 |
 |
 |
 |
ПРИМЕНЕНИЕ АТОРВАСТАТИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНО-КАРДИИ НАПРЯЖЕНИЯ II И III ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ КЛАССОВ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ
"ФАРМиндекс-Практик" выпуск 9 дата выхода 2005 стр. 19 - 27
Предложения производителей и поставщиков, описания из "Энциклопедии лекарств" по упоминаемым в статье препаратам:
Препараты аторвастатина:
- Аторвастатин
Ключевые слова:ишемическая болезнь сердца, дисфункция эндотелия, аторвастатин.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в настоящее время являются основной причиной смерти населения экономически развитых стран, в том числе и России. По данным на 2002 год ССЗ занимали первое место среди причин смерти населения трудоспособного возраста (25 - 65 лет), являясь причиной летального исхода у 36% мужчин и 41% женщин [1]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является причиной смерти у 46,8% больных, умерших от ССЗ [2], что обуславливает высокую актуальность проблем этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения данного заболевания.
В последние годы внимание многих учёных привлекает изучение функции сосудистого эндотелия как одного из наиболее важных звеньев в патогенезе ИБС [3, 4, 5]. Рядом исследова-телей показано, что нарушение функционального состояния эндотелия является важным само-стоятельным фактором риска развития ИБС [6, 7, 8]. Дисфункция эндотелия выявляется при различных заболеваниях и состояниях: при гиперхолестеринемии [9, 10, 11], сахарном диабете [12, 13, 14], артериальной гипертензии [15, 16, 17, 18], хронической сердечной недостаточности [19, 20], вариантной стенокардии [21, 22], у курильщиков [23, 24], во время беременности, ос-ложнённой развитием артериальной гипертонии беременных [25], а также с возрастом [26, 27]. Разработка неинвазивных и достаточно доступных методов исследования функционального со-стояния эндотелия у больных ССЗ [28, 29, 30, 31] способствовала увеличению количества науч-ных работ, посвящённых данному вопросу. Немедикаментозные и фармакологические воздей-ствия на сосудистый эндотелий являются одними из перспективных, патогенетически обосно-ванных современных направлений терапии ИБС [32, 33] и могут использоваться в качестве как первичной [34, 35], так и вторичной профилактики данного заболевания [36].
Цель исследования. Целью нашего исследования было изучить влияние приёма аторва-статина в суточной дозе 10 мг в течение месяца на функциональное состояние эндотелия у больных стабильной стенокардией напряжения (СН) II и III функциональных классов (ФК) и сравнить эффективность комплексной терапии с применением аторвастатина со стандартной терапией стабильной СН, включающей пролонгированные нитропрепараты, бета-адреноблокаторы и аспирин.
Материалы и методы исследования. В рамках открытого, рандомизированного сравнительного исследования нами было обследовано 18 больных со стабильной СН II и III ФК (16 мужчин и 2 женщины), находившихся на стационарном лечении в клинике общей терапии №1 Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Средний возраст обследованных пациентов составил 62,0±4,2 года, у 11 из них в анамнезе отмечался перенесенный инфаркт миокарда. Пер-воначально больные обследовались в течение 2 - 3 дней с момента поступления в стационар, второе обследование проводилось через 30 дней, в течение которых больные получали стан-дартную медикаментозную терапию стабильной СН согласно Российских рекомендаций по ди-агностике и лечению стабильной стенокардии (2004) [37], включавшую нитропрепараты (изо-сорбида 5-мононитрат в дозе 40 мг/сутки), бета-адреноблокаторы (атенолол или метопролол в дозе 25-50 мг/сутки), ацетилсалициловую кислоту (АЦСК) (100 мг/сутки) и нитроглицерин или нитро-спрей по требованию. После проведения второго обследования пациентам дополнительно к стандартной терапии СН назначался аторвастатин (липримар, "Pfizer") в суточной дозе 10 мг и через месяц обследование проводилось в третий раз.
Лабораторные методы исследования включали в себя определение общего холестерина плазмы крови (ХС), триглицеридов, липопротеидов высокой (ЛПВП), низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности, электролитов (калий, натрий, кальций), глюкозы, билирубина, мочевины, печёночных ферментов (аспартатаминотрансфераза (АСаТ), аланинаминотрансфераза (АЛаТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ)) на диагностическом аппарате "Hitachi-917" ("Hitachi", Япония). Коэффициент атерогенности (КА) определялся расчётным путём по формуле А.Н. Климова (1987):
Функциональное состояние эндотелия оценивали с помощью ультразвуковой методики определения эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией кровотоком, согласно рекомендаций, изложенных в Guidelines for the ultra-sound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilatation of the brachial artery (2002) [38] и определения уровня десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов (ДЦЭ) перифе-рической крови по методике J. Hladovec (1978) [39].
ЭЗВД плечевой артерии исследовали на ультразвуковом аппарате "Sequoia-512" ("Acuson", США) для определения диаметра плечевой артерии и скоростных показателей кровотока в ней использовался ультразвуковой датчик 7,5 МГц.
Исходно измерялся диаметр плечевой артерии в фазу диастолы желудочков (для чего ультразвуковое изображение синхронизировалось с ЭКГ, измерение проводилось в момент времени, соответствующий зубцу R на ЭКГ) на плече на расстоянии 2 - 10 см от локтевой ямки (в месте наилучшей визуализации плечевой артерии), а также измерялись максимальная (Vmax) и минимальная (Vmin) скорости кровотока в артерии, средняя скорость в течение всего сердечного цикла (TAMX) и рассчитывались индекс резистентности (RI) и пульсаторный индекс (PI) по формулам [40]:
Для создания реактивной гиперемии на предплечье накладывалась манжета от прибора для измерения артериального давления (АД) и создавалась компрессия, на 50 мм рт.ст. превышающая систолическое АД. Время компрессии составляло 5 минут, после чего производилась де-компрессия и повторное измерение вышеперечисленных параметров. Скоростные показатели кровотока оценивались в течение 15 - 20 секунд, а измерение диаметра артерии осуществлялось через 45 - 60 секунд после декомпрессии, когда отмечается его максимальный прирост [30, 31]
Показатель ЭЗВД плечевой артерии рассчитывали по формуле [41]:
где Д1 - исходный диаметр плечевой артерии, Д2 - диаметр плечевой артерии, измеренный после пробы с реактивной гиперемией.
Для определения толерантности к физической нагрузке и коронарного резерва всем обследованным больным выполняли велоэргометрию (ВЭМ) через месяц стандартной терапии СН и после месяца терапии с применением аторвастатина. Нагрузочные пробы проводили на велоэр-гометре с использованием системы компьютерной обработки данных "Cardio perfect" (Голлан-дия) по протоколу ступенчатой, непрерывно-возрастающей нагрузки с увеличением мощности на 10 Вт каждую минуту. За двое суток до обследования больные прекращали приём b-адреноблокаторов, а за сутки - нитропрепаратов пролонгированного действия. На период отме-ны базисных антиангинальных препаратов больным в случае возникновения приступов стено-кардии рекомендовали прием нитроглицерина или нитро-спрея.
Планируемую частоту субмаксимальной физической нагрузки рассчитывали по формуле с учётом достижения планируемой частоты сердечных сокращений (ЧСС):
где: ЧСС долж. - планируемая ЧСС, ЧСС исх. - исходная ЧСС, В - возраст больного, К - коэффициент, величина его: 0,5 - для больных, перенесших ИМ; 0,7 - для больных стенокардией; 0,8 - для здоровых; 0,9 - для спортсменов.
Нагрузку прекращали по достижении пороговой ЧСС, в случае возникновения приступа стенокардии и/или горизонтального или косонисходящего смещения сегмента ST на ЭКГ на 0,1 мВ и более от изолинии на протяжении 0,08 с после точки j, а также при появлении других об-щепринятых клинических и электрокардиографических критериев (нарушение сердечного рит-ма, выраженная одышка, чрезмерная мышечная усталость, падение систолического артериаль-ного давления более чем на 10-20 мм рт. ст. при продолжающейся нагрузке, неадекватный подъ-ем систолического артериального давления выше 230 мм рт. ст., диастолического - 115 мм рт. ст.) [42].
