Оковитый С.В.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ИММУНОСТИМУЛЯТОРОВ

---

Вторичные иммунодефициты встречаются достаточно часто в клинической практике. Они развиваются при старении, после воздействия ионизирующих излучений, являются результатом химиотерапии, сопровождают хронические вирусные и бактериальные инфекции, возникают при различных злокачественных новообразованиях, вызываются длительной глюкокортикоидной терапией, обширными хирургическими операциями и чрезмерными физическими нагрузками, возникают в результате множественных травм, воздействия ядохимикатов и других факторов внешней среды.

Вторичные иммунодефициты характеризуются нарушением гуморального и клеточного иммунитета, синтеза компонентов комплимента, отсутствием или снижением активности цитотоксических лимфоцитов и макрофагов. Механизмы нарушения клеточного и гуморального иммунитета многочисленны. Во-первых, это относится к снижению числа Т-хелперов/индукторов и В-лимфоцитов. Падение числа Т-хелперов/индукторов может быть вызвано действием Т-лимфотропных вирусов, нарушением их дифференцировки и пролиферации в тимусе, сниженной продукцией предшественников лимфоцитов в костном мозге, появлением в крови ингибиторов пролиферации Т-лимфоцитов, анти-Т-лимфоцитарных антител, дефектами в продукции гормонов тимуса и Т-клеточного ростового фактора (ИЛ-2), нарушением функции акцессорных клеток, увеличением числа Т-супрессоров, а также медикаментозными средствами (циклоспорином А, кортикостероидами, андрогенами, антибиотиками, другими препаратами).

Уменьшение числа В-лимфоцитов может быть связано со снижением продукции предшественников В-лимфоцитов в костном мозге, нарушением их дифференцировки и пролиферации в лимфоидных органах, увеличением числа или дефектами функции Т-супрессоров, нарушением функции Т-лимфоцитов, продуцирующих В-клеточный ростовой фактор (ИЛ-4) и факторы дифференцировки (ИЛ-5,6,7), повреждением микроокружения в костном мозге.

Кроме того, вторичные иммунодефициты могут вызываться нарушением функциональной активности лимфоцитов и макрофагов, а также естественных киллеров, которые хотя и не относятся к иммунокомпетентным клеткам, но играют важную роль в элиминации из организма многих патогенных агентов.

При ряде заболеваний (например, при вирусных заболеваниях у пациентов с онкологичекой патологией и, возможно, при других заболеваниях) снижается цитотоксическая активность Т-лимфоцитов и макрофагов. Наблюдаются дефекты в фагоцитарной, бактерицидной и акцессорной функции макрофагов. Причиной этих нарушений, как правило, являются незавершенность дифференцировки клеток и влияние на них различных ингибирубщих факторов.


Лечение вторичных иммунодефицитов

Результаты изучения химической структуры, фармакодинамики и фармакокинетики, практического применения иммуностимуляторов не дают однозначных ответов на многие вопросы, касающиеся показаний к иммуностимуляци, выбора конкретного препарата, схем и продолжительности лечения. При этом врачу приходится учитывать множество факторов: силу и механизм действия, путь введения препарата, пол, возраст, индивидуальную иммунореактивность больного, клинический вариант течения болезни, свойства возбудителя, наличие сопутствующих заболеваний и т.д. Но в любом случае, до выбора лечебных средств, крайне важно убедиться в том, какие именно нарушения в иммунной системе превалируют и степень их выраженности, для чего необходимо провести исследование иммунного статуса организма. На основании такого исследования можно определить выраженность обнаруженных нарушений, условно выделяя 3 степени иммунной недостаточности (по иммунологическим параметрам) (А.М.Земсков, 1996). Под 1-й степенью понимают их снижение на 1-33% от нормы, под 2-й - на 34-66%, по 3-й - на 67-100 %. В зависимости от выраженности обнаруженной патологии могут применяться различные схемы терапии. Показанием к монокомпонентной иммунотерапии является:

1. иммунодефицит 2-3-й степени по 1-2 показателям или 1-й степени по 3-5 параметрам одновременно;
2. отягощенное затяжное клиническое течение заболевания;
3. тяжелая сопутствующая патология, включая аллергические, аутоиммунные заболевания, истощение, ожирение, пожилой возраст, злокачественные новообразования;
4. атипичные температурные реакции (склонность к продолжительному субфебрилитету, чрезмерно сильная или слабая температурная реакция или ее отсутствие при острых инфекционных заболеваниях).

Показаниями к комбинированной иммунокорригирующей терапии, под которой подразумевается последовательное или одномоментное применение нескольких иммуностимуляторов, обладающих различным механизмом действия, а нередко и точками приложения, с целью устранения иммунологических расстройств, являются:

1. хроническое течение (более 3 мес.) основного патологического процесса, частые рецидивы, сопутствующие осложнения, вторичные заболевания;
2. выраженный синдром интоксикации, нарушения обмена веществ, потеря белка через почки или другими путями, глистная инвазия;
3. безуспешная иммунокорригирующая монотерапия в течение 1 мес.;
4. 3-я степень иммунодепрессивного синдрома или комбинированное поражение Т- и В-звеньев иммунитета, Т- и В-лимфоцитов и макрофагов, разнонаправленные расстройства иммунной системы - повышение одних и снижение других показателей от уровня нормы;
5. недостаточность стимулирующего эффекта препаратов или необходимость снижения дозировки для уменьшения риска развития побочных эффектов.

Однако полноценному использованию комбинированной иммуностимулирующей терапии препятствует отсутствие данных о сравнительной эффективности монотерапи иммуностимуляторами и недостаточное знание их фармакокинетики.

Иногда выделяют в качестве самостоятельных так называемые альтернативную и предварительную иммунотерапию. Альтернативная имунотерапия может применяться в том случае, когда имеется опасность избыточной стимуляции отдельных иммунологических звеньев с угрозой развития аутоиммунного процесса (хронический тонзиллит, ревматизм, заболевания почек, печени). В таких случаях следует осторожно применять иммуностимуляторы, чтобы не спровоцировать аутоагрессию, и подумать о возможном одновременном назначении иммунодепрессантов. Альтернативная иммунотерапия, сочетающая одновременно и иммунодепрессанты и иммуностимуляторы, также применима в случае длительного использования иммунодепрессантов (например, при тяжелых формах инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, рассеянном склерозе, некоторых болезнях крови), когда имеется опасность вызывать выраженные побочные эффекты (лейко- и лимфопения, развитие злокачественных новообразований, нарушение процессов адаптации). Показаниями к проведению альтернативной терапии являются наличие стимуляции 2-3-й степени одновременно 3-4 показателей иммунологического статуса, высокие титры аутоантител к антигенам внутренних органов и наличие аутоиммунных заболеваний.

Принцип предварительной иммунокоррекции состоит в предварительном устранении имунопатологии с отсроченным использованием базовой терапии. Она применима, например, у больных с пиелонефритом, ревматизмом, холециститом, язвенной болезнью желудка, при подготовке больных к плановым хирургическим вмешательствам.

В настоящее время выделяют следующие группы иммуностимулирующих препаратов.

Классификация иммуностимуляторов:

1. Синтетические иммуностимуляторы: левамизол (декарис), леакадин, диуцифон.

2. Эндогенные иммуностимуляторы и их синтетические аналоги:

2.1. Препараты тимуса, крастного костного мозга, селезенки и их синтетические аналоги: тималин, тимоген, тактивин (Т-активин), тимоптин, тимактид, тимостимулин, имунофан, миелопид, спленин.

2.2. Иммуноглобулины: человеческий поливалентный иммуноглобулин (интраглобин).

2.3. Интерфероны: человеческий иммунный интерферон-гамма, рекомбинантный интерферон гамма (гаммаферон, имукин).

2.4. Интерлейкины: рекомбинантный интерлейкин-2 (альдеслейкин, пролейкин, ронколейкин), рекомбинантный интерлейкин 1-бета (беталейкин).

3. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги: пирогенал, продигиозан, рибомунил, имудон, ликопид.

4. Препараты других фармакологических классов с иммуностимулирующей активностью:

4.1. Адаптогены и препараты растительного происхождения: дибазол, бемитил, препараты эхинацеи, элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой, тонзилгон Н.

4.2. Витамины: кислота аскорбиновая (витамин С), токоферола ацетат (витамин Е), ретинола ацетат (витамин А).

В данной классификации не представлены иммуностимуляторы с преимущественной противовирусной активностью (некоторые синтетические средства, препараты интерферонов альфа и бета, индукторы интерферона).

