Взаимодействие: Вф взаимодействует с широким перечнем лекарственных средств, наиболее важные из которых: салицилаты, НПВС, антибиотики широкого спектра, барбитураты, фенитоин, клофибрат, пероральные антидиабетические средства, статины. Эти лекарства могут, как усилить, так и ослабить эффект Вф. Поэтому, назначение новых препаратов, изменение дозы или отмена принимаемых лекарств, требуют тщательного и взвешенного анализа, а также более частого лабораторного контроля.

Синкумар (Аценокумарол,, Аценокумарин)
Форма выпуска: в таблетках по 4 мг.

Фармакодинамика: Начало действия чрез 12-24 ч, пик эффекта на 2-3 день, продолжительность действия до 4 сут.

Фармакокинетика: По свойствам близок к Вф.

Показания, противопоказания, побочные эффекты и осложнения: см. Вф.

Применение: начальные дозы 4-8 мг. Поддерживающие дозы определяются целевым уровнем МНО.

Фенилин (Атромбон, Фениндион, Эмандион, Тромбозол, Тромбофен)
Форма выпуска: в таблетках по 30 мг.

Фармакодинамика: Начало действия через 8-10 ч, пик эффекта через 24-30 ч, продолжительность действия до 3-4 сут.

Фармакокинетика: По свойствам близок к Вф.

Показания, противопоказания, побочные эффекты и осложнения: см. Вф.

Применение: начальные дозы 30-60 мг. Поддерживающие дозы определяются целевым уровнем МНО.

Тромболитики

Препараты стимулируют эндогенный фибринолиз - природный механизм разрушения образовавшихся тромбов.

Фибринолитическая система крови состоит из плазминогена и связанных с ним ферментов, ее функция - удаление избытка фибриновых сгустков для восстановления проходимости сосуда.

Плазминоген - гликопротеид, который синтезируется в печени и постоянно циркулирует в плазме, он способен связываться с фибрином тромба. После ферментативного превращения (активации) из неактивного плазминогена образуется плазмин - сериновая протеаза, которая расщепляет фибрин, фибриноген, а также V и VIII, XII факторы свертывания крови, уменьшает адгезию тромбоцитов и вызывает их дезагрегацию.

Основным и специфичным активатором плазминогена является тканевый активатор плазминогена (ТАП), вырабатываемый эндотелиоцитами. Механизм действия ТАП условно можно разделить на три этапа: а) ТАП связывается с плазминогеном, находящимся на фибрине, образуя тройной комплекс; б) ТАП способствует проникновению плазминогена в фибрин, превращая плазминоген в плазмин; в) образующийся плазмин расщепляет фибрин и тем самым разрушает тромб.

Способностью активировать плазминоген обладают также некоторые эндогенные (урокиназа или тканевый активатор плазминогена урокиназного типа, фактор XII, калликреин, кинины) и экзогенные факторы (бактериальные стрептокиназа и стафилокиназа).

У плазмина есть и антагонисты - ?2-антиплазмин, активность которого выше в плазме, нежели в глубоких слоях тромба, а также ?2-макроглобулин. В свою очередь, существуют ингибиторы ТАП (главным образом, PAI-1), а также экзогенный ингибитор фибринолиза - аминокапроновая кислота. Таким образом, интенсивность фибринолиза определяется балансом стимулирующих и ингибирующих влияний, как на этапе действия, так и на этапе активации.

Современные фибринолитические (тромболитические) средства основаны на стимуляции образования плазмина из эндогенного плазминогена, а не введении плазмина извне. В этом случае системное действие лекарства будет сочетаться с местным (на поверхности тромба - где присутствует фибрин-связанный плазминоген). К числу тромболитиков - активаторов плазминогена относят: препараты бактериальной природы (стрептокиназа, анистреплаза, стафилокиназа), препараты ТАП (в т.ч. рекомбинантный и мутантные ТАП), урокиназу и ее аналоги, другие средства.

Первое поколение тромболитиков (стрептокиназа, урокиназа) не обладает фибрин-специфичностью, т.е. активирует как фибрин-связанный, так и свободно циркулирующий плазминоген. Это приводит к значительному системному фибринолизу, истощению фибриногена и ?2-антиплазмина, что увеличивает риск кровотечений.