Для статистической обработки данных, полученных при обследовании пациентов, приме-нялся пакет программ статистической обработки "Statistica 6.0 for Windows".
Результаты исследования представлены как Х±mXot95,
где Х - среднее арифметическое значение показателя, mX - средняя квадратичная ошибка среднего арифметического значения показателя, t95 - табличное значение t-критерия Стьюдента, отвечающее доверительной вероятности 95% по числу степеней свободы n`=n-1.
Нами применялись стандартные методы описательной и вариационной статистики с использованием параметрических критериев [43], предварительно определялось соответствие исследуемых показателей в выборках закону нормального распределения с использованием d-критерия Колмогорова-Смирнова. При соответствии распределения значений изучаемого пока-зателя закону нормального распределения, достоверность различий между группами определя-лась с помощью t-критерия Стьюдента для малых выборок.
Для определения взаимосвязи изучаемых показателей проводились однофакторный и множественный корреляционный анализ. Корреляционную связь между переменными оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r). Силу связи считали умеренной при 0,3 < либо = |r| < или = 0,7, сильной при |r| > 0,7.
Результаты и обсуждение. Все больные, которым в дополнение к стандартной терапии ИБС, включавшей пролонгированные нитропрепараты, бета-адреноблокаторы и АЦСК, был назначен аторвастатин в суточной дозе 10 мг приём данного препарата перенесли удовлетворительно. Побочных эффектов, заставивших отказаться от приёма аторвастатина и выбыть из исследования, не отмечалось. У двух пациентов (11,1%) отмечались в течение первой недели приёма препарата умеренно выражен-ные диспепсические явления (чувство горечи во рту), которые прошли с течением времени са-мостоятельно. Уровень печёночных трансаминаз (АСаТ и АЛаТ) и ЛДГ до начала приёма атор-вастатина и после месячного курса терапии с его применением значимо не различался (табл. 1).
Таблица 1
Динамика уровня печёночных ферментов на фоне стандартной терапии ССН и терапии с применением аторвастатина
Большая часть исследованных биохимических показателей, характеризующих основные виды обмена в организме, на фоне стандартной терапии ССН и после включения в схему лечения аторвастатина также значимо не различались (табл. 2).
Таблица 2
Влияние комплексной терапии с включением аторвастатина на динамику основных биохимических показателей организма
Примечание. Достоверность различий средних значений показателей по t-критерию Стьюдента для связанных выборок: # - p1-3, p2-3 < 0,05; * - p1-3 < 0,05.
Аторвастатин продемонстрировал выраженный гиполипидемический эффект (табл. 3). До начала терапии аторвастатином гиперхолестеринемия (ХС более 5,2 ммоль/л или ЛПНП бо-лее 3 ммоль/л) отмечалась у 16 (88,9%) пациентов. После месяца приёма аторвастатина липид-ный спектр крови нормализовался в большинстве случаев и не достиг целевого уровня только у 3 (16,7%) больных.
Таблица 3
Состояние липидного спектра крови больных стабильной СН II и III ФК на фоне стандартной терапии и после месячного приёма аторвастатина
Наиболее выраженный эффект аторвастатин продемонстрировал в отношении атерогенной фракции ЛПНП, снизив её уровень на 30,4%. Уровень антиатерогенной фракции ЛПВП снизился значительно в меньшей степени, на 10,8%, а уровень ХС снизился на 26,3%.
Таким образом, приём аторвастатина в течение месяца приводит к нормализации липидного спектра крови преимущественно за счёт снижения уровня атерогенной фракции липопротеидов и в большинстве случаев уже через месяц приёма данного препарата происходит достижение целевых уровней холестерина, ЛПНП и КА.
При добавлении аторвастатина к стандартной терапии ССН отмечалось улучшение показателей ВЭМ, характеризующих коронарный кровоток (табл. 4).
Таблица 4
Динамика показателей ВЭМ на фоне стандартной терапии стабильной СН и комплексной терапии с применением аторвастатина
Примечание. Достоверность различий средних значений показателей по t-критерию Стьюдента для связанных выборок: * - p < 0,05.
При проведении ВЭМ на фоне стандартной терапии стабильной СН (в условиях отмены антиангинальных препаратов за 2 суток до нагрузочной пробы) проба была расценена как положительная у 17 пациентов (94,4%), а после добавления в схему лечения в течение месяца аторвастатина лишь у 12 (66,7%), p < 0,05.
После месяца комплексной терапии с применением аторвастатина значимо возросли максимальная ЧСС и величина ДП, а также ЧСС, при которой возникали ишемические изменения на ЭКГ, либо возникал болевой синдром. Время выполнения нагрузочной пробы и максимально выполненная ступень нагрузки, а также выраженность депрессии сегмента ST при этом значи-мо не изменялись, хотя наблюдалась тенденция к улучшению и этих показателей на фоне ком-плексной терапии. Таким образом, добавление к стандартной терапии стабильной СН аторва-статина продемонстрировало улучшение некоторых параметров, характеризующих коронарный кровоток и повышение толерантности к физической нагрузке у больных стабильной СН II и III ФК.
Данные, отражающие динамику функционального состояния эндотелия представлены в табл. 5.
Таблица 5
Состояние ЭЗВД плечевой артерии (ПА) и уровень эндотелиемии у больных стабильной СН II и III ФК на фоне стандартной терапии и терапии с применением аторвастатина
Между значениями показателей, определённых при рандомизации и через месяц традиционной терапии ССН значимых различий выявлено не было. Через месяц комплексной терапии с применением аторвастатина отмечалось значимое увеличение диаметра плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией. Если при первом исследовании нарушение ЭЗВД плечевой артерии отмечалось у 15 больных (83,3%), через месяц стандартной терапии - у 14 (77,8%), то после применения аторвастатина в течение месяца ЭЗВД плечевой артерии нормализовалась уже у 10 больных (55,6%) (рис. 1), p < 0,05.
Рисунок 1
Динамика количества больных стабильной СН II и III ФК с нормальной и сниженной ЭЗВД плечевой артерии на фоне стандартной терапии стабильной СН и комплексной терапии с применением аторвастатина.
Содержание ДЦЭ крови при первоначальном определении и после месяца стандартной терапии значимо не различалось, превышая уровень условной нормы (не более 5 клеток в 100 мкл) у 16 (88,9%) и 15 (83,3%) больных соответственно. Через месяц комплексной терапии стабильной СН с применением аторвастатина уровень эндотелиемии значимо снизился, хотя и не достиг нормального уровня, превышая его у 11 пациентов (61,1%) (рис. 2). При этом значимого различия в количестве больных с нормальным содержанием ДЦЭ между группами не отмечалось, p = 0,08.
Рисунок 2
Динамика количества больных стабильной СН II и III ФК с нормальным и повышенным уровнем ДЦЭ крови на фоне стандартной терапии стабильной СН и комплексной терапии с применением аторвастатина.
При проведении корреляционного анализа нами обнаружены значимые умеренные кор-реляционные связи между динамикой показателей уровня эндотелиемии и ЭЗВД плечевой артерии на фоне комплексной терапии с применением аторвастатина с изменением некоторых лабораторных и инструментальных показателей. Так, снижение уровня эндотелиемии находилось в прямой корреляционной связи (r = 0,63, p , 0,001) со снижением концентрации глюкозы крови и в обратной корреляционной связи со степенью повышения концентрации натрия (r = -0,6, p < 0,001), а увеличение ЭЗВД плечевой артерии находилось в обратной корреляционной связи с динамикой уровней ХС (r = -0,56, p < 0,01) и креатинина (r = -0,49, p < 0,05) крови.
Таким образом, по данным нашего исследования аторвастатин наряду с отчётливо выра-женным гиполипидемическим эффектом продемонстрировал свою способность положительно воздействовать на некоторые характеристики функционального состояния эндотелия у больных стабильной СН II и III ФК. Помимо этого, схема комплексной терапии стабильной СН с использованием аторвастатина продемонстрировала своё преимущество перед стандартной схемой лечения, включавшей нитропрепараты, b-адреноблокаторы и АЦСК. Эффективность аторвастати-на в схеме терапии стабильной СН может объясняться его плеотропными эффектами, а именно улучшением продукции оксида азота эндотелием и ангиопротекторным эффектом на сосуди-стую стенку.