Говоря о направленной иммунотерапии, следует отметить, что препаратов с абсолютной специфичностью действия не существует. Но даже, если бы таковые и существовали, то в силу многокомпонентности и взаимосвязанности различных элементов иммунной системы, любой высокоспецифичный препарат неизбежно вызывал бы в этой системе комплекс сложных последовательных изменений. Ниже представлена лишь преимущественная избирательность действия отдельных групп иммуностимуляторов:

1. Препараты, преимущественно стимулирующие неспецифические факторы защиты: (адаптогены и препараты растительного происхождения, витамины);
2. Препараты, преимущественно стимулирующие моноциты/макрофаги: (препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги);
3. Препараты, преимущественно стимулирующие Т-лимфоциты: (синтетические иммуностимуляторы, препараты тимуса и их синтетические аналоги, ИЛ-2, ИЛ-1b);
4. Препараты, преимущественно стимулирующие В-лимфоциты: (миелопид, спленин);
5. Препараты, преимущественно стимулирующие ЕК- и К-клетки: (интерфероны).

Таблица 1. Влияние иммуностимуляторов на отдельные компоненты иммунной системы организма (В.Е.Ширинский и др., 1991 с изменениями и дополнениями)

Препарат	Т-хелперы/ индукторы	Т-супрессоры/ цитотоксические	В-лимфоциты	Моноциты/ макрофаги	Неспецифические факторы защиты	ЕК-клетки	Синтез интерферонов
Продигиозан	±	0	+	++	+	0	+
Пирогенал	±	0	+	++	+	0	-
Препараты тимуса	++	0	+	+	0	+	±
Вилозен	0	++	0	+	0	0	0
Миелопид	+	0	++	0	0	±	0
Спленин	0	+	++	0	0	0	0
g-Интерферон	++	±	-	+	0	++	0
Интерлейкин-1b	+	0	+	0	+	0	0
Интерлейкин-2	++	0	±	0	+	±	+
Левамизол	0	++	0	+	0	+	0
Леакадин	+	0	0	+	0	+	0
Диуцифон	+	0	0	0	0	+	0
Адаптогены	±	+	+	+	++	0	+
Бемитил	+	0	±	±	+	±	+

Примечание: ++ значительная стимуляция; + стимуляция; ± слабая или опосредованная стимуляция; - угнетение.

Успех иммуностимулирующей терапии связан не только с появлением новых препаратов, но и с рациональным использованием уже известных средств в сочетании с хорошо отработанными методами патогенетической и этиотропной терапии. Одним из интересных методов иммунофармакологии может стать метод так называемой экстракорпоральной иммунофармакотерапии (ЭИФТ), основанной на способности выделенных из организма клеток-продуцентов цитокинов (в первую очередь ИЛ-2), активированных in vitro фармакологическими препаратами, продолжать синтез цитокина после их реинфузии в организм. Данный метод имеет следующие преимущества перед традиционным использованием лекарственных препаратов:

1. в организм не вводятся фармакологические препараты, что имеет особое значение для больных с медикаментозной непереносимостью и с нарушением функции выделительных органов;
2. экстракорпоральное использование лекарств позволяет применять их в концентрациях, намного превышающих терапевтические;
3. клетки во время обработки лекарственным препаратом in vitro находятся вне контроля эндогенных факторов, препятствующих активации клеток in vivo;
4. реинфузия в организм индуцированных клеток-продуцентов цитокинов обеспечивает их доставку к физиологическим акцепторам медиатора.

При назначении иммуностимуляторов необходимо учитывать следующие правила:

1. препараты этого ряда не применяются самостоятельно, а дополняют традиционную этиотропную терапию;
2. профильность действия иммуностимулятора сохраняется при различных заболеваниях, но только при наличии однотипных иммунологических расстройств;
3. характер иммунологических нарушений у больного может изменить спектр действия имуностимулятора;
4. выраженность эффекта иммунокоррекции в остром периоде выше, чем в период ремиссии;
5. продолжительность устранения иммунологических нарушений достигает 1-9 месяцев и зависит от свойств препарата, маркерного показателя и характера заболевания;
6. препараты полностью реализуют свои эффекты только при использовании адекватных доз и схем лечения.

1. Синтетические иммуностимуляторы (левамизол (декарис), леакадин, диуцифон)

Левамизол (декарис) представляет собой левовращающий изомер тетрамизола, производного имидазотиа-зола. Первоначально этот препарат был предложен в качестве противоглистного средства, так как он весьма эффективен при аскаридозе, однако при изучении антигельминтного действия левамизола было обнаружено, что он повышает общую сопротивляемость организма и может быть использован как средство для иммунотерапии.

Левамизол в зрелых лимфоидных клетках повышает уровень внутриклеточного цГМФ, уменьшает содер-жание внутриклеточного цАМФ лимфоцитов и гранулоцитов, способствует повышению реактивности рецепторов на Т-клетках. Возможно воздействие левамизола на незрелые клетки через стимуляцию образования цАМФ (именно такой механизм действия предполагается и в отношении тимопоэтинов).

Одной из основных точек иммуностимулирующего действия левамизола является его действие на Т-лимфоциты, преимущественно Т-хелперы/индукторы (CD4+). Препарат повышает чувствительность Т-лимфоцитов к тимическим факторам. Он стимулирует синтез белка в лимфоцитах и усиливает их бластный ответ. Увеличивает антителообразование за счет стимуляции макрофагов (включая фагоцитоз и хемотаксис) и Т-хелперов, стимулирует хемотаксис и фагоцитоз полиморфноядерных лейкоцитов, увеличивает число моноцитов в крови. Более подробные исследования продемонстрировали, что левамизол может выполнять не только функции иммуностимулятора, способного усилить слабую реакцию клеточного иммунитета, но и иммуномодулятора, несколько ослабляя чрезмерный и не действуя на нормальный иммунный ответ. Важно отметить, что левамизол активирует альтерна-тивный путь комплемента in vitro, за которым следует быстрая активация С5а in vitro и in vivo и быстрая агрегация гранулоцитов. Вероятно, с этим связана глубокая нейтропения, которую препарат может вызывать в организме.

Эффект левамизола наступает медленно и сохраняется непродолжительное время. Первые клинические признаки улучшения следует ожидать через 8-12 недель от начала лечения, а окончательное суждение об эффективности левамизола можно сделать через 4-6 месяцев.

Левамизол назначают в суточной дозе от 50 до 150 мг на один прием. Известны различные схемы использования препарата - ежедневная и прерывистая (прием левамизола 1-3 раза в неделю). При онкологических заболеваниях рекомендуется соблюдать принцип раннего (через 2-3 дня после химиотерапии или через 1 день поле лучевого лечения) назначения левамизола после лечения цитостатиками. Наиболее целесообразно использование препарата в комплексной терапии с другими препаратамию. Основные показания к применению левамизола представлены в таблице 2.

Таблица 2. Основные показания к применению левамизола

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Ревматоидный артрит	150	Таб. по 0,05; 0,15	П/о	Ежедневно	3 мес. и более	Эффект развивается примерно с 3-го месяца
2	Клоректальный рак	50	Таб. по 0,05	П/о	3 раза в день	3 дня	Препарат назначают каждые две недели (начиная с 7-го, а затем с 30-го дня после удаления опухоли) и продолжают в течение года; в комбинации с 5-фторурацилом
3	Хронические неспецифические заболевания легких	100-150	Таб. по 0,05; 0,15	П/о	1 раз в день или через день	3 мес. и более
4	Хронический пиелонефрит	100	Таб. по 0,05	П/о	3 раза в неделю через день	3 мес. и более
5	Хронический гломерулонефрит	100	Таб. по 0,05	П/о	3 раза в неделю через день	3 мес. и более
6	Хронический токсоплазмоз (в сочетании со вторичным иммунодефицитом	150	Таб. по 0,15	П/о	Ежедневно	3 дня	2-3 цикла с перерывами между циклами в 7 дней
7	Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки	2-2,5 мг/кг/сут	Таб. по 0,15	П/о	Ежедневно	3 дня	2-4 цикла с перерывами между циклами в 5-6 дней у больных с неблагоприятным, часто рецидивирующим и затянувшимся течением заболевания
8	Сепсис у новорожденных	2,5 мг/кг	Таб. по 0,05	П/о	Ежедневно	3 дня	В комплексной терапии; всего 3 курса с перерывами между ними в 3 дня

При лечении левамизолом достигнутое улучшение весьма часто оказывается нестойким и сменяется обострением болезни (что невыгодно отличает этот препарат, например, от препаратов золота при ревматических заболеваниях). Истинные ремиссии развиваются лишь в единичных случаях.