Второе поколение тромболитиков (препараты ТАП, препараты проурокиназы, анистреплаза, стафилокиназа) характеризуется высокой специфичностью по отношению к связанному с фибрином плазминогену, хотя и вызывает умеренный системный фибринолиз, сопровождаемый повышенным риском внутричерепных кровоизлияний.

Препараты третьего поколения (мутантные формы ТАП - ретеплаза, тенектеплаза, монтеплаза, ланотеплаза; химерные молекулы, содержащие активные фрагменты ТАП или урокиназы) наряду с высокой избирательностью действия обладают различными дополнительными преимуществами, многие из этих лекарств еще проходят клинические испытания.

Наиболее изученные и применяемые тромболитики - стрептокиназа и алтеплаза (препарат ТАП).

Общие принципы применения тромболитиков

1. Тромболитики следует применять как можно раньше после появления первых симптомов тромбоза. Наилучшие результаты тромболизиса при ОКС с подъемом ST отмечаются в течение первых 1-4 ч от начала клинических симптомов, поэтому тромболизис начинают не дожидаясь результатов исследований на маркеры некроза миокарда, тем более, что в первые часы ИМ результат может быть отрицательным. Время от момента поступления пациента до начала введения тромболитика не должно превышать 30 мин.

2. Основные показания к назначению тромболитиков: ИМ с подъемом ST, массивная тромбоэмболия легочной артерии, тромбозы и тромбоэмболии периферических артерий, тромбозы искусственных клапанов сердца, сосудистых шунтов и катетеров;

3. Выраженность тромболитического эффекта зависит от дозы введенного препарата, при недостаточной дозе лекарство инактивируется ?2-антиплазмином, при избыточной - может вызвать выраженный системный фибринолиз с опасным кровотечением;

4. Медикаментозно индуцированный фибринолиз сопровождается реактивным ростом тромбогенности крови (главным образом, за счет активации тромбоцитов), поэтому для предотвращения реокклюзии при ОКС (15-20% больных) необходимо одновременное назначение антитромбоцитарных средств (аспирин) и антитромбинов (гепарины в/в) на протяжении нескольких дней;

5. Решение о назначении тромболитиков принимают после тщательного взвешивания возможной пользы и риска такого лечения. При относительных противопоказаниях к тромболизису иногда предпочтительнее хирургическое вмешательство, если оно возможно в короткие сроки;

6. Положительное влияние тромболизиса на прогноз при ОКС существенно сильнее у более тяжелых пациентов, оно растет пропроционально риску смерти.

7. У 10-40% больных с артериальными тромбозами тромболитики могут быть неэффективны. Возможные причины неэффективности тромболизиса при ОКС это: нетромботическая окклюзия артерии (кровоизлияние в бляшку, расслоение, окклюзия кусочком ткани после ЧКВ, тяжелый спазм при отравлении кокаином), плохой доступ тромболитиков (нарушения перфузии вследствие кардиогенного шока или плохого коллатерального кровотока), некоторые особенности тромбоза;

8. Главное осложнение тромболитической терапии - кровотечения, в т.ч. внутричерепные кровоизлияния. Стрептокиназе и анистреплазе (АПСАК) свойственны также аллергические реакции и редко - анафилактический шок. При необходимости повторного фибринолиза в сроки от 5 дней до 12-24 мес после предшествующего применения стрептокиназы или АПСАК необходимо использовать другие тромболитики для предотвращения резистентности и анафилаксии из-за возможной выработки антистрептококковых антител;

9. Поскольку все тромболитики - белковые препараты, их вводят внутривенно (реже внутрикоронарно) не смешивая с другими лекарствами. Ввиду короткого периода полувыведения для реализации эффекта необходима сравнительно продолжительная или повторная внутривенная инфузия препарата. Исключение составляют лекарства с более длительным периодом полувыведения (анистреплаза, ретеплаза, тенектеплаза), которые можно вводить болюсом однократно, что удобно на догоспитальном этапе;

10. Требуется постоянное наблюдение за пациентом в течение не менее 3-х, а лучше - 24 часов после начала тромболизиса для оценки его эффективности и своевременного распознавания осложнений.