В нашем исследовании мы обнаружили достоверное улучшение ЭЗВД плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией кровотоком и снижение уровня эндотелиемии крови уже через 1 месяц приёма аторвастатина, что свидетельствует о положительном влиянии данного препарата на продукцию оксида азота эндотелием и состояние стенки сосуда, что согласуется с данными ряда исследований [44, 45]. Улучшение функции эндотелия может объясняться как нормализацией липидного спектра крови, в основном, за счёт снижения концентрации атеро-генной фракции ЛПНП, так и за счёт плеотропных эффектов, таких как прямое модулирующее действие на еNOS и противовоспалительное действие на сосудистую стенку [46]. Хотя в ряде исследований и не было обнаружено корреляционных связей между степенью снижения ХС и его фракций и улучшением ЭЗВД [44, 47], по нашим данным была выявлена обратная корреля-ционная связь между изменением концентрации ХС и повышением ЭЗВД. Этот факт может объясняться тем, что в нашем исследовании больные обследовались после месяца терапии с применением аторвастатина, когда максимален вклад гиполипидемического компонента тера-пии, а другие исследователи наблюдали пациентов через более продолжительный промежуток времени, достаточный для реализации в полной мере плеотропных эффектов аторвастатина.
Положительная динамика показателей ВЭМ (ЧСС максимальная, ЧСС ишемии, ДП) и увеличение числа пациентов с отрицательной пробой на скрытую коронарную недостаточность после включения в схему терапии аторвастатина по сравнению с традиционной терапией стабильной СН может быть обусловлена его влиянием на функцию эндотелия. Вероятно, отмеченный рядом авторов антиишемический эффект аторвастатина также объясняется его положительным действием на синтез эндотелием оксида азота [48]. Стоит отметить, что данные литера-туры по этому вопросу противоречивы: в работе M.J. Claens et al. (2004) [49] при применении высоких доз аторвастатина (80 мг в сутки) в течение 4 - 6 недель показатели ВЭМ достоверно не изменялись по сравнению с плацебо-терапией, несмотря на улучшение показателей ЭЗВД плечевой артерии, поэтому необходимо продолжение исследований по изучению реализации эффекта воздействия статинов на эндотелий.
Таким образом, с точки зрения патогенеза оправдано включение аторвастатина в ком-плексную схему терапии стабильной СН II и III ФК у лиц с нормальным или незначительно повышенным уровнем ХС, наряду со стандартными антиангинальным препаратами и антиагрегантами. Комплексная терапия с применением аторвастатина продемонстрировала своё преимущество перед стандартной схемой лечения стабильной СН за счёт улучшения функции сосудистого эндотелия и реализацией за счёт этого эффектов по улучшению диастолической функции левого желудочка и повышения коронарного резерва.
Выводы:
1. У больных стабильной СН II и III ФК отмечается нарушение ЭЗВД плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией кровотоком и повышенный уровень циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, что подтверждает вовлечение эндотелия в патологический процесс.
2. Применение аторвастатина в комплексной терапии больных со стабильной стенокардией напряжения II и III ФК в течение месяца приводит к достоверному увеличению ЭЗВД плечевой артерии и снижению уровня эндотелиемии, а также повышению толерантности к физической нагрузке при велоэргометрии.
3. Комплексная терапия стабильной СН с применением аторвастатина представляется более эффективной по сравнению со стандартной схемой лечения, включающей пролонгированные нитропрепараты, бетта-адреноблокаторы и аспирин за счёт положительного влияния аторвастатина на функциональное состояние сосудистого эндотелия.
1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Проблемы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в России // Кардиология СНГ. - 2003. - Т. 1, №1. - С. 12 - 19.
2. Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В. и др. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России: (Аналитический обзор официальных данных Госкомстата, Минздрава России, ВОЗ и экспертных оценок по проблеме)// Рос. кардиол. журн. - 2005. - №1. - С. 5 - 15.
3. Алмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте // Кардиология. - 2001. - Т. 41, №5. - С. 26 - 29.
4. Коломоец Н.М. Эндотелиальная дисфункция и её клиническое значение: (Новое направление в кардиологии) // Воен.-мед. журн. - 2001. - Т. 322, №5. - С. 29 - 35.
5. Liu Z., Wildhirt S.M., Weismuller S. et al. Nitric oxide and endothelin in the development of cardiac allograft vascu-lopathy. Potential targets for therapeutic interventions // Atherosclerosis. - 1998. - Vol. 140, №1. - P. 1 - 14.
6. Мазур Н.А. Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишемическая болезнь сердца // Терапевт. арх. - 2003. - Т. 75, №3. - С. 84 - 86.
7. Bonetti P.O., Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. - Vol. 23, №2. - P. 168 - 175.
8. Hinderliter A.L., Caughey M. Assessing endothelial function as a risk factor for cardiovascular disease // Curr. Athero-scler. Rep. - 2003. - Vol. 5, №6. - P. 506 - 513.
9. Shimokawa H., Vanhoutte P.M. Hypercholesterolemia causes gen-eralized impairment of endothelium-dependent relaxation to aggre-gating platelets in porcine arteries // J. Am. Coll. Cardiol. - 1989. - Vol. 13, №6. - P. 1402 - 1408.
10. Drexler H., Zeiher A.M. Endothelial function in human coronary arteries in vivo. Focus on hypercholesterolemia // Hypertension. - 1991. - Vol. 18, №2. - P. 90 - 99.
11. Kawano H., Motoyama T., Hirai N. et al. Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is improved by L-arginine administration: possible role of oxidative stress // Atherosclerosis. - 2002. - Vol. 161, №2. - P. 375 - 380.
12. Карпов Р.С., Кошельская О.А., Суслова Т.Е. и др. Вазорегулирующая функция плечевой артерии и сахароснижающая терапия у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом: связь с дислипидемией и провоспалительными цитокинами // Кардиология СНГ. - 2003. - Т. 1, №1. - С. 62 - 69.
13. Jensen T., Bjerre-Knudsen J., Feldt-Rasmussen B., Deckert T. Features of endothelial dysfunction in early diabetic nephropathy // Lancet. - 1989. - Vol. 1, №8636. - P. 461 - 463.
14. Feener E.P., King G.L. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus: role in cardiovascular disease // Heart Failure Monit. - 2001. - Vol. 1, №3. - P. 74 - 82.
15. Рипп Т.М., Мордовин В.Ф., Пекарский С.Е. Связь изменений вазодилататорной функции эндотелия, структуры сосудов и сердца с нарушениями суточного профиля артериального давления // Кардиология. - 2003. - Т. 43, №1. - С. 36 - 39.
16. Мазуров В.И., Гришкин Ю.Н., Иванова Н.В., Якушева В.А. Артериальная гипертензия: этиология, патогенез, клиника и лечение // Бюл. С.-Петерб. ассоц. врачей-терапевтов. - 2004. - №1. - С.4 - 25.
17. Panza J.A., Quyyumi A.A., Brush J.E.Jr., Epstein S.E. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension // N. Eng. J. Med. - 1990. - Vol. 323, №1. - P. 22 - 27.
18. Zeiher A.M., Drexler H., Saurbier B., Just H. Endothelium-mediated coronary blood flow modulation in humans: effects of age, atherosclerosis, hypercholesterolemia, and hypertension // J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 92, №2. - P. 652 - 662.
19. Задионченко В.С., Погонченков И.В., Нестеренко О.И. и др. Состояние эндотелия и оксид азота при сердечной недостаточности // Рос. кардиол. журн. - 2005. - №1. - С. 80 - 87.
20. Drexler H., Hornig B. Importance of endothelial function in chronic heart failure // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1996. - Vol. 27, suppl. 2. - P. S9 - S12.
21. Teragawa H., Kato M., Kurokawa J. et al. Endothelil dysfunction is an independent factor responsible for vasospastic angina // Clin. Sci. - 2001. - Vol. 101, №6. - P. 707 - 713.
22. Kawano H., Ogawa H. Endothelial function and coronary spastic angina // Intern. Med. - 2005. - Vol. 44, № 2. - P. 91 - 99.
23. Neunteufl T., Heher S., Kostner K. et al. Contribution of nicotine to acute endothelial dysfunction in long-term smok-ers // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39, №2. - P. 251 - 256.