В процессе лечения у 25-30% больных развиваются разнообразные, в том числе опасные, осложнения (см. таблицу 26). Наиболее тяжелыми следует считать нередко наблюдаемый агранулоцитоз, приводящий иногда к летальному исходу, и энцефалопатию с резкими головными болями и нарушениями ориентации больного (вплоть до коматозного состояния). Агранулоцитоз наиболее часто наблюдается у пациентов-ревматиков, редко (и только в тяжелых случаях) может неожиданно появляться и исчезать спустя 7-10 дней после прекращения лечения, может проявляться как бессимптомно, так и с симптомами гриппа. Возникновение даже незначительных симптомов этих осложнений требует срочной отмены препарата. Во время лечения левамизолом нельзя назначать большие дозы кортикостероидов или цитостатиков (число случаев возникновения побочных эффектов выше, когда он используется в комбинации, например, с 5-фторурацилом), а также одновременно использовать несколько противоревматических препаратов. Число лейкоцитов обычно нормализуется без прекращения терапии левамизолом. Тромбоцитопения большей частью также протекает бессимптомно. Сравнительно недавно выявлена стимуляция левамизолом всех субпопуляций Т-лимфоцитов, что требует осторожности при применении препарата, так как при повышении активности некоторых субпопуляций (например Т-хелперов/индукторов) в ряде случаев может наблюдаться клиническое ухудшение.

Леакадин (2-карбамоилазиридин). Иммуномодулирующая активность проявляется, главным образом, на фоне иммунодефицита, вызванного снижением общего количества иммунокомпетентных клеток или нарушением соотношения Т-хелперов/Т-супрессоров. Помимо этого леакадин способствует повышению цитотоксичности клеток-киллеров и моноцитов, стмулирует противоопухолевый иммунитет. Препарат хорошо проникает через гистогематические барьеры, в том числе, через гематоэнцефалический барьер.

Таблица 3. Основные показания к применению леакадина

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Комбинированная противоопухолевая терапия взрослых, саркома Капоши	100	Таб. по 0,1	П/о	2 раза в день (после еды)	10-15 дней	Курсы лечения могут быть повторены с 3-недельными интервалами.
		или
		100-300 мг/м2	Флак. по 0.1, 0.5	В/в	1 раз в день	10-15 дней
2	Псориатическая эритродермия, артропатический псориаз, различные формы эритематоза	100	Таб. по 0,1	П/о	2 раза в день (после еды)	10-15 дней
3	Различные формы лимфом кожи	100	Таб. по 0,1	П/о	5 раз в день (после еды)	15-20 дней	В комбинированном лечении

Основные побочные эффекты препарата представлены в таблице 29.

Диуцифон - производное диаминодифенилсульфона с двумя остатками метилурацила, синтезированное в расчете на получение активного противолепрозного препарата с лучшей переносимостью, чем диаминодифенил-сульфон, и со стимулирующим влиянием на обменные процессы. Под влиянием диуцифона происходит активация клеток-продуцентов ИЛ-2 и значительное увеличение секреции ими этого цитокина. В результате просходит стимуляция Т-клеточного звена иммунитета, наблюдается повышение числа киллерных клеток. Препарат может быть использован не только для системного применения, но и для экстракорпоральной иммунофармакотерапии (например для лечения тяжелого атопического синдрома). Как стимулятор Т-клеточного иммунитета более активен, чем левамизол, в связи с чем может назначаться больным с Т-клеточными иммунодефицитами в тех случаях, когда применение левамизола нежелательно.

Таблица 4. Основные показания к прменению диуцифона

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Лепра, комплексная терапия дерматозов (псориаза, склеродермии и др.), ревматоидного артрита	100	Таб. по 0,1	П/о	3-4 раза в день (после еды)	3-7 дней	Всего 3 курса с интервалом в 1-2 дня между ними*.
		или
		100	Таб. по 0,1	П/о	1 раз в день (после еды)	14 дней	Можно назначать через день
		или
		200	Амп. 5% р-р	В/м	1 раз в день	3-5 дней	Курсы могут быть повторены
2	Тяжелые атопические синдромы	300	Таб. по 0,1	П/о	1 раз в день (после еды)	В 1,3,5,8,10,12, 15,17 дни лечения.	Доза для детей в возрасте 1-2 года - 0,1; 3-4 года - 0,15; 5-7 лет - 0,2.
		или
		0,1 мл на 0,04 м2(5 мг/кг)	5% р-р	П/о	1 раз в день (после еды)	В 1,3,5,8,10,12, 15,17 дни лечения.	Доза для детей в возрасте 1-2 года - 0,1; 3-4 года - 0,15; 5-7 лет - 0,2.
3	Хронические неспецифические заболевания легких	200	Амп. 5% р-р	В/м	1раз в 2 дня	6 дней	Всего 2 курса с интервалом в 2 дня между ними.
		или
		100-150	Амп. 5% р-р	В/м	1 раз в день	8 дней
		и/или
		10(10 мл)	0,1% р-р	Эндобронх.	1 раз в день	2-6 дней
4	Туберкулез	300 мг/кг/сут	Амп. 5% р-р	В/м	1 раз в день	1-2 нед.

* При лепре требуется более длительное лечение.

2. Эндогенные иммуностимуляторы и их синтетические аналоги

2.1. Препараты тимуса, крастного костного мозга, селезенки и их синтетические аналоги (тималин, тимоген, тактивин, тимоптин, тимактид, тимостимулин, имунофан, миелопид, спленин)

Препараты тимических пептидов и их синтетические аналоги (тималин, тимоген, тактивин, тимоптин, тимактид, тимостимулин, имунофан) являются функциональными аналогами естественных тимических факторов, вырабатываемых в организме и представленых семействами тимозинов, тимопоэтинов и сывороточным тимическим фактором (тимулином). Данные цитокины продуцируются клетками тимуса и обеспечивают гуморальную регуляцию пролиферации и дифференцировки клеток периферической иммунной системы организма.

В основе механизма действия данных препаратов лежит способность, связываясь со специфическими рецепторами, изменять образование и концентрацию в цитоплазме иммунокомпетентных клеток вторичных мессенджеров: цАМФ, И3Ф, ДАГ, ионов кальция с последующей передачей сигнала на различные индукторы. Ряд пептидных препаратов тимуса способны вызывать стимуляцию синтеза простогландинов группы Е, действие которых, вероятно, реализуется через цГМФ. Таким образом, изменяя в клетках соотношение цГМФ/цАМФ, пептидные препараты тимуса способны регулировать процессы пролиферации/дифференцировки иммунокомпе-тентных клеток. Иммуностимулирующее действие пептидов тимуса и их аналогов выражается в адекватном изменении функционального сосстояния клеток Т-системы иммунитета, тенденцией к восстановлению баланса субпопуляций Т-лимфоцитов и их функциональной активности. При этом сниженные показатели могут увеличива-ются, а гиперреактивные процессы среди отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов возвращаются до значений, близких к нормальному уровню, что свидетельствует о наличии у препаратов иммуномодулирующего эффекта. Под влиянием препаратов усиливается продукция альфа- и гамма-интерферонов. Помимо стимуляции Т-системы иммунитета, вторично, могут стимулировать В-систему и макрофагально/моноцитарное звено иммунитета, активность ЕК-клеток. Особенности и основные показания к назначению препаратов представлены ниже.

Тималин - препарат, представляющий собой комплекс полипептидных фракций, выделенных из тимуса крупного рогатого скота. Кроме иммуномодулирующего действия стимулирует также процессы регенерации и кроветворения (в случае их угнетения).

Таблица 5. Основные показания кприменению тималина

Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
Острые и хронические гнойно-воспалительные процессы, ожоговая болезнь, трофические язвы, после лучевой или химиотерапии у онкологических больных; профилактика инфекционных осложнений, угнетения иммунитета и кроветворения, процессов регенерации в посттравматическом и послеоперационном периодах, при проведении лучевой и химиотерапии.	5-20	Флак. по 0,01	В/м	1 раз в день	3-10 дней	Через 1-6 мес. курс может быть повторен;детям до 1 года - по 1 мг, 1-3 года 1-2 мг, 4-6 лет 2-3 мг, 7-14 лет 3-5 мг
	или
	5-20	Флак. по 0,01	В/м	1 раз в день	3-5 дней	С профилактической целью; детям по 1-5 мг

Тактивин (Т-активин) - препарат полипептидной природы, полученный из вилочковой железы крупного рогатого скота. Дополнительно способен восстанавливать функциональную активность стволовых клеток.