Показания к назначению тромболитиков при ОКС

1. ИМ с подъемом сегмента ST в течение первых 12 ч с начала клинической симптоматики при условии подъема ST более 1 мм как минимум в 2-х соседних грудных отведениях или как минимум в 2-х смежных отведениях от конечностей (смежные отведения во фронтальной плоскости определяются последовательностью: aVL, I, инвертированное aVR, II, aVF, III.)

2. ИМ в течение первых 12 ч с начала клинической симптоматики и возникновением "новой" или предположительно "новой" полной блокады левой ножки пучка Гиса

3. Тромболизис также целесообразен при задне-базальном ИМ в течение первых 12 ч с начала клинической симптоматики (заднее-базальный или истинный задний ИМ, характеризуется появлением высоких R в V1-2, манифестирует депрессией ST в V1-3 и/или изолированным подъемом ST в задних отведениях (V7-8) и нередко высокими остроконечными Т в V1-3)

4. Позднее проведение тромболизиса при ИМ с подъемом сегмента ST (в период 12-24 ч после начала симптоматики) оправдано при сохраняющихся симптомах ишемии и подъеме ST более 1 мм как минимум в 2-х соседних грудных или как минимум в 2-х смежных отведениях от конечностей.

Противопоказания к назначению тромболитиков

Абсолютные: Внутричерепное кровоизлияние любой природы; известные структурные аномалии внутричерепных сосудов (например артерио-венозная мальформация); внутричерепная злокачественная опухоль (первичная или метастатическая); ишемический инсульт в течение 3-х месяцев (исключая острый ишемический инсульт давностью до 3-х часов); подозрение на расслоение аорты; активное кровотечение (исключая месячные) или геморрагический диатез; значительная закрытая черепно-мозговая травма или травма лица в течение 3-х предшествующих месяцев.

Относительные (рассматриваются с учетом вероятной пользы и риска): длительная тяжелая плохо контролируемая артериальная гипертензия (АГ) в анамнезе; тяжелая неконтролируемая АГ при поступлении (САД > 180 мм рт.ст. или ДАД > 110 мм рт.ст.; устранение гипертензии не снижает риск); ишемический инсульт в анамнезе более 3-х месяцев назад, деменция, или установленная ранее интракраниальная патология, не указанная выше; травматичная или длительная (> 10 минут) сердечно-легочная реанимация, травма или крупная хирургическая операция, включая лазеротерапию сетчатки < 3-х недель назад; недавнее (в течение последних 2-4 недель) внутреннее кровотечение; пункции сосудов в местах, не поддающихся компрессии (например кава-катетеризация); беременность; обострение язвенной болезни ("активная" пептическая язва); тяжелые общие заболевания (тяжелые формы или терминальные стадии рака, тяжелые болезни печени или почек); лечение антикоагулянтами на момент поступления (чем выше МНО, тем выше риск кровотечений); для стрептокиназы: предшествующее использование (более 5 дней назад) или аллергическая реакция на данный препарат (антитела к стрептокиназе появляются через 5 дней и сохраняются до 1-2 и более лет).

Следует заметить, что единого перечня противопоказаний к тромболизису не существует. Так, есть рекомендации, которые добавляют к абсолютным противопоказаниям острый панкреатит и тромбоцитопению < 100 х 109/л, к относительным: тромбоз глубоких вен нижних конечностей, наличие тромба в полостях сердца, острый перикардит или инфекционный эндокардит, обширные ожоги, диабетическую геморрагическую ретинопатию. Это подчеркивает необходимость гибкой индивидуальной оценки пользы и риска тромболизиса в конкретной клинической ситуации. Для удобства и оперативного принятия решения можно рекомендовать несколько модифицированную карту тромболизиса, предложенную в американских рекомендациях и по лечению ИМПST (рис. 2).

Осложнения тромболитической терапии
Осложнения тромболитической терапии связаны либо с основным механизмом действия тромболитиков (кровотечение, гипотензия, озноб, реперфузионные аритмии), либо с антигенными свойствами (анафилаксия, сыпь, лихорадка, васкулиты, пневмониты и т.д.)