24. Ambrose J.A., Barua R.S. The pathophysiology of cigarette smoking and cardiovascular disease: an update // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43, № 10. - P. 1731 - 1738.
25. Барабашкина А.В., Васильева А.В., Лазарев А.В. и др. Мониторирование функционального состояния эндот-лия и почек в период беременности и в течение 6 месяцев после родов у женщин с артериальной гипертонией беременных // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2004. - Т. 3, №3, ч. 2. - С. 51 - 55.
26. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Spiegelhalter D.J. et al. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women // J. Am. Coll. Cardiol. - 1994. - Vol. 24, №2. - P. 471 - 476.
27. Blackwell K.A., Sorenson J.P., Richardson D.M. et al. Mechanisms of aginginduced impairment of endothelial-dependent relaxation: role of tetrahydrobiopterin // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2004. - Vol. 287, №6. - P. H2448 - H2453.
28. Иванова О.В., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В. и др. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией // Кардиология. - 1998. - Т. 38, №3. - С. 37 - 41.
29. Марцинкевич Г.И., Ким В.Н., Ковалёв И.А. и др. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и их неинвазивная оценка с использованием функциональных проб у лиц с факторами риска развития атеросклероза // Кардиология. - 2000. - Т. 40, №12. - С. 56 - 58.
30. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. - 1992. - Vol. 340, №8828. - P. 1111 - 1115.
31. Leeson P., Thorne S., Donald A. et al. Noninvasive measurement of endothelial function: effect on brachial artery dilatation of graded endothelial dependent and independent stimuli // Heart. - 1997. - Vol. 78, №1. - P. 22 - 27.
32. Luscher T.F., Noll G. The endothelium as a regulator of vascular tone and grouth // The endothelium in cardiovascular disease: pathophysiology, clinical presentation, and pharmacotherapy. - Berlin, 1995. - P. 1 - 24.
33. Anderson T.J. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 34, №3. - P. 631 - 638.
34. Яковлев В.М., Семенкин А.А., Юдин С.М. и др. Влияние терапии эналаприла малеатом на функцию сосудистого эндотелия и тромбоцитарно-эндотелиальные взаимосвязи у больных гипертонической болезнью // Тера-певт. арх. - 2000. - Т. 72, №1. - С. 40 - 44.
35. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Смагина Л.В. Эндотелий как мишень терапевтического воздействия антигипер-тензивной терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2004. - Т. 3, №5. - С.81 - 87.
36. Ситникова М.Ю., Иванов С.Г., Хмельницкая К.А. Фармакологическая защита эндотелия в рамках стандартной терапии хронической сердечной недостаточности // Бюл. НИИ кардиологии им. В.А. Алмазова. - 2004. - Т. 2, №1. - С. 101 - 108.
37. Диагностика и лечение стабильной стенокардии: Рос. рекомендации / Всерос. науч. о-во кардиологов. - М. : Б.и., 2004. - 28 с. - (Журн. "Кардиоваскуляр. терапия и профилактика": прил.). - М., 2004. - 28 с.
38. Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J. et al. Guidelines for ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilatation of the brachial artery // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39, №2. - P. 257 - 265.
39. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions // Physiol. Bohemoslov. - 1978. - Vol. 27, №2. - P. 140 - 144.
40. Дергачёв А.И., Котляров П.М. Абдоминальная эхография: Справочник. - М.: ЭликсКом, 2003. - 350 с.
41. Коваляева И.Б., Мясоедова С.Е., Богатова И.К., Букина Е.А. Функция эндотелия у женщин с артериальной ги-пертензией в постменопаузе // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2004. - Т. 3, №6, ч. 2. - С.4 - 8.
42. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. - 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2003. - 295 с.
43. Боровиков В.П. Statistica: Искусство анализа данных на компьютере. - 2-е изд. - СПб. и др.: Питер-принт, 2003. - 688 с.
44. Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Сусеков А.В. и др. Влияние аторвастатина на функциональное состояние эндотелия у больных с наследственной гиперхолестеринемией // Кардиология. - 2002. - Т.42, №1. - С. 15 - 21.
45. Bogaty P., Dagenais G.R., Poirier P. et al. Effect of atorvastatin on exercise-induced myocardial ischemia in patients with stable angina pectoris // Am. J. Cardiol. - 2003. - Vol. 92, №10. - P. 1192 - 1195.
46. Balligand J.L. New mechanisms of LDL-cholesterol induced endothelial dysfunction; correction by statins // Bull. Mem. Acad. R. Med. Belg. - 2002. - Vol. 157, №10. - P. 427 - 431
47. Treasure C.B., Klein L.Jr, Wientraub W.S. et al. Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease // N. Eng. J. Med. - 1995. - Vol. 332, №8. - P. 481 - 487.
48. Stone P.H., Lloyd-Jones D.M., Kinlay S. et al. Effect of intensive lipid lowering, with or without antioxidant vitamins, compared with moderate lipid lowering on myocardial ischemia in patients with stable coronary artery disease: the Vascular Basis for the Treatment of Myocardial Ischemia Study // Circulation. - 2005. - Vol. 111, №14. - P. 1747 - 1755.
49. Claeys M.J., Cosyns B., Hoffer E. et al. Shortterm effect of atorvastatin on ischaemic threshold in hypercholes-terolaemic patients with stable ischaemic heart disease // Acta Cardiol. - 2004. - Vol. 59, №3. - P. 269 - 274.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в настоящее время являются основной причиной смерти населения экономически развитых стран, в том числе и России. По данным на 2002 год ССЗ занимали первое место среди причин смерти населения трудоспособного возраста (25 - 65 лет), являясь причиной летального исхода у 36% мужчин и 41% женщин [1]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является причиной смерти у 46,8% больных, умерших от ССЗ [2], что обуславливает высокую актуальность проблем этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения данного заболевания.
В последние годы внимание многих учёных привлекает изучение функции сосудистого эндотелия как одного из наиболее важных звеньев в патогенезе ИБС [3, 4, 5]. Рядом исследова-телей показано, что нарушение функционального состояния эндотелия является важным само-стоятельным фактором риска развития ИБС [6, 7, 8]. Дисфункция эндотелия выявляется при различных заболеваниях и состояниях: при гиперхолестеринемии [9, 10, 11], сахарном диабете [12, 13, 14], артериальной гипертензии [15, 16, 17, 18], хронической сердечной недостаточности [19, 20], вариантной стенокардии [21, 22], у курильщиков [23, 24], во время беременности, ос-ложнённой развитием артериальной гипертонии беременных [25], а также с возрастом [26, 27]. Разработка неинвазивных и достаточно доступных методов исследования функционального со-стояния эндотелия у больных ССЗ [28, 29, 30, 31] способствовала увеличению количества науч-ных работ, посвящённых данному вопросу. Немедикаментозные и фармакологические воздей-ствия на сосудистый эндотелий являются одними из перспективных, патогенетически обосно-ванных современных направлений терапии ИБС [32, 33] и могут использоваться в качестве как первичной [34, 35], так и вторичной профилактики данного заболевания [36].
Цель исследования. Целью нашего исследования было изучить влияние приёма аторва-статина в суточной дозе 10 мг в течение месяца на функциональное состояние эндотелия у больных стабильной стенокардией напряжения (СН) II и III функциональных классов (ФК) и сравнить эффективность комплексной терапии с применением аторвастатина со стандартной терапией стабильной СН, включающей пролонгированные нитропрепараты, бета-адреноблокаторы и аспирин.
Материалы и методы исследования. В рамках открытого, рандомизированного сравнительного исследования нами было обследовано 18 больных со стабильной СН II и III ФК (16 мужчин и 2 женщины), находившихся на стационарном лечении в клинике общей терапии №1 Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Средний возраст обследованных пациентов составил 62,0±4,2 года, у 11 из них в анамнезе отмечался перенесенный инфаркт миокарда. Пер-воначально больные обследовались в течение 2 - 3 дней с момента поступления в стационар, второе обследование проводилось через 30 дней, в течение которых больные получали стан-дартную медикаментозную терапию стабильной СН согласно Российских рекомендаций по ди-агностике и лечению стабильной стенокардии (2004) [37], включавшую нитропрепараты (изо-сорбида 5-мононитрат в дозе 40 мг/сутки), бета-адреноблокаторы (атенолол или метопролол в дозе 25-50 мг/сутки), ацетилсалициловую кислоту (АЦСК) (100 мг/сутки) и нитроглицерин или нитро-спрей по требованию. После проведения второго обследования пациентам дополнительно к стандартной терапии СН назначался аторвастатин (липримар, "Pfizer") в суточной дозе 10 мг и через месяц обследование проводилось в третий раз.