Таблица 6. Основные показания кприменению тактивина

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Гнойно-инфекционные, септические процессы, псориаз, различные иммунодефицитные состояния	0,04/м2(1-2 мкг/кг)	Флак. 0,01% р-р	П/к	1 раз в день(на ночь)	5-14 дней	В комплексной терапии; при необходимости курсы лечения повторяют
2	Стойкие нарушения иммунитета	0,04/м2(1-2 мкг/кг)	Флак. 0,01% р-р	П/к	1 раз в день (на ночь)	5-6 дней	С последующим переходом на 1 раз в 7-10 дней
3	Злокачественные лимфопролиферативные (лимфогранулематоз, лимфолейкоз) и аутоиммунные заболевания	0,04/м2(1-2 мкг/кг)	Флак. 0,01% р-р	П/к	1 раз в день (на ночь)	5-6 дней	Курсы лечения проводятся в перерывах между специфической терапией
4	Рассеянный склероз	0,04/м2(1-2 мкг/кг)	Флак. 0,01% р-р<.center>	П/к	1 раз в день(на ночь)	5 дней	С последующим переходом на 1 раз в 5-14 дней (до 3-х лет)
5	Офтальмогерпес	0,01-0,025(10-25 мкг)	Флак. 0,01% р-р	П/к	1 раз в день(на ночь)	8-14 дней	Препарат можно вводить через день
		0,025-0,05(25-50 мкг)	Флак. 0,01% р-р	П/к	1 раз в 2 дня	10 дней (5 инъекций)	Профилактика рецидивов каждые 3-6 мес.
6	Иммунодефицит у хирургических больных	0,04/м2(1-2 мкг/кг)	Флак. 0,01% р-р	П/к	1 раз в день(на ночь)	5 дней	За 2 дня до и 3 дня после опрерации.
7	Подострый тиреоидит	0,1(100 мкг)	Флак. 0,01% р-р	В/м	1 раз в день	5 дней	При затяжном и рецидивирующем течении

Близкими к тактивину и тималину по происхождению и свойствам являются препараты тимактид и тимоптин.

Таблица 7. Основные показания кприменению тимактида и тимоптина

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Тимактид:показания к применению схожи с таковыми для тактивина 250	250	Таб. по 0,25	Сублингвально, суббуккально	1 раз в 4 дня	20-28 дней (5-7 таблеток)
2	Тимоптин: показания к применению схожи с таковыми для тактивина	0,07/м2	Флак. по 0,0001	П/к	1 раз в 4 дня	16-20 дней (4-5 инъекций)	При необходимости - повторные курсы; детям до года 10 мкг, затем добавлять 10 мкг на каждый год жизни, но не более 100 мкг

Несколько отличается от ранее описаных препаратов вилозен - лиофилизированный диализат экстракта вилочковой железы крупного рогатого скота, содержащий соединения нуклеотидной и нуклеозидной природы, аминокислоты, олигопептиды, амины, неорганические соли. Наряду со стимуляцией пролиферации и дифференци-ровки Т-лимфоцитов, подавляет развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа. Назначается взрослым и детям старшего возраста при первых признаках заболевания или профилактически (до появления клинических симптомов). Используется только местно в виде капель в нос или интраназальных ингаляций. Показания к применению препарата представлены ниже.

Таблица 8. Основные показания к применению вилозена

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Аллергические заболевания верхних дыхательных путей (поллинозы, аллергические риносинуситы)	5-7(5-7 кап. в каждую ноздрю)	Амп. по 0,02(развести 2 мл воды)	Интраназально	5 р/день	14-20 дней	Курс лечения может быть повторен
2	Бронхиальная астма	4(4 кап. в каждую ноздрю)	Амп. по 0,02(развести 2 мл воды)	Интраназально	5 р/день	14-20 дней

Тимоген (глутамилтриптофан) - является синтетически полученным дипептидом, состоящим из остатков аминокислот - глутамина и триптофана. Идентичный по структуре иммуноактивный дипептид был выделен из препарата тимуса (тималина) методом высокоактивной жидкостной хромотографии. По иммуностимулирующему действию и показаниям к применению он в основном сходен с другими иммуностимуляторами.

Таблица 9. Основные показания к применению тимогена

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Показания схожи с таковыми для тималина + профилактика инфекционных заболеваний у новорожденных	0,05-0,1(50-100 мкг)	Флак. по 0,0001	В/м	1 раз в день	3-10 дней	Детям до 1 года 10 мкг, 1-3 лет 10-20 мкг, 4-6 лет 20-30 мкг, 7-14 лет 50 мкг; при необходимости повторный курс через 1 - 6 мес.
		или
		0,05-0,1(50-100 мкг) (1-2 дозы)	Флак 0,025% р-р с дозирующим устройством	Интраназально	1 раз в день	3-10 дней	Детям 3- 6 лет - 1 доза в один из носовых ходов (эквивалент 0,025 мг тимогена), детям 7-14 лет - по 1 дозе а каждый носовой ход (эквивалент 0,05 мг тимогена).
2	Профилактика ОРЗ и ОРВИ	3-5 кап	Флак. 0,01% р-р	Интраназально	2-3 раза в день	3-5 дней	С профилактической целью

Имунофан - гексапептид, синтетическое производное тимопоэтина. Обладает дополнительным антиоксидантным действием. Действие препарата начинает развиваться в течение 2-3 часов (быстрая фаза) и продолжается до 4 месяцев (средняя и медленная фаза). Во время быстрой фазы (2-3 суток) проявляются прежде всего антиокси-дантные свойства препарата, реализующиеся за счет стимуляции продукции церулоплазмина, лактоферина, активности каталазы. Как следствие - снижение процессов перекисного окисления белков и липидов клеточных мембран. В течение средней фазы (начинается через 2-3 суток и длится до 7-10) происходит усиление реакций фагоцитоза. И, наконец, медленная фаза (начинает развиваться на 7-10 сутки и продолжается до 4 месяцев) характеризуется иммунорегуляторным действием препарата. Имунофан оказывает выраженное влияние на продукцию специфических противовирусных и антибактериальных антител, не оказывая при этом влияния на продукцию реагиновых антител и не усиливая реакций гиперчувствительности немедленного типа. Препарат стимулирет продукцию IgА при его врожденной недостаточности.

Таблица 10. Основные показания к применению имунофана

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Вторичный иммунодефицит при бруцеллезе, хроническом вирусном гепатите В	0,05(50 мгк)	Флак. 0,005% р-р	П/к	1раз в 3 дня	8-10 инъекций	Повторный курс через 4-6 мес.
2	Комбинированная химиотерапия или радиотерапия у онкологических больных	0,05(50 мгк)	Флак. 0,005% р-р	П/к	1	8-10 дней
		или
		0,05(50 мкг)	Флак. 0,005% р-р	П/к	1 раз в 2 дня	5-7 инъекций	Всего 3 курса лечения с перерывами 20 дней между курсами.
3	Оппортунистические инфекции (цитомегаловирусная и герпетическая инфекции, токсоплазмоз, хламидиоз, пневмоцистоз, криптоспоридоз)	0,05(50 мкг)	Флак. 0,005% р-р	П/к	1 раз в 3 суток	10-15 инъекций
4	Вторичные иммунодефициты у тяжелообожженных, больных с гнойно-септическими осложнениями	0,05(50 мкг) П/к 1 раз в день 7-10 инъекций	Флак. 0,005% р-р	П/к	1 раз в день	7-10 инъекций
5	Псориаз	0,05(50 мкг)	Флак. 0,005% р-р	П/к	1 раз в 2 дня	8-10 инъекций

Миелопид - иммуностимулирующий препарат пептидной природы, получаемый методом твердофазной экстракции из культуры клеток костного мозга млекопитающих (свиней или телят). В настоящее время выделены отдельные пептиды, у которых определены основные эффекты. Так, пептид МП1 обеспечивает иммунокоррегирующий эффект миелопида, восстанавливая и усиливая антителообразование при различных дефектах этого процесса. Мишенью являются Т-хелперы/индукторы, участвующие в антителообразовании. МП2 обладает противоопухолевой активностью: тормозит рост опухоли, снижает ее ингибирующее действие на Т-лимфоциты, восстанавливает их активность (в том числе пролиферативную). МП3 стимулирует фагоцитоз, МП4 усиливает дифференцировку клеток в костном мозге. При иммунодефицитных состояниях препарат восстанавливает показатели В- и Т-систем иммунитета, увеличивает абсолютное и относительное количество В-лимфоцитов в периферической крови, нормализует пролиферацию ЕК-клеток и соотношение CD4+/CD8+ лимфоцитов. Стимулирует продукцию антител на высоте иммунного ответа и функциональную активность иммунокомпетентных клеток. Преимущественное влияние оказывает на В-систему иммунитета.

Таким образом миелопид, стимулирует функциональную активность различных иммунокомпетентных клеток, участвующих в гуморальном ответе, увеличивает количество антител, тем самым повышая способность организма противостоять различным инфекционным агентам, ускоряя их инактивацию, обладая противоопухолевым эффектом. Действие препарата проявляется через 2-3 суток после начала лечения.