Лечебные мероприятия при наиболее частых осложнениях: 1. Кровотечение (следствие плазминемии и истощения фибриногена, отмечают у 5-15% больных, у 0,2-1,0% больных - внутричерепные кровоизлияния)

Клиника: кровотечения из носа, изо рта, из места пункции вен, рвота кофейной гущей мелена, стойкая гипотония и тахикардия, при внутричерепных кровоизлияниях - нарушения психики и сознания, очаговая симптоматика. К факторам риска внутричерепных кровоизлияний относят пожилой возраст (старше 75 лет), малый вес (<65-70 кг), женский пол, цереброваскулярные заболевания или артериальную гипертензию (АГ) в анамнезе, а также систолическое АД >175 мм рт. ст. или диастолическое АД>110 мм рт. ст. при госпитализации.

Мероприятия:
-при незначительных кровотечениях: прижать, тампонировать место кровотечения на 20-30 мин, местные аппликации гемостатиков.

-при тяжелых кровотечениях, угрожающих жизни (из ЖКТ, внутричерепных):

a) прекратить введение тромболитика, гепарина, аспирина;

b) срочно оценить уровень гемоглобина, гематокрита, тромбоцитов, фибриногена, протромбина, АЧТВ;

c) считать неврологические симптомы, возникшие в течение 24 ч после начала реперфузии, связанными с в/черепным кровоизлиянием, пока не доказано обратное (консультация невропатолога и нейрохирурга, МРТ или КТ по требованию);

d) протамина сульфат 50 мг в/в за 1-3 мин для нейтрализации эффектов гепарина (1 мг на 100 ед гепарина, введенного за предшествующие 4 ч); переливание эритроцитарной массы (гипотония или снижение гематокрита <0,25); 1 доза -350 мл должна повышать Нв на 10 г/л или Ht на 0,03 ед;

e) введение 10 доз криопреципитата в/в (при низком уровне фибриногена, который может сохраняться в течение 30 ч после введения стерептокиназы, 6-8 ч после введения ТАП);

f) при неэффективности повторить введение криопреципитата, 2-4 дозы свежезамороженной плазмы,

g) переливание тромбоцитарной массы при продолжающемся кровотечении.

h) ингибиторы фибринолиза при неэффективности перечисленных мероприятий: аминокапроновая кислота 5 г (100 мл 5% р-ра) в/в в течение 1 часа, затем по 1 г/ч (5% р-р 20 мл/ч) в течение 8 часов; или аминометилбензойная кислота (ПАМБА, "гумбикс", "стриптосолют") по 1-3 г в/в 3-4 раза в день; или транексамовая кислота (циклокапрон, френолиз) 1-1,5 г в/в капельно 3 раза в день; или апротинин(трасилол, контрикал, гордокс) по 300000 ЕД в/в капельно.

2. Гипотензия (10-15% больных, обусловлена активацией брадикинина из-за высокого уровня плазмина в крови; чаще возникает при лечении стрептокиназой и анистреплазой, зависит от скорости введения препарата)

Мероприятия:
a) приподнять ноги пациента;

b) инфузионная терапия (физ. раствор или 5% глюкоза);

c) временно замедлить или прекратить введение тромболитика и возобновить при САД >90 мм рт.ст.;

d) при сохранении гипотензии - вазопрессоры (допамин);

e) при исходной гипотензии предпочтительнее использование ТАП.

3. Озноб (реакция на распад плазминогена)

Мероприятия: промедол 2% 1 мл в/в.

4. Реперфузионные аритмии

Мероприятия:
a) рефлекс Бецольда-Яриша - ваготония при реперфузии (брадикардия и гипотония): атропин, внутривенные инфузии, временная ЭКС, адреномиметики при стойкой гипотонии - норадреналин 5-30 мкг/мин в/в;

b) брадикардия, паузы, полная АВ-блокада вследствие ишемии:

атропин, в/венные инфузии, редко - наружная ЭКС;

c) идиовентрикулярный ритм

(при ЧСЖ<120 в мин и отсутствии гипотонии лечение не требуется);

d) желудочковая тахикардия

-при коротких пробежках лечения не требует (наблюдение в течение 10 мин);

-при устойчивой ЖТ, фибрилляции желудочков - в/венно лидокаин 60-100 мг струйно (3-5 мл 2% р-ра), при необходимости через 10-15 минут повторить, затем в/в капельно 1-4 мг/мин или (10 мл 2% р-ра на 200 мл 0,9%NaCl со скоростью 20-80 кап/мин)

-кардиоверсия с синхронизаций, дефибрилляция по требованию.