Лабораторные методы исследования включали в себя определение общего холестерина плазмы крови (ХС), триглицеридов, липопротеидов высокой (ЛПВП), низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности, электролитов (калий, натрий, кальций), глюкозы, билирубина, мочевины, печёночных ферментов (аспартатаминотрансфераза (АСаТ), аланинаминотрансфераза (АЛаТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ)) на диагностическом аппарате "Hitachi-917" ("Hitachi", Япония). Коэффициент атерогенности (КА) определялся расчётным путём по формуле А.Н. Климова (1987):
КА = (ХС - ЛПВП) / ЛПВП
Функциональное состояние эндотелия оценивали с помощью ультразвуковой методики определения эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией кровотоком, согласно рекомендаций, изложенных в Guidelines for the ultra-sound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilatation of the brachial artery (2002) [38] и определения уровня десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов (ДЦЭ) перифе-рической крови по методике J. Hladovec (1978) [39].
ЭЗВД плечевой артерии исследовали на ультразвуковом аппарате "Sequoia-512" ("Acuson", США) для определения диаметра плечевой артерии и скоростных показателей кровотока в ней использовался ультразвуковой датчик 7,5 МГц.
Исходно измерялся диаметр плечевой артерии в фазу диастолы желудочков (для чего ультразвуковое изображение синхронизировалось с ЭКГ, измерение проводилось в момент времени, соответствующий зубцу R на ЭКГ) на плече на расстоянии 2 - 10 см от локтевой ямки (в месте наилучшей визуализации плечевой артерии), а также измерялись максимальная (Vmax) и минимальная (Vmin) скорости кровотока в артерии, средняя скорость в течение всего сердечного цикла (TAMX) и рассчитывались индекс резистентности (RI) и пульсаторный индекс (PI) по формулам [40]:
RI = (Vmax - Vmin)/ TAMX
PI = (Vmax - Vmin)/ Vmax
Для создания реактивной гиперемии на предплечье накладывалась манжета от прибора для измерения артериального давления (АД) и создавалась компрессия, на 50 мм рт.ст. превышающая систолическое АД. Время компрессии составляло 5 минут, после чего производилась де-компрессия и повторное измерение вышеперечисленных параметров. Скоростные показатели кровотока оценивались в течение 15 - 20 секунд, а измерение диаметра артерии осуществлялось через 45 - 60 секунд после декомпрессии, когда отмечается его максимальный прирост [30, 31]
Показатель ЭЗВД плечевой артерии рассчитывали по формуле [41]:
ЭЗВД = (Д2 - Д1)/Д1*100%,
где Д1 - исходный диаметр плечевой артерии, Д2 - диаметр плечевой артерии, измеренный после пробы с реактивной гиперемией.
Для определения толерантности к физической нагрузке и коронарного резерва всем обследованным больным выполняли велоэргометрию (ВЭМ) через месяц стандартной терапии СН и после месяца терапии с применением аторвастатина. Нагрузочные пробы проводили на велоэр-гометре с использованием системы компьютерной обработки данных "Cardio perfect" (Голлан-дия) по протоколу ступенчатой, непрерывно-возрастающей нагрузки с увеличением мощности на 10 Вт каждую минуту. За двое суток до обследования больные прекращали приём b-адреноблокаторов, а за сутки - нитропрепаратов пролонгированного действия. На период отме-ны базисных антиангинальных препаратов больным в случае возникновения приступов стено-кардии рекомендовали прием нитроглицерина или нитро-спрея.
Планируемую частоту субмаксимальной физической нагрузки рассчитывали по формуле с учётом достижения планируемой частоты сердечных сокращений (ЧСС):
ЧСС долж. = ЧСС исх. + К*(215 - ЧСС исх. - В),
где: ЧСС долж. - планируемая ЧСС, ЧСС исх. - исходная ЧСС, В - возраст больного, К - коэффициент, величина его: 0,5 - для больных, перенесших ИМ; 0,7 - для больных стенокардией; 0,8 - для здоровых; 0,9 - для спортсменов.
Нагрузку прекращали по достижении пороговой ЧСС, в случае возникновения приступа стенокардии и/или горизонтального или косонисходящего смещения сегмента ST на ЭКГ на 0,1 мВ и более от изолинии на протяжении 0,08 с после точки j, а также при появлении других об-щепринятых клинических и электрокардиографических критериев (нарушение сердечного рит-ма, выраженная одышка, чрезмерная мышечная усталость, падение систолического артериаль-ного давления более чем на 10-20 мм рт. ст. при продолжающейся нагрузке, неадекватный подъ-ем систолического артериального давления выше 230 мм рт. ст., диастолического - 115 мм рт. ст.) [42].
Для статистической обработки данных, полученных при обследовании пациентов, приме-нялся пакет программ статистической обработки "Statistica 6.0 for Windows".
Результаты исследования представлены как Х±mXot95,
где Х - среднее арифметическое значение показателя, mX - средняя квадратичная ошибка среднего арифметического значения показателя, t95 - табличное значение t-критерия Стьюдента, отвечающее доверительной вероятности 95% по числу степеней свободы n`=n-1.
Нами применялись стандартные методы описательной и вариационной статистики с использованием параметрических критериев [43], предварительно определялось соответствие исследуемых показателей в выборках закону нормального распределения с использованием d-критерия Колмогорова-Смирнова. При соответствии распределения значений изучаемого пока-зателя закону нормального распределения, достоверность различий между группами определя-лась с помощью t-критерия Стьюдента для малых выборок.
Для определения взаимосвязи изучаемых показателей проводились однофакторный и множественный корреляционный анализ. Корреляционную связь между переменными оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r). Силу связи считали умеренной при 0,3 < либо = |r| < или = 0,7, сильной при |r| > 0,7.
Результаты и обсуждение. Все больные, которым в дополнение к стандартной терапии ИБС, включавшей пролонгированные нитропрепараты, бета-адреноблокаторы и АЦСК, был назначен аторвастатин в суточной дозе 10 мг приём данного препарата перенесли удовлетворительно. Побочных эффектов, заставивших отказаться от приёма аторвастатина и выбыть из исследования, не отмечалось. У двух пациентов (11,1%) отмечались в течение первой недели приёма препарата умеренно выражен-ные диспепсические явления (чувство горечи во рту), которые прошли с течением времени са-мостоятельно. Уровень печёночных трансаминаз (АСаТ и АЛаТ) и ЛДГ до начала приёма атор-вастатина и после месячного курса терапии с его применением значимо не различался (табл. 1).
Таблица 1
Динамика уровня печёночных ферментов на фоне стандартной терапии ССН и терапии с применением аторвастатина
| Показатель | Исходно | Месяц терапии без аторвастатина | Месяц терапии + аторвастатин |
| АсАТ, нкат/л | 387,91±86,85 | 350,9±44,34 | 343,9±34,17 |
| АлАТ, нкат/л | 501,27±44,68 | 528,27±58,35 | 539,27±84,85 |
| ЛДГ, мккат/л | 2,71±0,22 | 2,55±0,13 | 2,54±0,13 |
Большая часть исследованных биохимических показателей, характеризующих основные виды обмена в организме, на фоне стандартной терапии ССН и после включения в схему лечения аторвастатина также значимо не различались (табл. 2).