Таблица 11. Основные показания к применению миелопида

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата
1	Профилактика инфекционых осложнений после операций, механических травм	3-6	Флак. по 0,003	П/к, в/м	1 раз в день	5 дней
2	Обострение хронических инфекционно-воспалительных заболеваний	3-5	Флак. по 0,003	П/к, в/мо	1 раз в 2 дня	8 дней(4 инъекции)
3	Гнойно-септические процессы	3-5	Флак. по 0,003	П/к, в/м	1 раз в день	3 дня

Спленин - иммуностимулирующий препарат пептидной природы, получаемый из селезенки крупного рогатого скота. По своим иммуностимулирующим свойствам близок к миелопиду. Также преимущественное влияние оказывает на В-систему иммунитета. Увеличивает количество Т-супрессоров. Экспериментальные данные показывают, что препарат нормализует азотистый обмена и повышает дезинтоксикационную функцию печени.

Таблица 12. Основные показания к применению спленина

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Ранние токсикозы беременных	2 мл	Амп. по 1 мл	В/м, п/к	1	10 дней
		2 мл	Амп. по 1 мл	В/м	2 раза в день	До улучшения состояния	При тяжелом течении; с последующим переходом
		1 мл	Амп. по 1 мл	В/м	2 раза в день	10-15 дней
2	Туберкулез легких	2 мл	Амп. по 1 мл	В/м	1 раза в день	20 дней	В комплексном лечении; с последующим переходом
		1 мл	Амп. по 1 мл	В/м	1 раз в 2 дня	2 мес
3	Пневмония у новорожденных	0,5 мл	Амп. по 1 мл	В/м	1 раз в день	В течение острого периода
3	Подострый тиреоидит, паратиреоидит	1-2 мл	Амп. по 1 мл	В/м	1 раз в день	10-14 дней	При затяжном и рецидивирующем течении

2.2. Иммуноглобулины (человеческий поливалентный иммуноглобулин (интраглобин)

Иммуноглобулинами называются белки, которые синтезируются под влиянием антигена и специфически с ним реагируют. При электрофорезе они локализуются в глобулиновых фракциях. Преобладающими иммуноглобулинами сыворотки, составляющими около 75 % общих иммуноглобулинов и 10-20 % общего белка сыворотки являются иммуноглобулины G (IgG). Иммуноглобулины G - это мономеры, включающие 4 субкласса (IgG1 - 77%; IgG2 - 11%; IgG3 - 9%; IgG4 - 3%), которые отличаются друг от друга по аминокислотному составу и антигенным свойствам. Их содержание в сыворотке крови колеблется от 8 до 16,8 мг/мл, период полураспада составляет 20-28 дней, а синтезируется в течение суток от 13 до 30 мг/кг. Антитела субклассов IgG1 и IgG4 специфически связыва-ются через Fc-фрагменты с возбудителем (иммунное опсонирование), взаимодействуют с Fc-рецепторами фагоцитов (макрофагов, полиморфноядерных лейкоцитов), способствуя тем самым фагоцитозу возбудителя. Антитела класса IgG играют основополагающую роль в гуморальном иммунитете при инфекционных заболеваниях, вызывая гибель возбудителя с участием комплемента и опсонизируя фагоцитарные клетки. Они способны нейтрализвать бактериальные экзотоксины, связывать комплемент, участвовать в реакции преципитации. IgG проходит через плаценту к плоду, и к моменту родов их концентрация достигает максимума, формируя антиинфекционный иммунитет у новорожденных, однако быстро снижается и в связи с чем ребенок в 3-4-месячном возрасте наименее устойчив к инфекционным заболеваниям.

Инфекции обычно вызывают повышение в сыворотке крови уровня иммуноглобулинов всех классов. Помимо инфекции повышение уровня IgG наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, хроническом гепатите. Лимфопролиферативные заболевание иммуноглобулин - секретирующих клеток (плазмоцитомы) вызывают повышение уровня иммуноглобулинов одного класса. Снижение уровня иммуноглобулинов наблюдается при состояниях, связанных с массивной потерей белка из организма, при наследственных дефицитах или может быть проявлением паранеопластического процесса.

Иммуноглобулины М - это наиболее "ранние" из всех классов ИГ, включающие 2 субкласса: IgM1 (65%) и IgM2 (35%). Их концентрация в сыворотке крови колеблется от 0,5 до 1,9 г/л или 6% от общего содержания ИГ. За сутки синтезируется 3-17 мг/кг, а период их полураспада составляет 4-8 суток. Они не проникают через плаценту. IgM появляется у плода и участвует в антиинфекционной защите. Они способны агглютинировать бактерии, нейтрализовать вирусы, активировать комплемент. IgM играет важную роль в элиминации возбудителя из кровеносного русла, в активации фагоцитоза. Значительное повышение концентрации IgM в крови наблюдается при ряде инфекций (малярия, трипаносомозе) как у взрослых, так и у новорожденных. Он отличается высокой активностью в реакциях агглютинации, лизиса и связывания эндотоксинов грамотрицательных бактерий.

Иммуноглобулины А - это секреторные иммуноглобулины, включающие 2 субкласса: IgA1 (90%) и IgA2 (10%). Содержание IgA в сыворотке крови колеблется от 1,4 до 4,2 г/л или 13% от общего количества ИГ; ежедневно синтезируется от 3 до 50 мкг/кг. Период полураспада антител составляет 4-5 суток. IgA содержится в молоке, молозиве, слюне, в слезном, бронхиальном и желудочно-кишечном секрете, желчи, моче. Это основной вид иммуноглобулинов, участвующих в местном иммунитете. Они препятствуют прикреплению бактерий к слизистой, нейтрализуют энтеротоксин, активируют фагоцитоз и комплемент. IgA не определяется у новорожденных. В слюне он появляется у детей в возрасте 2 месяца. Возраст 3 мес. определяется как критический период; этот период особенно важен для диагностики врожденной или транзиторной недостаточности местного иммунитета.

Основная масса IgM находится в плазме, а IgG и IgA распределяются примерно в одинаковых соотношениях между плазмой и межсосудистой тканью. Молекулы каждого класса иммуноглобулинов могут существовать как в виде свободных антител, так и в виде молекул, прикрепленных к клеточной мембране (т.е. служить в качестве рецепторов В-лимфоцитов).

Из множества препаратов иммуноглобулинов наилучшими считаются препараты с сохранением интактных молекул, то есть полученные без применения ферментов и химических модификаций.

Человеческий поливалентный иммуноглобулин (интраглобин) - содержит в 1 мл раствора для инфузий белка плазмы человека 50 мг, при этом количество иммуноглобулина достигает 95% (IgM 6 мг, IgA 6 мг, IgG 38 мг). Используется для лечения врожденных иммунодефицитных состояний (врожденный полный или частичный иммунодефицит, вариационный иммунодефицит, тяжелые комбинированные иммунодефициты, синдром Вискотта-Алдриха); идиопатической тромбоцитарной пурпуры (особенно острые формы у детей); приобретенного иммунодефицита (хроническая лимфоцитарная лейкемия, СПИД у детей, трансплантация костного мозга и другие виды трансплантаций); синдрома Кавасаки (в качестве дополнения к терапии ацетилсалициловой кислотой); профилактики и терапия инфекционных заболеваний (в сочетании с антибиотиками), особенно сепсиса, вызываемого грамотрицательными или грамположительными бактериями и их токсинами.

Таблица 13. Основные показания к применению интраглобина

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Заместительная терапия при первичных и вторичных иммунодефицитах (включая детей со СПИДом)	100-400 мг/кг	Амп. 5% р-ра по 10 и 20 мл	В/в	1 раз в мес.	До повышения уровня Ig G	При отсутствии достаточного эффекта или чрезмерно быстром снижении показателя - 800 мг/кг или сокращение интервалов между введениями
2	Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура	800-1000 мг/кг	Амп. 5% р-ра по 10 и 20 мл	В/в	1 раз в день	Однократно	При необходимости повторяют на 2-3 день
3	Аллогенная трансплантация костного мозга	500 мг/кг	Амп. 5% р-ра по 10 и 20 мл	В/в	1 раз в неделю
4	Синдром Кавасаки	800-1000 мг/кг	Амп. 5% р-ра по 10 и 20 мл	В/в	2 раза в день	2-5 дней
5	Синдром Гийена-Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая нейропатия	400 мг/кг	Амп. 5% р-ра по 10 и 20 мл	В/в	1 раз в день	5 дней	При необходимости курс повторяют с интервалами 4 нед.
6	Тяжелые бактериальные и вирусные инфекции (включая сепсис)	400-1000 мг/кг	Амп. 5% р-ра по 10 и 20 мл	В/в	1 раз в день	1-4 дня
7	Профилактика инфекций у недоношенных детей с низкой массой тела при рождении	500-1000мг/кг	Амп. 5% р-ра по 10 и 20 мл	В/в	1 раз в 1-2 неделю

Одним из наиболее опасных побочных эффектов является асептический менингит, признаки которого мо-гут появляться в интервале от нескольких часов до нескольких дней после инфузии и бесследно исчезать после прекращения терапии. Особое внимание при введении необходимо уделять скорости введения препарата (особенно у больных полным или частичным дефицитом иммуноглобулинов), поскольку определенные побочные эффекты обусловлены скоростью введения. Больным с почечной недостаточностью необходим контроль уровня креатинина ежедневно в течение 3 дней.

