уже адаптироваться к жизни в обществе. По современным обзорам частота депрессии в популяции оценивается в 3-6% [1]. ВОЗ и Национальный институт психического здоровья США (Depression Guideline Panel, 1993) со-общают о том, что до 25% женщин и 7-12% мужчин хотя бы раз в жизни перенесли отчет-ливый депрессивный эпизод. По существующим в настоящее время прогнозам к 2020 году депрессия выйдет на второе место среди причин нетрудоспособности, уступая место лишь сердечно-сосудистым заболеваниям. По материальным затратам она стоит на четвертом месте среди других заболеваний, причем большая часть затрат связана с нетрудоспособ-ностью больных и лишь 3% с расходами на антидепрессанты [2].

В последнее время становится все более актуальной проблема депрессии в соматической медицинской практике. В первую очередь это связано с патоморфозом депрессий - они стали мягче, появилось больше стертых и маскированных форм. Такие больные попадают в поле зрения врача соматической практики чаще, чем психиатра. Психические расстройства в таких случаях либо "симулируют" соматическую патологию, либо истинные соматические расстройства развиваются у личности, уже имеющей те или иные психические нарушения, либо сама соматическая патология провоцирует развитие психических расстройств. Среди этих расстройств депрессии встречаются чаще всего [3]. Кроме того, депрессия очень часто является коморбидной другим, соматическим, заболеваниям, и в таких случаях заболевания двух разных сфер - психической и соматической - усугубляют друг друга, порой приводя к тяжелым последствиям. В особенной степени это касается заболеваний сердечно-сосудистой системы.

По данным литературы депрессия значительно чаще встречается среди людей, страдающих ишемической болезнью сердца, чем в общей популяции. В ранних исследованиях сообщалось, что депрессией страдают от 18 до 60% таких пациентов [4]. Krishnan и соавторы показали, что многие пациенты, которые не имели депрессии первые несколько дней после инфаркта миокарда, переживут депрессивный эпизод в течение года [5]. Lesperanse и соавт. [6] обнаружили, что приблизительно один из трех пациентов перенесет большую депрессию в течение 12 месяцев после инфаркта миокарда. Хотя количество исследований, посвященных депрессии у постинфарктных пациентов относительно невелико, существует ряд доказательств того, что без лечения она в течение года после перене-сенного инфаркта миокарда приобретает хронический характер [7].

Несмотря на значительную распространенность, выявление депрессий у соматических пациентов представляет большие трудности [8, 9]. Во-первых, изменения настроения у больных часто приписываются естественной реакции на физическое состояние и госпитализацию. Во-вторых, особенностью проявления депрессии у пациентов с ИБС является то, что жалобы на раздражительность и тревожность у них преобладают над идеями виновности и низкой самооценки, принятыми как классические симптомы депрессивных расстройств.

Все больше доказательств того, что депрессия значительно и негативно влияет на состояние пациентов с ИБС. Они дольше не возвращаются на работу, более склонны к по-вторным госпитализациям, более привержены к курению, плохо соблюдают режим приема лекарств, не придерживаются режима выполнения физических нагрузок. В целом у них значительно ухудшается качество жизни в результате постоянного истощения, вызванного неконтролируемым психическим стрессом. Накапливаются и доказательства негативного влияния депрессии на течение ИБС. Наиболее достоверным и наиболее угрожающим фактом является то, что у пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имеющих депрессию, увеличивается смертность. Наиболее "чистые" данные дает исследование Malzberg 1937 года (когда психотропных препаратов не существовало), где показано, что среди пациен-тов с "инволюционной меланхолией" наблюдался больший уровень смертности, чем в по-пуляции: в 6 раз выше среди мужчин и в 6,8 раз выше среди женщин. При этом 40% смер-тей произошли по причине сердечно-сосудистых заболеваний (в 8 раз выше, чем в популяции) [10]. Avery и Winokur в 1976 году показали, что несуицидальные смерти, в особен-ности вследствие инфаркта миокарда, значительно чаще встречаются среди пациентов с неадекватно леченой депрессией, чем у пациентов, получающих адекватное ее лечение [11]. В работе Carney и соавт. показано, что 77% пациентов с депрессией против 35% па-циентов без депрессии пережили серьезные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы в течение года после катетеризации сердца независимо от фракции выброса, тяжести ИБС и курения [12].