Таблица 2
Влияние комплексной терапии с включением аторвастатина на динамику основных биохимических показателей организма
| Показатель | Исходно | Месяц терапии без аторвастатина | Месяц терапии + аторвастатин |
| Глюкоза, ммоль/л | 4,92±0,25 | 5,18±0,19 | 4,74±0,23 |
| Фибриноген, г/л | 3,41±0,30 | 3,38±0,19 | 3,92±0,38# |
| Протромбиновый индекс, % | 83,1±4,2 | 80,1±3,8 | 83,8±3,8 |
| Натрий, ммоль/л | 141,62±2,13 | 142,78±1,41 | 143,40±1,71 |
| Калий, ммоль/л | 4,66±0,13 | 4,58±0,17 | 4,65±0,13 |
| Кальций, ммоль/л | 2,28±0,04 | 2,28±0,04 | 2,14±0,02# |
| Общий белок, г/л | 72,21±1,47 | 72,71±1,86 | 71,96±1,08 |
| Общий билирубин, мкмоль/л | 14,20±2,98 | 12,66±1,65 | 11,35±1,06* |
| Креатинин, мкмоль/л | 85,67±8,42 | 84,52±8,19 | 79,95±5,74 |
| Мочевина, ммоль/л | 4,48±0,53 | 4,89±0,46 | 5,00±0,34 |
Примечание. Достоверность различий средних значений показателей по t-критерию Стьюдента для связанных выборок: # - p1-3, p2-3 < 0,05; * - p1-3 < 0,05.
Аторвастатин продемонстрировал выраженный гиполипидемический эффект (табл. 3). До начала терапии аторвастатином гиперхолестеринемия (ХС более 5,2 ммоль/л или ЛПНП бо-лее 3 ммоль/л) отмечалась у 16 (88,9%) пациентов. После месяца приёма аторвастатина липид-ный спектр крови нормализовался в большинстве случаев и не достиг целевого уровня только у 3 (16,7%) больных.
Таблица 3
Состояние липидного спектра крови больных стабильной СН II и III ФК на фоне стандартной терапии и после месячного приёма аторвастатина
| Показатель | Исходно | Месяц терапии без аторвастатина | Месяц терапии + аторвастатин | Уровень значимости, р |
| ХС, ммоль/л | 6,69±0,89 | 6,58±0,87 | 4,85±0,46 | p1-3, p2-3 < 0,001 |
| Триглицериды, ммоль/л | 1,19±0,25 | 1,12±0,23 | 0,92±0,13 | p1-3 < 0,05 |
| ЛПНП, ммоль/л | 3,78±0,42 | 4,21±0,44 | 2,93±0,36 | p1-2 < 0,05; p1-3 < 0,01; p2-3 < 0,001 |
| ЛПОНП, ммоль/л | 1,25±0,17 | 1,03±0,19 | 0,68±0,15 | p2-3 < 0,01; p1-3 < 0,001 |
| ЛПВП, ммоль/л | 1,35±0,11 | 1,39±0,13 | 1,24±0,11 | p1-3, p2-3 < 0,05 |
| КА | 3,98±0,32 | 3,68±0,36 | 2,87±0,27 | p1-3, p2-3 < 0,001 |
Наиболее выраженный эффект аторвастатин продемонстрировал в отношении атерогенной фракции ЛПНП, снизив её уровень на 30,4%. Уровень антиатерогенной фракции ЛПВП снизился значительно в меньшей степени, на 10,8%, а уровень ХС снизился на 26,3%.
Таким образом, приём аторвастатина в течение месяца приводит к нормализации липидного спектра крови преимущественно за счёт снижения уровня атерогенной фракции липопротеидов и в большинстве случаев уже через месяц приёма данного препарата происходит достижение целевых уровней холестерина, ЛПНП и КА.
При добавлении аторвастатина к стандартной терапии ССН отмечалось улучшение показателей ВЭМ, характеризующих коронарный кровоток (табл. 4).
Таблица 4
Динамика показателей ВЭМ на фоне стандартной терапии стабильной СН и комплексной терапии с применением аторвастатина
| Показатель | Месяц терапии без аторвастатина | Месяц терапии + аторвастатин |
| ЧСС исходная, уд/мин | 66,8±3,0 | 70,6±4,9 |
| ЧСС максимальная, уд/мин | 120,0±3,3 | 125,2±5,5* |
| ЧСС ишемическая, уд/мин | 110,0±4,2 | 117,9±3,9* |
| ДП исходное, ед. | 89,0±4,2 | 90,5±6,2 |
| ДП максимальное, ед. | 181,6±12,9 | 200,5±17,3* |
| Время нагрузки, мин | 6,75±1,43 | 7,22±1,62 |
| Максимальная депрессия ST, мм | 2,50±0,23 | 2,33±0,11 |
| Максимальная мощность нагрузки, Вт | 107,5±14,3 | 112,2±16,4 |
Примечание. Достоверность различий средних значений показателей по t-критерию Стьюдента для связанных выборок: * - p < 0,05.
При проведении ВЭМ на фоне стандартной терапии стабильной СН (в условиях отмены антиангинальных препаратов за 2 суток до нагрузочной пробы) проба была расценена как положительная у 17 пациентов (94,4%), а после добавления в схему лечения в течение месяца аторвастатина лишь у 12 (66,7%), p < 0,05.
После месяца комплексной терапии с применением аторвастатина значимо возросли максимальная ЧСС и величина ДП, а также ЧСС, при которой возникали ишемические изменения на ЭКГ, либо возникал болевой синдром. Время выполнения нагрузочной пробы и максимально выполненная ступень нагрузки, а также выраженность депрессии сегмента ST при этом значи-мо не изменялись, хотя наблюдалась тенденция к улучшению и этих показателей на фоне ком-плексной терапии. Таким образом, добавление к стандартной терапии стабильной СН аторва-статина продемонстрировало улучшение некоторых параметров, характеризующих коронарный кровоток и повышение толерантности к физической нагрузке у больных стабильной СН II и III ФК.
Данные, отражающие динамику функционального состояния эндотелия представлены в табл. 5.
Таблица 5
Состояние ЭЗВД плечевой артерии (ПА) и уровень эндотелиемии у больных стабильной СН II и III ФК на фоне стандартной терапии и терапии с применением аторвастатина
| Показатель | Исходно | Месяц терапии без аторвастатина | Месяц терапии + аторвастатин | Уровень значимости, р |
| Диаметр ПА исходно, мм | 4,15±0,21 | 4,18±0,21 | 4,42±0,21 | p1-3 < 0,05 |
| Диаметр ПА после пробы, мм | 4,32±0,21 | 4,41±0,30 | 4,85±0,23 | p1-3 < 0,01; p2-3 < 0,05 |
| Vmax исходно, м/с | 0,82±0,06 | 0,83±0,08 | 0,92±0,05 | p1-3, p2-3 < 0,05 |
| Vmin исходно, м/с | -0,16±0,06 | -0,12±0,07 | -0,16±0,01 | p1-2, p2-3 < 0,05 |
| Vmax после пробы, м/с | 1,16±0,12 | 1,24±0,12 | 1,37±0,10 | p1-3 < 0,05 |
| Vmin после пробы, м/с | 0,17±0,08 | 0,20±0,08 | 0,21±0,05 | н.д. |
| TAMX исходно, м/с | 0,13±0,03 | 0,15±0,04 | 0,14±0,02 | н.д. |
| TAMX после пробы, м/с | 0,43±0,08 | 0,49±0,08 | 0,50±0,06 | н.д. |
| PI исходно | 8,93±1,75 | 9,35±3,32 | 8,17±0,77 | н.д. |
| PI после пробы | 2,94±0,77 | 2,86±0,73 | 2,50±0,27 | н.д. |
| RI исходно | 1,19±0,06 | 1,13±0,08 | 1,31±0,08 | p2-3 < 0,05 |
| RI после пробы | 0,90±0,08 | 0,89±0,08 | 0,85±0,03 | н.д. |
| ЭЗВД ПА, % | 1,7±2,1 | 3,0±1,86 | 7,4±3,57 | p1-3 < 0,01; p2-3 < 0,05 |
| ДЦЭ, клеток в 100 мкл | 7,9±1,4 | 7,3±1,0 | 5,2±0,8 | p1-3, p2-3 < 0,05 |
Между значениями показателей, определённых при рандомизации и через месяц традиционной терапии ССН значимых различий выявлено не было. Через месяц комплексной терапии с применением аторвастатина отмечалось значимое увеличение диаметра плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией. Если при первом исследовании нарушение ЭЗВД плечевой артерии отмечалось у 15 больных (83,3%), через месяц стандартной терапии - у 14 (77,8%), то после применения аторвастатина в течение месяца ЭЗВД плечевой артерии нормализовалась уже у 10 больных (55,6%) (рис. 1), p < 0,05.