2.3. Интерфероны (человеческий иммунный интерферон-гамма, рекомбинантный интерферон гамма (гаммаферон, имукин)

Интерфероны - это группа биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные агенты - вирусную инфекцию, антигенное или митогенное воздействие. Известно более 20 интерферонов, различающихся по структуре и биологическим свойствам и составляющих три вида (a, b, g), объединенных в два типа (I - a и b, II - g). Одним из существенных различий между интерферонами I-го типа II-го типа (g-ИФН) является то, что индукторы типа I действуют на многие виды клеток, а индукторы типа II только на иммунокомпетентные. Соответственно, наиболее мощным иммуностимулирующим действием и способностью стимулировать неспецифическую защиту организма обладает g-ИФН.

Основными продуцентами g-ИФН являются Т-лимфоциты CD4+, то есть Т-хелперы 1-го типа (Tх1). Про-цесс синтеза зависит от присутствия вспомогательных клеток, в основном моноцитов и макрофагов. Последние не вырабатывают g-ИФН непосредственно сами, но в их присутствии синтез этого лимфокина резко усиливается. Также, помимо Т-лимфоцитов, возможными продуцентами g-ИФН могут быть В-лимфоциты в присутствии вспомогательных клеток.

Между иммунной и интерфероновой системами существуют тесные прямые и обратные связи. ИФН могут воздействовать на иммунную систему различными путями: изменяя экспрессию мембранных рецепторов и антигенов системы ГКГ; продукцию и секрецию внутриклеточных белков; функциональную активность иммуно-компетентных клеток; количественный и качественный состав секретируемых цитокинов.

Таблица 14. Имуномоделирующие эффекты интерферонов (Cirelli R. et al,1996)

Эффект ИФН	a-ИФН	b-ИФН	g-ИФН
Активация макрофагов			усиливает
Пролиферация Tx1	ослабляет	ослабляет	усиливает
Пролиферация Tх2	ослабляет	ослабляет	ослабляет
Созревание CD4+лимфоцитов			усиливает
Пролиферация CD4+лимфоцитов	ослабляет	ослабляет	усиливает
Созревание CD8+лимфоцитов			усиливает
Цитотоксичность CD8+лимфоцитов	усиливает	усиливает	усиливает
Активация В-лимфоцитов	усиливает		ослабляет
Пролиферация В-лимфоцитов			ослабляет
Продукция IgE			ослабляет
Цитолитическая активность ЕK-клеток	усиливает	усиливает	усиливает
Экспрессия МНС I класса	усиливает	усиливает	усиливает
Экспрессия МНС II класса
Цитостатический эффект	усиливает	усиливает	усиливает

Одним из главных свойств g-ИФН является активация Тх1-лимфоцитов и макрофагов. Он ингибирует пролиферацию и усиливает функциональную активность цитолитических Т-лимфоцитов, а также может увеличивать количество Т-супрессоров за счет активации пула Ia+ макрофагов и непосредственной стимуляции пролиферации CD8+клеток. b-ИФН выступает как антагонист g-ИФН: он является мощным ингибитором Т-супрессоров.

g-ИФН способен ингибировать дифференцировку В-лимфоцитов, а большие дозы интерферонов всех типов оказывают супрессорное воздействие на продукцию антител на ранних этапах антителогенеза. Степень подавления синтеза антител зависит от уровня дифференцировки клеток-продуцентов: менее дифференцированные клетки более чувствительны к супрессорному влиянию интерферонов.

g-ИФН активирует специфический клеточный иммунитет, с одной стороны, а с другой стимулирует естественные киллеры и цитотоксичность макрофагов, повышая неспецифическую резистентность организма. g-ИФН стимулирует созревание функционально неактивных пре-ЕK в активные формы, способные вступать в литический цикл и проявлять цитотоксические свойства в отношении различных клеток-мишеней путем активации механизмов выработки цитотоксических факторов. Интерферон необходим для нормального рециклинга ЕK, подготовки клетки к следующему литическому циклу. Он стимулирует цитотоксические и регуляторные функции моноцитов, также входящих в систему естественной цитотоксичности и способных модулировать активность ЕK

Обладая такими свойствами, g-ИФН проявляет и противоопухолевую активность. При этом, наряду с активацией цитотоксических клеток, осуществляющих киллинг опухолевых клеток, стимуляцией киллерной активности макрофагов, происходит повышение экспрессии молекул I класса ГКГ на опухолевых клетках, что способствует усилению распознаваемости их лимфоцитами, увеличивается представление опухолевых антигенов мононуклеарными фагоцитами. Необходимость такой активации связана с подавлением функции лимфоцитов метаболитами злокачественных клеток. g-ИФН также усиливает на мембранах различных популяций клеток экспрессию антигенов II класса ГКГ, что имеет большое значение для контроля иммунного ответа.

g-ИФН усиливает способность зрелых гранулоцитов осуществлять антителозависимую клеточную цитотоксичность (через увеличение экспрессии Fc-рецепторов и активацию цитолитического механизма), активирует их кислородный обмен и способность к выделению протеолитических ферментов, поддерживает жизнеспособность (удлиняет жизнь нейтрофилов in vitro в 2-3 раза). Он также является одним из факторов активации макрофагов, вызывает активацию окислительного метаболизма и антипротозойных кислородных и некислородных механизмов.

Препараты ИФН усиливают фагоцитарную активность тканевых макрофагов и моноцитов крови человека. g-ИФН восстанавливает дефектную функцию фагоцитов, повышает способность к фагоцитозу и антителозависимой клеточной цитотоксичности, усиливает окислительные процессы.

Одним из возможных механизмов повышения активности фагоцитирующих клеток под действием интерферона является влияние на экспрессию Fc-рецепторов на фагоцитирующих клетках (в том числе для для IgG). Воздействуя на Fc-рецепторы, g-ИФН стимулирует практически все функции макрофагов: изменяет морфологию клеток, усиливает экспрессию поверхностных рецепторов и антигенов, их способность к неспецифическому лизису опухолевых клеток, паразитов, фагоцитарную активность клеток, уничтожение иммунных комплексов. g-ИФН является самым сильным специализированным индуктором дифференцировки моноцитов в эффекторные клетки.

Особый интерес представляет выявленное в последние годы антибактериальное действие интерферонов в отношении преимущественно грам+ микроорганизмов, которое, очевидно, связано с повышением фагоцитарной активности, образованием иммуноглобулинов, усилением цитотоксичности естественных киллеров. Есть работы, показывающие, что препараты интерферонов повышают, по крайней мере in vitro, чувствительность бактерий к ряду антибиотиков. Так, рекомбинантные интерфероны in vitro и in vivo активируют механизмы захвата и переваривания золотистого стафилококка, хламидий, легионелл, токсоплазм, листерий, кандид и криптококкуса.

g-ИФН применяют для лечения инфекционных, онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний и, хотя прошло уже более двух четверти века с начала использования этого препарата, до сих пор имеются лишь общие рекомендации по применению препарата, к которым всегда следует относиться критически. g-ИФН, как и любой другой препарат интерферона - крайне трудный для врача препарат, так как при его назначении необходимо учитывать целую гамму зачастую противоречивых обстоятельств. Клиническое применение препаратов этой группы требует обязательного иммунологического контроля. Поэтому выбор препарата должен осуществляться с учетом его индивидуальных иммуномодулирующих эффектов и состояния иммунной системы (клинические данные, данные иммунного и интерферонового статуса) больного.