5. Анафилаксия (0,2% больных при введении стрептокиназы аллергическая реакция)

Клиника:
часто шок, потеря сознания, стридор, бронхоспазм, нередко в сочетании с крапивницей, эритемой, отеком Квинке.

Мероприятия:
a) прекратить введение стрептокиназы;

b) интубация трахеи (либо коникотомия, трахеотомия) при нарушениях дыхания;

c) адреналин 0,1% 1-5 мл в/в струйно, затем 1-4 мкг/мин капельно (1 мл 0,1% адреналина на 200 мл 0,9%NaCl (5 мкг/мл) со скоростью 4-16 кап/мин)

d) инфузионная терапия (до 1 л 0,9%NaCl струйно т.е. за 10-15 мин)

e) в/в кортикостероиды: гидрокортизон 100-200 мг (преднизолон 60-120 мг) каждые 4-6 ч в течение 24 ч (эффект через 2-6 ч);

f) антигистаминные: Н1-гистаминоблокаторы в/в (димедрол 1% 2,5-5 мл каждые 6-8 ч) + Н2-гистаминоблокаторы в/в (ранитидин/фамотидин) или внутрь (300/40 мг каждые 6-8 ч);

g) бронхолитики при бронхоспазме через небулайзер (сальбутамол (вентолин небулы, стеринеб-саламол) 0,5 мл раствора в 2-5 мл 0,9%NaCl или беродуал по 0,5-1 мл (10-20 капель) по требованию (каждые 15-20 мин- 3-6 ч); раствор эуфиллина (насыщающая доза 5-6 мг/кг (15-20 мл 2,4% р-ра в 100 мл 0,9%NaCl) в/в капельно в течение 20 мин, затем 0,2-0,9 мг/кг/ч (1,0- 4,0 мл/ч через инфузомат: 10 мл 2,4% эуфиллина + 10 мл 0,9%NaCl ).

6. Сыпь (2-3% больных при введении стрептокиназы, иммунокомплексная аллергическая реакция)

Мероприятия:
a) прекратить введение СК, если доза неполная - ввести 50 мг алтеплазы;

b) антигистаминные в/в (димедрол 1% 5 мл); или супрастин или тавегил в/м;

c) в/в кортикостероиды по требованию: гидрокортизон 100-125 мг (преднизолон 60 мг) каждые 6 ч;.

7. Лихорадка (у 5% больных при введении стрептокиназы)

Мероприятия: аспирин, парацетамол (до 4 г /сут)

Характеристика основных тромболитиков

Стрептокиназа (Авелизин, Кабикиназа, Стрептаза, Целиаза)

Форма выпуска: ампулы и флаконы, содержащие по 100 000, 250 000, 500 000 и 1500000 ЕД стерильного порошка.

Механизм действия: Стрептокиназа (СК) - фермент ?-гемолитического стрептококка С, непрямой активатор плазминогена. Активирует плазминоген, как связанный с тромбом, так и циркулирующий в крови. Действие заключается в ковалентном связывании с одной молекулой плазминогена с образованием активного комплекса "стрептокиназа-плазминоген", который участвует в конверсии второй молекулы плазминогена в плазмин. Образующийся плазмин частично инактивируется антиплазминами (степень нейтрализации зависит от введенной дозы), оставшаяся часть вызывает системный фибринолиз, в том числе в месте тромбообразования. Разрушение циркулирующего фибриногена и других факторов свертывания сопровождается снижением концентрации фибриногена, повышением уровня продуктов деградации фибрина и фибриногена (ПДФ) удлинением тромбинового времени (ТВ) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).

Таким образом, СК - неспецифичный тромболитик, т.к. вызывает выраженный фибринолиз не только в месте тромбоза, но и в плазме, что повышает риск кровотечения.

Фармакодинамика и фармакокинетика: После в/в введения 1500 000 ЕД СК эффект достигает максимума через 45 мин и сохраняется в течение нескольких часов. При этом уровень фибриногена плазмы может оставаться сниженным до 30 часов. СК имеет короткий период полувыведения (10-23 мин), что требует продолжительной инфузии, однако активный комплекс "стрептокиназа-плазминоген" имеет период полувыведения около часа, что вызывает значительную пролонгацию эффекта. Метаболизируется СК путем гидролиза, клиренс замедляется при поражениях печени, но не при почечной недостаточности.