Рисунок 1
Динамика количества больных стабильной СН II и III ФК с нормальной и сниженной ЭЗВД плечевой артерии на фоне стандартной терапии стабильной СН и комплексной терапии с применением аторвастатина.
Содержание ДЦЭ крови при первоначальном определении и после месяца стандартной терапии значимо не различалось, превышая уровень условной нормы (не более 5 клеток в 100 мкл) у 16 (88,9%) и 15 (83,3%) больных соответственно. Через месяц комплексной терапии стабильной СН с применением аторвастатина уровень эндотелиемии значимо снизился, хотя и не достиг нормального уровня, превышая его у 11 пациентов (61,1%) (рис. 2). При этом значимого различия в количестве больных с нормальным содержанием ДЦЭ между группами не отмечалось, p = 0,08.
Рисунок 2
Динамика количества больных стабильной СН II и III ФК с нормальным и повышенным уровнем ДЦЭ крови на фоне стандартной терапии стабильной СН и комплексной терапии с применением аторвастатина.
При проведении корреляционного анализа нами обнаружены значимые умеренные кор-реляционные связи между динамикой показателей уровня эндотелиемии и ЭЗВД плечевой артерии на фоне комплексной терапии с применением аторвастатина с изменением некоторых лабораторных и инструментальных показателей. Так, снижение уровня эндотелиемии находилось в прямой корреляционной связи (r = 0,63, p , 0,001) со снижением концентрации глюкозы крови и в обратной корреляционной связи со степенью повышения концентрации натрия (r = -0,6, p < 0,001), а увеличение ЭЗВД плечевой артерии находилось в обратной корреляционной связи с динамикой уровней ХС (r = -0,56, p < 0,01) и креатинина (r = -0,49, p < 0,05) крови.
Таким образом, по данным нашего исследования аторвастатин наряду с отчётливо выра-женным гиполипидемическим эффектом продемонстрировал свою способность положительно воздействовать на некоторые характеристики функционального состояния эндотелия у больных стабильной СН II и III ФК. Помимо этого, схема комплексной терапии стабильной СН с использованием аторвастатина продемонстрировала своё преимущество перед стандартной схемой лечения, включавшей нитропрепараты, b-адреноблокаторы и АЦСК. Эффективность аторвастати-на в схеме терапии стабильной СН может объясняться его плеотропными эффектами, а именно улучшением продукции оксида азота эндотелием и ангиопротекторным эффектом на сосуди-стую стенку.
В нашем исследовании мы обнаружили достоверное улучшение ЭЗВД плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией кровотоком и снижение уровня эндотелиемии крови уже через 1 месяц приёма аторвастатина, что свидетельствует о положительном влиянии данного препарата на продукцию оксида азота эндотелием и состояние стенки сосуда, что согласуется с данными ряда исследований [44, 45]. Улучшение функции эндотелия может объясняться как нормализацией липидного спектра крови, в основном, за счёт снижения концентрации атеро-генной фракции ЛПНП, так и за счёт плеотропных эффектов, таких как прямое модулирующее действие на еNOS и противовоспалительное действие на сосудистую стенку [46]. Хотя в ряде исследований и не было обнаружено корреляционных связей между степенью снижения ХС и его фракций и улучшением ЭЗВД [44, 47], по нашим данным была выявлена обратная корреля-ционная связь между изменением концентрации ХС и повышением ЭЗВД. Этот факт может объясняться тем, что в нашем исследовании больные обследовались после месяца терапии с применением аторвастатина, когда максимален вклад гиполипидемического компонента тера-пии, а другие исследователи наблюдали пациентов через более продолжительный промежуток времени, достаточный для реализации в полной мере плеотропных эффектов аторвастатина.
Положительная динамика показателей ВЭМ (ЧСС максимальная, ЧСС ишемии, ДП) и увеличение числа пациентов с отрицательной пробой на скрытую коронарную недостаточность после включения в схему терапии аторвастатина по сравнению с традиционной терапией стабильной СН может быть обусловлена его влиянием на функцию эндотелия. Вероятно, отмеченный рядом авторов антиишемический эффект аторвастатина также объясняется его положительным действием на синтез эндотелием оксида азота [48]. Стоит отметить, что данные литера-туры по этому вопросу противоречивы: в работе M.J. Claens et al. (2004) [49] при применении высоких доз аторвастатина (80 мг в сутки) в течение 4 - 6 недель показатели ВЭМ достоверно не изменялись по сравнению с плацебо-терапией, несмотря на улучшение показателей ЭЗВД плечевой артерии, поэтому необходимо продолжение исследований по изучению реализации эффекта воздействия статинов на эндотелий.
Таким образом, с точки зрения патогенеза оправдано включение аторвастатина в ком-плексную схему терапии стабильной СН II и III ФК у лиц с нормальным или незначительно повышенным уровнем ХС, наряду со стандартными антиангинальным препаратами и антиагрегантами. Комплексная терапия с применением аторвастатина продемонстрировала своё преимущество перед стандартной схемой лечения стабильной СН за счёт улучшения функции сосудистого эндотелия и реализацией за счёт этого эффектов по улучшению диастолической функции левого желудочка и повышения коронарного резерва.
Выводы:
1. У больных стабильной СН II и III ФК отмечается нарушение ЭЗВД плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией кровотоком и повышенный уровень циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, что подтверждает вовлечение эндотелия в патологический процесс.
2. Применение аторвастатина в комплексной терапии больных со стабильной стенокардией напряжения II и III ФК в течение месяца приводит к достоверному увеличению ЭЗВД плечевой артерии и снижению уровня эндотелиемии, а также повышению толерантности к физической нагрузке при велоэргометрии.
3. Комплексная терапия стабильной СН с применением аторвастатина представляется более эффективной по сравнению со стандартной схемой лечения, включающей пролонгированные нитропрепараты, бетта-адреноблокаторы и аспирин за счёт положительного влияния аторвастатина на функциональное состояние сосудистого эндотелия.
ЛИТЕРАТУРА
1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Проблемы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в России // Кардиология СНГ. - 2003. - Т. 1, №1. - С. 12 - 19.
2. Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В. и др. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России: (Аналитический обзор официальных данных Госкомстата, Минздрава России, ВОЗ и экспертных оценок по проблеме)// Рос. кардиол. журн. - 2005. - №1. - С. 5 - 15.
3. Алмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте // Кардиология. - 2001. - Т. 41, №5. - С. 26 - 29.
4. Коломоец Н.М. Эндотелиальная дисфункция и её клиническое значение: (Новое направление в кардиологии) // Воен.-мед. журн. - 2001. - Т. 322, №5. - С. 29 - 35.
5. Liu Z., Wildhirt S.M., Weismuller S. et al. Nitric oxide and endothelin in the development of cardiac allograft vascu-lopathy. Potential targets for therapeutic interventions // Atherosclerosis. - 1998. - Vol. 140, №1. - P. 1 - 14.
6. Мазур Н.А. Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишемическая болезнь сердца // Терапевт. арх. - 2003. - Т. 75, №3. - С. 84 - 86.
7. Bonetti P.O., Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. - Vol. 23, №2. - P. 168 - 175.
8. Hinderliter A.L., Caughey M. Assessing endothelial function as a risk factor for cardiovascular disease // Curr. Athero-scler. Rep. - 2003. - Vol. 5, №6. - P. 506 - 513.
9. Shimokawa H., Vanhoutte P.M. Hypercholesterolemia causes gen-eralized impairment of endothelium-dependent relaxation to aggre-gating platelets in porcine arteries // J. Am. Coll. Cardiol. - 1989. - Vol. 13, №6. - P. 1402 - 1408.
10. Drexler H., Zeiher A.M. Endothelial function in human coronary arteries in vivo. Focus on hypercholesterolemia // Hypertension. - 1991. - Vol. 18, №2. - P. 90 - 99.
11. Kawano H., Motoyama T., Hirai N. et al. Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is improved by L-arginine administration: possible role of oxidative stress // Atherosclerosis. - 2002. - Vol. 161, №2. - P. 375 - 380.