Несколько важных работ проведено группой исследователей под руководством Frasure-Smith. В 1993 году они показали, что у пациентов с большой депрессией во время госпитализации отмечается больший риск смерти в течение 6 месяцев после инфаркта миокарда, даже после учета влияния других известных предикторов, таких как диастолическая дисфункция левого желудочка и наличие в анамнезе ранее перенесенных инфарктов миокарда [13]. В 1995 году они оценили процент смертности в течение 18 месяцев после инфаркта миокарда. Он составил 17,6% среди пациентов с баллом > 10 по шкале самооценки депрессии Beck, 60% при комбинации этих значений и желудочковой экстрасистолии и 2,7% среди пациентов с баллом < 10 по шкале Beck [14]. Американские ученые позднее показали, что увеличение смертности после инфаркта миокарда связано даже с минимальными симптомами депрессии [15].

До настоящего момента эта информация встречает скептическую оценку со стороны многих специалистов-кардиологов. Причины тому - относительно малое количество исследований, субъективизм и различия в методах диагностики депрессии (многие авторы создают собственные диагностические шкалы), а самое главное, отсутствие понимания лежащих в основе этой взаимосвязи механизмов.

Однако за последнее десятилетие появились достаточно убедительные данные, проливающие свет на механизмы увеличения смертности у пациентов с депрессией и ИБС. Первая теория связана с нарушениями вегетативной регуляции ритма сердца у пациентов с депрессией. Carney и соавторы в 1993 году наблюдали, что 23,8% пациентов с депрессией переживают эпизод желудочковой тахикардии, в то время как среди пациентов без депрессии эта цифра составляет 3,7% [16]. Существуют данные о том, что пациенты с депрессией имеют сниженный парасимпатический тонус, что увеличивает риск желудочковой тахикар-дии и внезапной кардиальной смерти (ВКС) [17]. На нашей кафедре было проведено иссле-дование, посвященное оценке риска ВКС у пациентов с депрессией и инфарктом миокарда. Было показано, что у пациентов с депрессией показатели ВСР свидетельствовали о сниже-нии парасимпатического и повышении симпатического тонуса. Депрессия оказалась наибо-лее связанной с риском ВКС. Прогностическая модель, построенная с включением депрес-сии в ряд общепринятых предикторов ВКС, имела более высокую предсказательную ценность [18].

Вторая теория механизма увеличения смертности у пациентов с депрессией - повышенное тромбообразование. В исследовании Laghrissi-Thode 1997 показано, что у пациентов с депрессией определяется высокий уровень факторов активации тромбоцитов, а именно тромбоцитарного фактора 4 и ? тромбоглобулина [19]. Существуют доказательства роли серотонина в усилении тромбообразования. Так у пациентов с депрессией выявлен рост числа тромбоцитарных рецепторов серотонина, через которые серотонин способствует активации тромбоцитов [20]; также выявлено усиление стимулируемой серотонином реактивности Са в тромбоцитах у пациентов с нелеченой депрессией [21].

С учетом этих данных закономерно встает вопрос о наиболее безопасных и эффективных средствах для лечения таких пациентов. В литературе сообщалось о влиянии конкретных антидепрессантов на лечение пациентов, страдающих ИБС [22]. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы МАО, как известно, негативно влияют на сердечную проводимость, сократимость, частоту и ритм сокращений, и могут вызвать ортостатическую гипотензию, эти данные дублируются во всех исследованиях и обзорах. Кроме того, ТЦА оказывают проаритмический эффект у пациентов после инфаркта миокарда (подобно антиаритмикам класса IA) [22, 23]. Эти эффекты могут представлять особенную проблему для пожилых и пациентов с нарушениями проведения, сердечной недостаточностью или другими осложнениями инфаркта миокарда.

Однако существуют более современные антидепрессанты, которые могут быть рекомендованы пациентам с ишемической болезнью сердца и депрессией. К ним относится, например, представитель группы стимуляторов обратного захвата серотонина тианептин. В частности, он использовался в единственном в своем роде отечественном многоцентровом исследовании "КОМПАС", направленном на изучение распространенности, факторов риска, возможности выявления и терапии депрессии в практике врачей общесоматического профиля [24]. Преимуществами тианептина перед другими антидепрессантами являются отсутствие печеночного метаболизма, следовательно, лекарственных взаимодействий. Существуют данные о положительном влиянии тианептина на устойчивость к стрессу и когнитивные функции за счет действия на гиппокамп и ускорение восстановления апи-кальных дендритов. Однако тианептин необходимо принимать трижды в день, что являет-ся неудобным для пациента, кроме того, количество исследований тианептина ограниче-но, этот препарат получил широкое распространение в России, и практически не используется за рубежом.