Применение при ИМ: в/в инфузия 1,5 млн ЕД в течение 30-60 минут. Предварительно СК разводят в 5 мл 0,9% NaCl, избегая взбалтывания и встряхивания для предупреждения пенообразования, далее разводят в 0,9% NaCl до общего объема 100 мл. Иногда первые 50 мл полученного раствора (750 000 ед) вводят за 10 мин, затем, после 15 минутного перерыва, остальные 50 мл также за 10 минут. При более быстром введении СК (за 30 мин) эффективность может быть несколько выше, однако при этом существенно возрастает риск гипотонии.

Гепарин из-за выраженного фибринолитического действия СК не вводят или назначают в/в лицам с высокой вероятностью тромботических осложнений (обширный или передний ИМ, мерцательная аритмия, предшествующая тромбоэмболия, тромб в полости левого желудочка). Перед началом инфузии СК и после ее окончания иногда в/в вводят 100 мг гидрокортизона (или от 30 мг до 180-240 мг преднизолона). Лицам с высоким риском аллергических реакций дополнительно назначают Н1-блокаторы гистамина (2-5 мл 1% раствора димедрола в/в). При отсутствии противопоказаний всем больным назначают аспирин (160 мг/сут).

Противопоказания и побочные эффекты СК общие для всех тромболитиков.

Достоинства: дешевизна, отсутствие необходимости в сопутствующем назначении гепарина, меньший по сравнению с ТАП риск внутричерепных кровоизлияний (особенно у лиц старше 75 лет), относительная эффективность при кардиогенном шоке (в сравнении с ТАП), хорошая изученность.

Недостатки: меньшая эффективность по сравнению с ТАП, низкая селективность, высокий риск кровотечений и гипотонии при введении из-за значительного системного фибринолиза, аллергенность, неудобство применения на догоспитальном этапе, невозможность повторного использования в сроки более 5 дней после первоначального применения.

Урокиназа (Аббокиназа)

Форма выпуска: флаконы, содержащие по 5000, 9000 и 25000 ЕД УК в виде порошка.

Механизм действия: Урокиназа (УК) - препарат тканевого активатора плазминогена урокиназного типа, прямой активатор плазминогена. По тромболитическому эффекту подобна СК. Также как и СК вызывает значительную плазминемию, сопровождающуюся гипофибриногенемией, накоплением ПДФ, удлинением ТВ и АЧТВ.

Фармакодинамика и фармакокинетика: Пик действия после в/в введения наступает через 15-30 мин, эффект сохраняется в течение нескольких часов, но гипофибриногенемия и повышение ПДФ могут сохраняться на протяжении 24 ч. Препарат разрушается в печени путем гидролиза, период полувыведения УК составляет 10-20 мин, он удлиняется при печеночной недостаточности.

Применение при ИМ: 2 млн ЕД в/в болюсом или 1,5 млн ЕД болюсом с последующей в/в инфузией 1,5 млн ЕД в течение более 60 мин. Одновременно назначают гепарин в/в на протяжении не менее 48 часов (болюс 60 ед/кг, но не более 4000 ед, затем инфузия 12 ед/кг/ч, но не более 1000 ед/ч) и аспирин (160 мг/сут).

Достоинства: не вызывает сенсибилизации, в отличие от СК можно использовать повторно.

Недостатки: меньшая эффективность в сравнении с ТАП, низкая селективность, высокая стоимость.

Анизоилированный активаторный комплекс стрепткиназы с плазминогеном (АПСАК) (APSAC, Анистреплаза, Эминаза)

Форма выпуска: флаконы, содержащие по 30 ЕД (30 мг) стерильного порошка.

Механизм действия: АПСАК - комплекс "стрептокиназа-ацилированный человеческий плазминоген". В этом комплексе плазминоген активируется после деацилирования, которое достаточно быстро происходит только в присутствии фибрина, т.е. в области тромба. Таким образом, обеспечивается частичная специфичность действия АПСАК. Фракция препарата, циркулирующая в крови, подвергается более медленному чем в области тромба деацилированию, вызывая весьма умеренный системный фибринолиз.