Применяют 3 схемы введения g-ИФН: терапевтическую (для лечения инфекций), профилактическую (для предотвращения оппортунистических инфекций при СПИДе, для профилактики инфекционных осложнений при хроническом грануломатозе, врождённых Т-клеточных иммунодефицитах) и смешанную (главным образом для лечения онкологических заболеваний). При инфекционных заболеваниях разовые дозы g-ИФН определяются спецификой патологического процесса и должны быть достаточными для проявления иммуностимулирующего и корригирующего влияния ИФН. Местное введение ИФН, в ряде случаев, значительно эффективнее, чем системное, так как позволяет добиться активации органоспецифических субпопуляций эффекторных клеток иммунной системы с минимальным расходом препарата.

При онкологических заболеваниях тактика медицинского применения g-ИФН зависит от характера опухоли, клинического состояния больного и должна учитывать схему использования других методов терапии. Курс лечения интерфероном может сочетаться с другими средствами химиотерапии, а также с радиотерапией. Необходимо учитывать, что наряду с чувствительными к интерфернотерапии опухолями (аденокарцинома почки, саркома легкого, злокачественная меланома, нейробластомы, опухоли лимфоидных эндокринных и генеративных органов) имеются и более устойчивые - опухоли желудка, прямой кишки, печени. Как правило, более высокой чувствительностью обладают вирусиндуцированные опухоли - папилломы гортани, мочевого пузыря, назофарингеальная карцинома, базально-клеточный рак кожи.

Эффективная доза g-ИФН находится в диапазоне 0,2-10000 МЕ в 1 мл крови, в зависимости от типа клеток на которые направлено его действие. Дозу интерферона рассчитывают по количеству кг массы тела или м2 поверхности тела; если на кг веса тела необходимо вводить 1 мкг, то на м2 поверхности тела 40 мкг. В 1 мкг рекомбинантного ИФН-g содержится, примерно 104 МЕ, но количество может варьировать у различных коммерче-ских препаратов. Вводить g-ИФН можно подкожно, внутрикожно, внутримышечно, внутривенно, интраназально и местно. Максимальная переносимая доза при внутримышечном введении 107 МЕ, при постоянном внутривенном введении 108 МЕ в сутки.

Показана выраженная эффективность применения g-ИФН при хронической гранулематозной болезни: уменьшение на 67% относительного риска развития тяжелых инфекций у больных, получавших g-ИФН, по сравнению с получавшими плацебо. В то же время не обнаружено особых преимуществ g-ИФН перед профилактикой осложнений бисептолом, не доказана эффективность в предупреждении аспергиллеза.

Недостаточно изучена эффективность и механизм действия g-ИФН при ревматоидном артрите. Установлено, что при данной патологии он снижает повышенную выработку ИЛ-1 мононуклеарными клетками. Кроме того, в культуре ткани g-ИФН оказывает антипролиферативное воздействие, подавляет стимулированную ИЛ-1 выработку простагландина Е2 и коллагеназы хондроцитами и синовиальными клетками, тормозит резорбцию хряща. При использовании g-ИФН (гаммаферона) у больных ревматическим артритом в качестве монотерапии, или в сочетании с метотрексатом по 7,5 мг в неделю наблюдается отчетливое клиническое улучшение, причем при проведении монотераппи g-ИФН результаты несколько лучше.

При наличии противопоказаний к цитостатической терапии или наличии токсических эффектов от ее применения у больных саркомой Капоши, g-ИФН может быть рекомендован в качестве монотерапии.

Таблица 15. Основные показания к применению g-ИФН

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Ревматоидный артрит	1x106 МЕ	Флак. 3x10 МЕ(100 мкг)	В/м	1 раз в 2 дня	20 дней	С последующим переходом
		1x106 МЕ	Флак. 3x106МЕ(100 мкг)	В/м	1 раз в неделю	Индивидуально
		или
		50-100 мкг	Флак. 3x106 МЕ(100 мкг)	В/м	1 раз в неделю	2 года
2	Псориатическая артропатия	200мкг	Флак. 3x106 МЕ(100 мкг)	П/к	1 раз в день	3-4 недели
3	Хроническая гранулематозная болезнь	50 мкг/м2	Флак. 3x106 МЕ(10 мкг)	В/м	3 раза в неделю	Длительно
4	Инфекционные заболевания(Leishmania donovani, Micobacterium leprae, Toxoplasma gondii и др.)	50-400 мкг/м2	Флак. 3x106 МЕ(100 мкг)	В/м	1 раз в день	10-30 дней
5	Предотвращение оппортунистических инфекций при СПИДе, профилактика инфекционных осложнений при хроническом грануломатозе, врождённых Т-клеточных иммунодефицитах	1,5 мкг/кг	Флак. 3x106 МЕ(100 мкг)	П/к	3 раза в неделю	Индивидуально	Оптимальная кратность введений подбирается индивидуально
		или
		1,5 мкг/кг	Флак. 3x106МЕ(100 мкг)	П/к	1 раз в 4 недели	Индивидуально
6	Онкологические заболевания	Индивидуально	Флак. 3x106МЕ(100 мкг)	П/к, в/м, в/в	1 раз в день	10-30 дней	С последующим переходом 1 раз в 4 недели (до 12 мес.)

Как общее правило необходимо отметить, что g-ИФН следует назначать лишь на фоне сниженного уровня эндогенного интерферона. Для оценки эффективнсти проводимой интерферонотерапии можно использовать определение уровня g-ИФН в крови и локально, в зоне патологического процесса (в плевральной полости, в синовиальной жидкости, в трансплантате).

g-ИФН менее эффективен при вирусных инфекциях, чем a-ИФН, однако при нарушениях иммунорегуляции и аутоиммунных процессах его эффективность выше. Эффективность g-ИФН можно усилить введением ряда препаратов - тактивина, цианкобаламина (но не тиамина). Хорошими индукторами g-ИФН являются антиоксиданты различного происхождения, среди которых наиболее хорошо изучен токоферол. Не обладая интерфероногенной активностью, он, тем не менее, увеличивает выход g-ИФН в 2-4 раза. Минимальная эффективная доза 0,1 мг/мл перорально после еды 1-2 раза в день на протяжении 3-4 дней.

Не рекомендуется вводить g-ИФН в дозах >10⁸ МЕ, по причине появления дозозависимой лихорадки с симптомами гриппа, которые возникают через несколько часов после подкожного введения, или через 30-60 минут после внутривенного введения. Повторные введения ИФН-g сопровождаются разнообразными побочными эффектами. Длительное применение высоких доз g-ИФН вызывает обратимую супрессию всех элементов костного мозга.

2.4. Интерлейкины (рекомбинантный интерлейкин 1-бета (беталейкин), рекомбинантный интерлейкин-2 (пролейкин, ронколейкин))

Рекомбинантный человеческий интерлейкин 1-бета (беталейкин) является аналогом естественного ИЛ-1. В организме ИЛ-1 является индуцибельным белком, продукция которого осуществляется главным образом моноцитами и макрофагами. Синтез ИЛ-1 начинается в ответ на внедрение микроорганизмов либо при повреждении тканей и необходимости осуществления всего комплекса защитных реакций, именуемых острофазовым ответом. Одно из главных свойств ИЛ-1, заключается в способности стимулировать функции многих типов лейкоцитов в ходе осуществления защитных реакций. Кроме иммуностимулируюшего действия ИЛ-1 вызывает подъем температуры тела, изменяет продукцию белков острой фазы воспаления и содержания ионов металлов в плазме крови, стимулирует костномозговое кроветворение, повышает иммунологическую реактивность, воздействует на функции фибробластов и эндотелиальных клеток.

Иммуностимулирующее действие ИЛ-1 является важнейшим свойством данного цитокина и лежит в основе всего комплекса вызываемых им биологических эффектов, направленных на формирование защитных реакций организма. ИЛ-1 стимулирует как неспецифические механизмы резистентности, связанные главным образом с активацией функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов (возрастание миграции, бактерицидности и фагоцитоза), так и специфический иммунный ответ. Механизм иммуностимулирующего действия ИЛ-1 связан с воздействием на специфические рецепторы на клетках-мишенях, что сопровождается увеличением дифференцировки лимфоцитов и повышением их функциональной активности, а именно, усилением синтеза ИЛ-1, повышени-ем ИЛ-2-зависимой пролиферации и увеличением антителообразования. Препарат вызывает возрастание относительного содержания Т-лимфоцитов периферической крови, экспрессирующих поверхностные маркеры CD3+, B-лимфоцитов (CD20+), а также увеличивает число клеток, несущих мембранные рецепторы к ИЛ-2 (CD25+). Клинические испытания продемонстрировали высокую эффективность применения препаратов ИЛ-1b в качестве иммуностимуляторов для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний у больных с гнойно-септическими процессами.