К современным антидепрессантам, повсеместно применяющимся в соматической медицинской практике, относятся селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Представители этой группы избирательно ингибируют только обратный захват серотонина, не влияя на нейротрансмиссию норадреналина и практически не затрагивая другие рецепторные системы. Их широкое применение позволило повысить комплаентность и уменьшить число случаев преждевременного прерывания терапии [25]. Они отличаются от ТЦА практически полным отсутствием побочных эффектов при сопоставимой эффективности.

В сравнительном анализе СИОЗС пароксетина, флуоксетина, сертралина, флувоксамина и норадренергического и специфического серотонинергического антидепрессанта миртазапина, проведенном Е.Г.Костюковой, пароксетин оказался на первом месте по числу пациентов, ответивших на терапию; пароксетин, сертралин и миртазапин вызывали значимые клинические изменения на ранних сроках терапии (к 7 дню). Сбалансированность действия наблюдалась у пароксетина и миртазапина [26]. В целом наибольшее число исследований, найденных нами, было посвящено пароксетину. Roose и соавт. провели контролируемое клиническое исследование, где пароксетин сравнивался с нортриптилином в группе из 81 пациента с депрессией и документированной ишемической болезнью сердца. В исследовании было показано, что препараты одинаково эффективны в анализе "намеренного лечения" (61% улучшились на пароксетине, 55% на нортриптилине), однако группы значительно отличались в отношении побочных сердечно-сосудистых эффектов. Только у одного (2%) из 41 пациента на пароксетине по сравнению с 7 (18%) из 40 на нортриптилине наблюдалась побочная реакция со стороны сердечно-сосудистой системы (27). Пароксетин по своим характеристикам является одним из наиболее мощных и наибо-лее специфических блокаторов обратного захвата серотонина [28, 29, 30].

Считается, что мощность серотонинергического действия является основным фактором, определяющим выраженность тимоаналептического, т.е. собственно антидепрессивного эффекта. В отечественном исследовании было показано, что при лечении пароксетином одинаково эффективно и быстро происходит редукция основных компонентов депрессии, а именно подавленного настроения, тревоги и заторможенности, что соответствует принятому отнесению его в группу препаратов сбалансированного действия [31]. Эта особенность пароксетина особенно существенна для врача соматического стационара, т.к. позволяет избежать возможных ошибок в терапии депрессии, когда компонент заторможенности или тревоги преобладает у того или иного пациента. В этом исследовании также было показано, что пароксетин, в отличие от многих других представителей группы СИОЗС, развивает свое действие уже в течение первой недели, т.о. врач-интернист может вполне оценить эффект от лечения во время нахождения больного в стационаре. Более то-го, врач может смело выписывать пациента, получающего пароксетин, на работу, т.к. было доказано отсутствие у него седативного эффекта и психомоторных нарушений [32, 33].

Хорошую комплаентность, что является преимуществом перед некоторыми альтернативными препаратами, обеспечивает длительный период полувыведения пароксетина (Т1/2=21 ч), что позволяет принимать его 1 раз в день. Существуют работы, показывающие влияние пароксетина на механизмы, приводящие к ухудшению течения ИБС и повышению риска ВКС. Так в исследовании Pollock и соавторов 10 пациентов с депрессией и ИБС получали пароксетин, а 7 - нортриптилин. К 7 дню в группе пароксетина значи-мо снизился уровень маркеров активации тромбоцитов ( тромбоцитарный фактор 4 и ? тромбоглобулин) [34]. Shapiro называет среди возможных механизмов снижения активации тромбоцитов при лечении СИОЗС лечение самой депрессии и истощение запасов серотонина в тромбоцитах, необходимых для их активации [35]. Судя по всему, снижение агрегационной способности тромбоцитов действительно происходит под влиянием тера-пии антидепрессантами, но механизм этого эффекта требует уточнения.

На нашей кафедре было проведено изучение влияния пароксетина на ВСР. Из 40 пациентов с инфарктом миокарда и депрессией 20 пациентов получали пароксетин в дозе 20 мг/сутки. В группе пароксетина наблюдалось значимое снижение симпатического тонуса по показателям ВСР и повышение парасимпатических влияний, что предполагает снижение риска возникновения жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма.