Фармакодинамика и фармакокинетика: После в/в введения действие АПСАК наступает немедленно, лизис тромба отмечается через 45 мин от начала инфузии, продолжительность действия составляет около 6 ч (период полувыведения - 90-105 мин), поэтому лекарство можно назначать в/в болюсом однократно. Метаболизм происходит путем гидролиза. Нарушения функции печени и почек не влияют на клиренс и элиминацию препарата.

Применение при ИМ: 30 ЕД в/в за 3-5 мин. Приготовление препарата: во флакон с 30 ЕД лекарства медленно добавляют 5 мл воды для инъекций избегая вспенивания. Готовый раствор должен быть бесцветным или иметь светло-желтый оттенок, его вводят не позже, чем через 30 мин после приготовления.

Достоинства: частичная селективность, редко возникает гипотония, отсутствие необходимости в сопутствующем назначении гепарина, удобство использования на догоспитальном этапе (введение болюсом).

Недостатки: аллергенность, невозможность повторного использования в сроки более 5 дней после первоначального применения.

Тканевый активатор плазминогена (Алтеплаза, Активаза, Актилизе)

Форма выпуска: стерильный порошок во флаконах по 20 мг, 50 мг и 100 мг ТАП и флаконы со стерильной водой для разведения соответственно по 20, 50 и 100 мл.

Механизм действия: Тканевой активатор плазминогена (ТАП) - физиологический прямой активатор плазминогена. Обладает фибрин-специфичностью, т.к. вызывает превращение плазминогена в плазмин в основном в присутствии фибрина - в области тромба. Активация плазминогена в системном кровотоке происходит намного медленнее, и он быстро нейтрализуется антиплазминами. Однако, введение больших доз ТАП, необходимых для полного растворения тромба, нередко сопровождается плазминемией, что может вызвать осложнения, в том числе внутричерепные кровоизлияния. В клинической практике используют рекомбинантные ТАП.

Фармакодинамика и фармакокинетика. Действие развивается немедленно после в/в введения, пик эффекта наступает через 90-120 мин. Период полувыведения ТАП 4-8 мин, метаболизм осуществляется в печени путем гидролиза. Клиренс ухудшается при нарушении функции печени.

Применение при ИМ: Ускоренный способ (рекомендован): в/в болюсом 15 мг, далее в/в инфузия в дозе 0,75 мг/кг (но не более 50мг) в течение 30 мин, затем 0,5 мг/кг в течение 60 минут (но не более 35 мг). Общая доза ТАП не должна превышать 100 мг. Альтернативный режим дозирования (если прошло от 6 до12 ч с момента появления симптомов ИМ): лицам с массой более 65 кг - в/в 10 мг болюсом, затем 50 мг в течение 60 мин (не более 60 мг за первый час), затем продолжают инфузию со скоростью 20 мг/ч в течение 2 ч (итого 100 мг за 3 ч); лицам с массой тела менее 65 кг - инфузия в дозе 1,5 мг/кг за 3 ч.

Приготовление препарата: содержимое флакона растворить в прилагаемой воде для инъекций (получаемая концентрация - 1 мг/мл), при необходимости полученный раствор можно разводить 0,9% NaCL до минимальной концентрации 0,2 мг/мл.

Одновременно с ТАП назначают гепарин, не совмещая их в одном растворе. Вначале (перед инфузией ТАП) гепарин вводят в/в болюсом в дозе 60 ед/кг, но не более 4000 ед, затем продолжают в/в инфузию со скоростью 12 ед/кг/ч (но не более 1000 ед/ч) как минимум 48 ч (удлинение АЧТВ не более чем в 1,5-2 раза от исходного; или 50-70 с). Аспирин назначают внутрь перед началом тромболизиса или сразу по окончании введения ТАП.

Достоинства: высокая эффективность (больше, чем у СК), высокая специфичность, хорошая переносимость, низкая антигенность, возможность повторного использования.

Недостатки: высокая стоимость, повышенный в сравнении с СК риск внутричерепных кровоизлияний, неудобство применения на догоспитальном этапе (необходимость длительной в/в инфузии).

Ретеплаза (Рапилизин, Ретаваза)

Форма выпуска: стерильный белый порошок во флаконах по 10 ЕД ретеплазы, флаконы со стерильной водой для разведения по 10 мл

Механизм действия: мутантная форма ТАП, созданная за счет отщепления части исходной молекулы (3 доменов) - одноцепочечный негликозилированный мутант ТАП. Обладает меньшей чем ТАП фибрин-специфичностью, но большим периодом полувыведения, что позволяет вводить препарат болюсом.