12. Карпов Р.С., Кошельская О.А., Суслова Т.Е. и др. Вазорегулирующая функция плечевой артерии и сахароснижающая терапия у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом: связь с дислипидемией и провоспалительными цитокинами // Кардиология СНГ. - 2003. - Т. 1, №1. - С. 62 - 69.
13. Jensen T., Bjerre-Knudsen J., Feldt-Rasmussen B., Deckert T. Features of endothelial dysfunction in early diabetic nephropathy // Lancet. - 1989. - Vol. 1, №8636. - P. 461 - 463.
14. Feener E.P., King G.L. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus: role in cardiovascular disease // Heart Failure Monit. - 2001. - Vol. 1, №3. - P. 74 - 82.
15. Рипп Т.М., Мордовин В.Ф., Пекарский С.Е. Связь изменений вазодилататорной функции эндотелия, структуры сосудов и сердца с нарушениями суточного профиля артериального давления // Кардиология. - 2003. - Т. 43, №1. - С. 36 - 39.
16. Мазуров В.И., Гришкин Ю.Н., Иванова Н.В., Якушева В.А. Артериальная гипертензия: этиология, патогенез, клиника и лечение // Бюл. С.-Петерб. ассоц. врачей-терапевтов. - 2004. - №1. - С.4 - 25.
17. Panza J.A., Quyyumi A.A., Brush J.E.Jr., Epstein S.E. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension // N. Eng. J. Med. - 1990. - Vol. 323, №1. - P. 22 - 27.
18. Zeiher A.M., Drexler H., Saurbier B., Just H. Endothelium-mediated coronary blood flow modulation in humans: effects of age, atherosclerosis, hypercholesterolemia, and hypertension // J. Clin. Invest. - 1993. - Vol. 92, №2. - P. 652 - 662.
19. Задионченко В.С., Погонченков И.В., Нестеренко О.И. и др. Состояние эндотелия и оксид азота при сердечной недостаточности // Рос. кардиол. журн. - 2005. - №1. - С. 80 - 87.
20. Drexler H., Hornig B. Importance of endothelial function in chronic heart failure // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1996. - Vol. 27, suppl. 2. - P. S9 - S12.
21. Teragawa H., Kato M., Kurokawa J. et al. Endothelil dysfunction is an independent factor responsible for vasospastic angina // Clin. Sci. - 2001. - Vol. 101, №6. - P. 707 - 713.
22. Kawano H., Ogawa H. Endothelial function and coronary spastic angina // Intern. Med. - 2005. - Vol. 44, № 2. - P. 91 - 99.
23. Neunteufl T., Heher S., Kostner K. et al. Contribution of nicotine to acute endothelial dysfunction in long-term smok-ers // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39, №2. - P. 251 - 256.
24. Ambrose J.A., Barua R.S. The pathophysiology of cigarette smoking and cardiovascular disease: an update // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43, № 10. - P. 1731 - 1738.
25. Барабашкина А.В., Васильева А.В., Лазарев А.В. и др. Мониторирование функционального состояния эндот-лия и почек в период беременности и в течение 6 месяцев после родов у женщин с артериальной гипертонией беременных // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2004. - Т. 3, №3, ч. 2. - С. 51 - 55.
26. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Spiegelhalter D.J. et al. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women // J. Am. Coll. Cardiol. - 1994. - Vol. 24, №2. - P. 471 - 476.
27. Blackwell K.A., Sorenson J.P., Richardson D.M. et al. Mechanisms of aginginduced impairment of endothelial-dependent relaxation: role of tetrahydrobiopterin // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2004. - Vol. 287, №6. - P. H2448 - H2453.
28. Иванова О.В., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В. и др. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных с артериальной гипертонией // Кардиология. - 1998. - Т. 38, №3. - С. 37 - 41.
29. Марцинкевич Г.И., Ким В.Н., Ковалёв И.А. и др. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и их неинвазивная оценка с использованием функциональных проб у лиц с факторами риска развития атеросклероза // Кардиология. - 2000. - Т. 40, №12. - С. 56 - 58.
30. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. - 1992. - Vol. 340, №8828. - P. 1111 - 1115.
31. Leeson P., Thorne S., Donald A. et al. Noninvasive measurement of endothelial function: effect on brachial artery dilatation of graded endothelial dependent and independent stimuli // Heart. - 1997. - Vol. 78, №1. - P. 22 - 27.
32. Luscher T.F., Noll G. The endothelium as a regulator of vascular tone and grouth // The endothelium in cardiovascular disease: pathophysiology, clinical presentation, and pharmacotherapy. - Berlin, 1995. - P. 1 - 24.
33. Anderson T.J. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 34, №3. - P. 631 - 638.
34. Яковлев В.М., Семенкин А.А., Юдин С.М. и др. Влияние терапии эналаприла малеатом на функцию сосудистого эндотелия и тромбоцитарно-эндотелиальные взаимосвязи у больных гипертонической болезнью // Тера-певт. арх. - 2000. - Т. 72, №1. - С. 40 - 44.
35. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Смагина Л.В. Эндотелий как мишень терапевтического воздействия антигипер-тензивной терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2004. - Т. 3, №5. - С.81 - 87.
36. Ситникова М.Ю., Иванов С.Г., Хмельницкая К.А. Фармакологическая защита эндотелия в рамках стандартной терапии хронической сердечной недостаточности // Бюл. НИИ кардиологии им. В.А. Алмазова. - 2004. - Т. 2, №1. - С. 101 - 108.
37. Диагностика и лечение стабильной стенокардии: Рос. рекомендации / Всерос. науч. о-во кардиологов. - М. : Б.и., 2004. - 28 с. - (Журн. "Кардиоваскуляр. терапия и профилактика": прил.). - М., 2004. - 28 с.
38. Corretti M.C., Anderson T.J., Benjamin E.J. et al. Guidelines for ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilatation of the brachial artery // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39, №2. - P. 257 - 265.
39. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions // Physiol. Bohemoslov. - 1978. - Vol. 27, №2. - P. 140 - 144.
40. Дергачёв А.И., Котляров П.М. Абдоминальная эхография: Справочник. - М.: ЭликсКом, 2003. - 350 с.
41. Коваляева И.Б., Мясоедова С.Е., Богатова И.К., Букина Е.А. Функция эндотелия у женщин с артериальной ги-пертензией в постменопаузе // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2004. - Т. 3, №6, ч. 2. - С.4 - 8.
42. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. - 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2003. - 295 с.
43. Боровиков В.П. Statistica: Искусство анализа данных на компьютере. - 2-е изд. - СПб. и др.: Питер-принт, 2003. - 688 с.
44. Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Сусеков А.В. и др. Влияние аторвастатина на функциональное состояние эндотелия у больных с наследственной гиперхолестеринемией // Кардиология. - 2002. - Т.42, №1. - С. 15 - 21.
45. Bogaty P., Dagenais G.R., Poirier P. et al. Effect of atorvastatin on exercise-induced myocardial ischemia in patients with stable angina pectoris // Am. J. Cardiol. - 2003. - Vol. 92, №10. - P. 1192 - 1195.
46. Balligand J.L. New mechanisms of LDL-cholesterol induced endothelial dysfunction; correction by statins // Bull. Mem. Acad. R. Med. Belg. - 2002. - Vol. 157, №10. - P. 427 - 431
47. Treasure C.B., Klein L.Jr, Wientraub W.S. et al. Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease // N. Eng. J. Med. - 1995. - Vol. 332, №8. - P. 481 - 487.
48. Stone P.H., Lloyd-Jones D.M., Kinlay S. et al. Effect of intensive lipid lowering, with or without antioxidant vitamins, compared with moderate lipid lowering on myocardial ischemia in patients with stable coronary artery disease: the Vascular Basis for the Treatment of Myocardial Ischemia Study // Circulation. - 2005. - Vol. 111, №14. - P. 1747 - 1755.
49. Claeys M.J., Cosyns B., Hoffer E. et al. Shortterm effect of atorvastatin on ischaemic threshold in hypercholes-terolaemic patients with stable ischaemic heart disease // Acta Cardiol. - 2004. - Vol. 59, №3. - P. 269 - 274.
|
|
|
|