Применяя препараты для лечения депрессии в кардиологической практике необходимо учитывать возможные взаимодействия антидепрессантов и сердечно-сосудистых препаратов. В литературе описаны случаи серьезной брадикардии после одновременного назначения метопролола с пароксетином и флуоксетином [36, 37]. Несмотря на то, что описание клинических случаев не может служить основанием для сколько-нибудь серьез-ных выводов, именно они привлекают внимание к новым областям исследования. В данном случае стоит обратить внимание на печеночный метаболизм лекарств с помощью системы цитохрома Р450 (CYP). CYP - собирательный термин, обозначающий группу родственных изоэнзимов, локализованных в мембранах эндоплазматического ретикулума, в основном в печени, но также во многих внепеченочных тканях (слизистая оболочка кишеч-ника, легких, почек, лимфоциты, плацента). Эти ферменты ответственны за окислитель-ный метаболизм ряда лекарств, других экзогенных веществ и многих эндогенных субстра-тов (простагландины, жирные кислоты, стероиды). Липофильные ?-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, тимолол), антидепрессанты (пароксетин, флуоксетин, флувокса-мин, амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, миансерин, нортриптилин,) являются субстратами для CYP2D6 наряду с антиаритмиками (пропафенон, флекаинид), нейролептиками (галоперидол, перфеназин, рисперидон, тиоридазин) и др. Метаболизмом ксенобиотиков заняты подсемейства CYP 1-4, остальные участвуют в метаболизме эндогенных веществ.

Цитохромы обычно субстрат-специфичны. Активность ферментов CYP2D6 и CYP2C19 полиморфно распределена в популяции [38]. Их активность контролируется генетически и лишь в малой степени находится под влиянием факторов окружающей среды. Распределение аллелей CYP2D6 в русской популяции таково, что 5,9% населения имеют плохо функционирующий фермент, 3,4% являются обладателями избыточно функционирующего фермента [39]. Именно поэтому можно наблюдать пациентов, которые реагиру-ют значительным клиническим эффектом на малые дозы препаратов, метаболизирующих-ся посредством CYP2D6, или, напротив, тех, у кого сложно достичь желаемого эффекта, применяя большие дозы.

В настоящее время изучение индивидуальных особенностей фармакокинетики лекарств, метаболизирующихся при участии CYP2D6, вызывает активный интерес. Метопролол входит в базовую терапию пациентов с инфарктом миокарда. Известно, что пароксетин является и субстратом, и мощным ингибитором цитохрома CYP2D6. В 1998, 2000 и 2001 г. было проведено 3 исследования взаимодействия метопролола и пароксетина in vitro [40, 41]. В них было показано замедление метаболизма метопролола под влиянием пароксетина при инкубации с микросомами печени человека. В дальнейшем оказалось, что определение этого взаимодействия in vitro не позволяет оценить эффекты, производимые in vivo, вероятно, за счет особенностей распределения препаратов в липофильных тканях. Поэтому авторы провели еще одно исследование уже in vivo на 8 здоровых волон-терах мужского пола, где было показано более значимое замедление метаболизма мето-пролола под влиянием многократного приема пароксетина [42]. По-видимому, эти вопро-сы требуют дальнейшего изучения.

В настоящее время еще очень мало известно о клиническом ответе в зависимости от генотипа, особенно в случае лекарственных взаимодействий. В литературе сообщалось, что пароксетин может превратить фенотип избыточно функционирующего CYP2D6 в нормальный [43], что необходимо учитывать, чтобы вовремя корригировать дозы метопролола при назначении пароксетина.

Таким образом, анализ данных литературы и результаты исследований, проведенных в нашей клинике, показали, что терапия депрессии в кардиологической практике является необходимой. В настоящее время СИОЗС представляются наиболее безопасной и достаточно изученной группой препаратов. Из представителей СИОЗС на наш взгляд пароксетин является наиболее эффективным, безопасным и хорошо изученным. В настоящее время нами проводится изучение особенностей взаимодействия пароксетина с базовыми сердечно-сосудистыми препаратами.





1. Costa e Silva J.A. Facing depression / WPA Teaching Bulletin on Depression. - 1993.- Vol.1., №1.- P.1.

2. Kupfer D. Depression: a major contributor to world-wide disease burden // International Medical News.- 1999.- Vol.99, №2.- P.1-2.

3. Маколкин В.И. Предисловие к лекции "Депрессия в общесоматической практике". М.: Ни-ка, 2004.- С.1-3.