Фармакокинетика. Период полувыведения ретеплазы около 15 мин.

Применение при ИМ: дважды по 10 ЕД в/в болюсом (в течение 2 мин) с интервалом 30 минут после первой дозы.

Приготовление раствора: содержимое флакона растворить в 10 мл прилагаемой воды для инъекций (концентрация 1 ЕД/мл) избегая встряхивания.

Достоинства: (см. ТАП) + удобство применения на догоспитальном этапе

Недостатки: (см. ТАП) + ретеплаза по эффективности несколько уступает ТАП при задержке с началом лечения (позже 4 часов от первых симптомов ИМ).

Тенектеплаза (ТНКаза)

Форма выпуска: беловатый порошок во флаконах по 50 мг и флаконы со стерильной водой для разведения по 10 мл.

Механизм действия: мутантная форма ТАП, созданная путем замены аминокислотных остатков в трех участках исходной молекулы. Это привело к увеличению фибрин-специфичности, удлинению времени полувыведения и появлению устойчивости к влиянию ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1).

Фармакокинетика. Период полувыведения тенектеплазы около 20 мин.

Применение при ИМ: в/в болюсом за 5 с в дозе 0,5 мг/кг (0,1 мл/кг). В дозе 30 мг (6 мл) при весе<60 кг; 35 мг (7 мл) при весе 60-69 кг; 40 мг (8 мл) при весе 70-79 кг; 45 мг (9 мл) при весе 80-89 кг; 50 мг (10 мл) при весе?90 кг.

Приготовление раствора: содержимое флакона растворить в 10 мл прилагаемой воды для инъекций (концентрация 5 мг/мл) избегая встряхивания.

Достоинства: (см. ретеплаза) + возможно, несколько меньшая в сравнении с ТАП частота геморрагических осложнений.

Недостатки: высокая стоимость, повышенный риск внутричерепных кровоизлияний.

Рисунок 2
Вариант карты тромболизиса





1. Базисная и клиническая фармакология / Под. ред. Б.Г. Катцунга. Пер. с англ. под ред. Э.Э. Звартау: В 2-х томах. - М.: Бином - СПб.: Невский Диалект,1998. - Т.2. - С.26-43.

2. Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Орловский П.И., Полежаев Д.А. Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии у хирургических больных. Методические рекомендации / Под ред. проф. В.Л. Эммануэля и проф. В.В. Гриценко. - СПб.: Издательство СПбГМУ, 2002. - 56 с.

3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств / 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Издательство БИНОМ - СПб.: Невский Диалект, 2002. - 926 с.

4. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: РЛС, 2004. - 1497 с.

5. Рекомендации ВНОК по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. - 2003. - 42 с.

6. Рекомендации по оказанию скорой медицинской помощи в Российской Федерации / Под ред. А.Г. Мирошниченко, В.В. Руксина / 2-е изд., перераб. и доп. - СПб.: "Невский Диалект" - "БХВ-Петербург", 2004. - 224 с.

7. Руксин В.В. Неотложная кардиология / 4-е изд., перераб. и доп. СПб.: "Невский Диалект", 2000. - 503 с.

8. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2003.- 1488 с.

9. Alpert J.C. and Thygesen K., et al. Myocardial Infarction Redefined - A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction. The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. // JACC. - 2000. - Vol.36, № 3. - P.959-969.

10. Antman E.M. et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction-Executive Summary A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction) // JACC. - 2004. - Vol. 44, № 3. - P. 671-719.

11. Bertrand M.E. et al. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force on Management of acute coronary syndromes of the European Society of Cardiology. // Eur Heart Journal. - 2002. - Vol.23. - P.1809-1840.

12. Braunwald E. et al. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Unstable Anginaand Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina) // Journal of the American College of Cardiology. - 2000. -Vol. 36, №. 3. - P.970-1062.

13. Braunwald E. et al. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction-Summary Article A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina) // JACC. - 2002. -Vol. 40, №. 7. - P.1366-1374.

14. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. // Eur Heart Journal. - 2000. - Vol.21. - P.1406-1432.