4. Musselman DL, Evans DL, Nemeroff CB. The relationship of depression to cardiovascular dis-ease. Epidemiology, biology and treatment // Arch. Gen. Psychiatry.- 1998.- Vol.55.- P.580-592.

5. Krishnan K.R.K., Delong M., Kraemer H. et al. Comorbidity of depression with other medical diseases in the eldery // Biol. Psychiatry.- 2002.- Vol.52.- P.559-588.

6. Lesperance F., Frasure-Smith N., Talajic M. Major depression before and after myocardial infarc-tion: its nature and consequences // Psychosom. Med.- 1996.- Vol.58, №2.- P.99-110.

7. Schleifer J.S., Slater W.R., Macari-Hinson M.M. et al. The nature and course of depression fol-lowing myocardial infarction // Arch. Int. Med.- 1989.- Vol.149.- P.1785-1789.

8. Perez-Stable E., Miranda J., Munoz R., Ying Y.-W. Depression in medical outpa-tients:underrecognition and misdiagnosis // Arch. Intern. Med.- 1990.- Vol.150.- P.1083 -1088.

9. Freedland K., Lustman P., Carney R., Hong B. Underdiagnosis of depression in patients with coronary artery disease:the role of non-specific symptoms // Int. J. Psychiatry. Med.- 1992.- Vol.22.- P.221 - 229.

10. Malzberg B. Mortality among patients with involutional melancholia // Am. J. Psychiatry.- 1937.- Vol.93.- P.1231-1238.

11. Avery D., Winokur G. Mortality in depressed patients treated with electroconvulsive therapy and antidepressants // Arch. Gen. Psychiatry.- 1976.- Vol.33.- P.1029-1037.

12. Carney R.M., Rich M.W., Freedland K.E., Saini J. et al. Major depressive disorder predicts cardiac events in patients with coronary artery disease // Psychosom. Med.- 1988.- Vol.50.- P.627-633.

13. Frasure-Smith N., Lesperance F., Talajic M. Depression following myocardial infarction. Impact on 6-month survival // JAMA.- 1993.- Vol.270.- P.1819-1825.

14. Frasure-Smith N., Lesperance F., Talajic M. Depression and 18-month prognosis after myocardial infarction // Circulation.- 1995.- Vol. 91.- P.999-1005.

15. Bush D.E., Ziegelstein R.C., Tayback M. et al. Even minimal symptoms of depression increase mortality after acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol.- 2001.- Vol.88.- P.337-341.

16. Carney R.M., Freedland K.E., Rich M.W. et al. Ventricular tachycardia and psychiatric depression in patients with coronary artery disease // Am. J. Med.- 1993.- Vol.95.- P.23-28.

17. Dalaсk G.W., Roose S.P. Perspectives on the relationship between cardiovascular disease and af-fective disorder // J. Clin. Psychiatry.- 1990.- Vol.51, Suppl.- P.4-9.

18. Boldoueva S., Shabrov A., Trofimova O., Zhuk V. The influence of psychological factors on heart rate variability after myocardial infarction // Europ. Heart. J.- 2003.- Vol.24.- P.947.

19. Laghrissi-Thode F., Wagner W.R., Pollock B.G. et al. Elevated platelet factor 4 and ?-thromboglobulin plasma levels in depressed patients with ischemic heart disease // Biol. Psychiatry.- 1997.- Vol.42.- P.290-295.

20. Padney G.N., Padney S.C., Janiac P.G. et al. Platelet serotonin-2 receptor binding sites in depres-sion and suicide // Biol. Psychiatry.- 1990.- Vol.28.- P.215-222.

21. Kusumi I., Koyama T., Yamashita I. Serotonin-stimulated Ca response is increased in the blood platelets of depressed patients // Biol. Psychiatry.- 1991.- Vol.30.- P.310-312.

22. Roose S.P. Treatment of depression in patients with heart disease // Biological. Psychiatry.- 2003.- Vol.54, №3.- P.262-268.

23. Glassman A.H., Roose S.P., Bigger J.T. The safety of tricyclic antidepressants in cardiac patients. Risk-benefit considered // JAMA.- 1993.- Vol.269.- P.2673-2675.

24. Депрессия в общемедицинской сети (по результатам программы "КОМПАС") SERVIER, 2003 // Consilium Medicum. - 2004.- Т.6, №2.- 23 с.

25. Montgomery S.A., Reimitz P.E., Zivkov M. et al. Mirtazapine versus amitriptyline in the long-term treatment of depressions: a double-blind, placebo-controlled study // Int. Clin. Psychopharmacol. Bull.- 1998.- Vol.13, №2.- Р.63-73.

26. Костюкова Е.Г. Сравнительное влияние антидепрессантов нового поколения на тревогу и заторможенность в структуре депрессивного симптомокомплекса / Новые достижения в терапии психиче-ских заболеваний / Под ред. проф. С.Н.Мосолова. - М.: Издательство БИНОМ, 2002. - С.232-244.

27. Roose S.P., Laghrissi-Thode F., Kennedy J.S. et al. Comparison of paroxetine and nortriptyline in depressed patients with ischemic heart disease // JAMA.- 1998.- Vol.279.- P.287-291.

28. Thomas D.R., Nelson D.R., Johnson A.M. Biochemical effects of antidepressant paroxetine, a spe-cific 5-hydroxytriptamine uptake inhibitor // Psychopharmacology.- 1987.- Vol.93.- P.193-200.

29. Tulloch I.F., Johnson A.M. The pharmacological profile of paroxetine, a new selective serotonin reuptake inhibitor // Journal of Clinical Psychiatry.- 1992.- Vol.53, Suppl.2.- P.7-12.

30. Bourin M., Chue P., Guillon Y. CNS Drug review 2001 // Spring.- Vol.7, №1.- Р.25-47.

31. Мосолов С.Н., Смулевич А.Б., Григорьевских В.С. и др. Клиническая эффективность и пе-реносимость препарата паксил (пароксетин) при лечении умеренной и тяжелой депрессии / Новые достиже-ния в терапии психических заболеваний / Под ред. проф. С.Н.Мосолова. - М.: Издательство БИНОМ, 2002. - С.266-277.

32. McClelland G.R., Raptopoulos P. Paroxetine and amylobarbitone - effects on psychomotor per-fomance // B.J. of Psychopharmacology.- 1986.- Vol.22.- P.227P-228P.

33. Hindmarch I., Harrison C. The effects of paroxetine and other antidepressants in combination with alcohol in psychomotor activity related to car driving // Human Psychopharmacology.- 1988.- Vol.3.- P.13-20.

34. Pollock B.G., Laghrissi-Thoda L., Wagner W.R. Evaluation of platelet activation in depressed pa-tients with ischemic heart disease after paroxetine or nortriptiline treatment // Journal of clinical psychopharmacol-ogy.- 2000.- Vol.20, №2.- P.137-140.

35. Shapiro P.A., Lidagoster L., Glassman A.H. Depression and heart disease // Psychiatr. Ann.- 1997.- Vol.27.- P.347-352.

36. Walley T., Pirmohamed M., Proudlove C., Maxwell D. НАЗВАНИЕ // Lancet.- 1993.- Vol.10, №;341(8850).- P.967-968.

37. Konig F., Hafele M., Hauger B. et al. Bradycardia after beginning therapy with metoprolol and paroxetine // Psychiatr. Prax.- 1996.- Vol.23.- P.244-245.

38. Mahgoub A., Idle J.R., Dring L.G. et al. Polymorphic hydroxilation of debrisoquine in man // Lan-cet.- 1977.- Vol.2, №8038.- P.584-586.

39. Gaikovitch E.A., Cascorbi I., Mrozikievicz P.M. et al. Polymorphisms of drug-metabolizing en-zymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 2003.- Vol.59.- P.303-312.

40. Belpaire F.M., Wijnant P., Temmerman A. Et al. The oxidative metabolism of metoprolol in hu-man liver microsomes: inhibition by the selective serotonin reuptake inhibitors // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 1998.- Vol.54.- P.261-264.

41. Hemeryk A., De Vriendt C., Belpaire F.M. Metoprolol-paroxetine interaction in human liver my-crosomes: stereoselective aspects and prediction of the in vivo interaction // Drug. Metab. Dispos.- 2001.- Vol.29.- P.656-663.

42. Hemeryck A., Lefebvre R.A., De Vriendt C., Belpaire F.M. Paroxetine affects metoprolol pharma-cokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther.- 2000.- Vol.67.- P.283-291.

43. Laine K., Tybring G., Hartter S. et al. Inhibition of cytochrome P4502D6 activity with paroxetine normalizes the ultrarapid metabolizer phenotype as measured by nortriptiline pharmacokinetics and the debrisoquin test // Clin. Pharmacol. Ther.- 2001.- Vol.70, №4.- P.327-335.