ИЛ-1способен стимулировать пролиферацию стволовых клеток костномозговой ткани, а не только поздние предшественники кроветворения (как КСФ). Под влиянием препарата экспрессируется ген и возрастает продукция фактора роста стволовых клеток (ФРСК), а также экспрессия рецептора для ФРСК. Кроме того, он стимулирует продукцию всех типов колониестимулирующих факторов различными клетками тканей организма, и в частности, клетками микроокружения костного мозга, фибробластами и макрофагами. Данное свойство ИЛ-1 находит свое применение в восстановлении костномозгового кроветворения после воздействия токсических веществ, химиотерапевтических препаратов и облучения). Основные показания к применению препаратов представлены ниже.

Таблица 16. Основные показания к применению беталейкина

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Миелодепрессия, вызванная химио- или радиотерапией	10-20 нг/кг	Амп. по 1 мкг; 5 мкг	В/в кап.	1 раз в день	5	Вводится в течение 30-40 минут
2	Иммунодефициты вследствие тяжелых механических или боевых травм на фоне хрониосепсиса и посттравматического остеомиелита, после длительных и обширных хирургических вмешательств	4 нг/кг	Амп. по 1 мкг; 5 мкг	В/в кап.	1 раз в 2 дня	3	Вводится в течение 3 часов

В случае недостаточной эффективности монотерапии ИЛ-1 (например, при некоторых онкологических (при условии удаленного первичного опухолевого очага) и вирусных заболеваниях) он может комбинироваться с препаратами ИЛ-2. Назначение такой комбинации оправдано в случае:

1. подтвержденного иммунограммой вторичного иммунодефицита, характеризующегося не только снижением субпопуляций лейкоцитов, но и значительным нарушением их функции и пролиферации;
2. доказанной клинической неэффективности проводимых ранее курсов иммунотерапии в моноварианте препаратами ИЛ-1 и ИЛ-2;
3. доказанной клинической неэффективности традиционной терапии указанных заболеваний без применения иммунотерапии. Методика проведения сочетанной иммунотерапии препаратами ИЛ-1 и ИЛ-2 приведена ниже (М.Н.Смирнов, А.С.Симбирцев и др., 1999).

Таблица 17.Методика проведения сочетанной иммунотерапии препаратами ИЛ-1 и Ил-2

День введения препаратов	Препарат	Доза	Разведение	Путь введения	Длительность введения
1, 2	ИЛ-1b(беталейкин)	4 нг/кг	На 1 мл физиологического раствора	П/к	В виде инъекции, быстро
3, 5, 8, 10, 12	ИЛ-1b(беталейкин)	4 нг/кг	На 200 мл 0.5% р-ра альбумина, оба препарата в одном растворе	В/в	Более 4 часов
3, 5, 8, 10, 12	ИЛ-2(ронколейкин)	10000 Ед/кг

Сочетанная иммунотерапии ИЛ-1 и ИЛ-2 позволяет достичь потенцирования иммуностимулирующего эффекта без заметного усиления токсичности или каких-либо побочных эффектов, за исключением типичной для этих препатов лихорадочной реакции.

Закономерные реакции на введение препарата (гипертермия I-III степени, ознобы) возникают в пределах разовых доз 1,6-9,0 нг/кг массы тела и возрастают по частоте при использовании терапевтических доз (10-20 нг/кг), в целом не препятствуя продолжению лечения.

Рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 (альдеслейкин, пролейкин, ронколейкин) является ростовым фактором, способным облегчать пролиферацию и дифференцировку любой клетки, имеющей рецептор к нему. Такие рецепторы (так называемые tас-молекулы) присутствуют на поверхности CD4+ и ЕК клеток, а также на поверхности CD8+ клеток, которые превращаются в цитотоксические или супрессорные клетки.

Он продуцируется субпопуляцией Т-лимфоцитов (Тх1) в ответ на антигенную стимуляцию и направленно влияет на пролиферацию тимоцитов, стимулирует активацию, рост и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, потенцирует антигенпрезентирующую и микробицидную функции макрофагов. ИЛ-2 способствует пролиферации, дифференцировке и активации естественных и лимфокинактивированных киллерных клеток, активирует опухоль-инфильтрирующие клетки. Увеличивает продукцию естественными киллерными клетками g-ИФН. Под влиянием ИЛ-2 усиливается проницаемость ГЭБ, в результате чего субпопуляции лимфоцитов CD8+, CD16+, CD25+ способны проникать через ГЭБ и лизировать опухолевые клетки. Это создаёт предпосылки для профилактического использования иммунотерапии ИЛ-2 после радикального хирургичекого вмешательства, направленного на борьбу с оставшимися клетками вокруг ложа удаленной опухоли. Расширение спектра лизирующего действия эффекторных клеток обусловливает элиминацию разнообразных патогенных микроорганизмов, инфицированных и малигнизиро-ванных клеток.

Одним из важных показаний к назначению ИЛ-2 является сепсис различной этиологии, сопровождающийся снижением CD3+ и CD4+ лимфоцитов при отсутствии признаков эндотоксического шока. При нормальном или высоком уровне этих показателей использовать препараты ИЛ-2 не целесообразно. Также не требуется назначение препаратов ИЛ-2 в начальной (септицемической) стадии острого сепсиса, когда заболевание только развертывается и еще не достигло клинически выраженной тяжести и излечение вполне может наступить от одной только этиотропной терапии. Лечение подострого и, тем более, хронического сепсиса требует осторожного, индивидуаль-ного подхода при назначении ИЛ-2. В этих случаях может быть оправданным использование меньших доз препарата, основой для назначения которых должна быть квалифицированная оценка иммунного статуса пациентов.

Хотя препараты ИЛ-2 в качестве монотерапии не способны излечить сепсис, их применение в комплексной терапии септических состояний нередко является средством спасения больных. При этом следует учитывать, что, по-видимому, кратность вливаний препарата при сепсисе приоритетнее разовой дозы, чего не наблюдается при отсутствии септического состояния (при хирургических заболеваниях, не осложненных сепсисом, разовая доза актуальнее кратности вливаний).

Препарат используется также в лечении первичных иммунодефицитов, при которых снижены или отсутствуют Т-лимфоциты (нарушение структуры ИЛ-2 рецептора); лечении лепры; СПИДа (при котором происходит снижение продукции ИЛ-2 и увеличение числа клеток, экспрессирующих ИЛ-2 рецепторы. В результате происходит выраженная апоптическая гибель Т-лимфоцитов, приводящая к нарастанию клеточного иммунодефицита).

Таблица 18. Основные показания к применению ронколейкина

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Инфекционные гнойно-воспалительные заболевания, сепсис, пневмонии на фоне раневого сепсиса	0,25-1	Лиоф. Порошок (0,25-0,5-1 мг)	В/в кап.	Ежедневно или 1 раз в 2-3 дня	2-4
2	Злокачественные новообразования (рак почки, меланома, колоректальный рак, рак мочевого пузыря)	1-2	Лиоф. Порошок (0,25-0,5-1 мг)	В/в кап.	1 раз в 3-4 дня	5	Повторный курс через 1-2 месяца.
		или
		1	Та же	Внутрипузырно	2 раза в день	8 инстилляций	При раке мочевого пузыря; всего 5 курсов с интервалами в 1 месяц
3	Туберкулез	1	Та же	В/в кап.	1 раз в 3 дня	3
1	Хронический гепатит C	0,5	Та же	В/в кап.	2 раза в неделю	16
1	Синуиты	0,25	Та же	В околоносовую пазуху	1 раз в день	Однократно

Возможно комбинирование препаратов ИЛ-2 с другими лимфокинами (g-ИФН, колониестимулирующие факторы), синтетическими химиотерапевтическими средствами (фторхинолоны), ЛАК. Ряд препаратов являются индукторами синтеза ИЛ-2 (ципрофлоксацин (80 мкг/мл) повышает уровень ИЛ-2 в 16-32 раза, селен (10 нг/мл) и литий (42 нг/мл) - в 2 раза).

Основным вариантом системной реакции на препарат, особенно при парентеральном введении, является повышение температуры тела в ближайшие часы после его ведения. Обычно температурный подъем не превышает 38,5^оС и не требует специальной коррекции. В редких случаях, когда температурная реакция становится неуправляемой и приобретает характер гипертермии, ее следует купировать внутривенным введением (диклофенака - 75 мг или кетопрофена - 50 мг.

Возможные гемодинамические реакции смягчаются внутривенной инфузионной нагрузкой (до 20 мл изотонического раствора/кг массы тела больного) и введением кардиостимуляторов (сульфокамфокаин) и редко требуют инотропной поддержки. Парентеральное введение преднизолона в дозе до 250 мг следует зарезервировать для редких случаев гемодинамической нестабильности. Такие явления чаще всего свидетельствуют о наличии скрытого активного очага бактериальной инфекции и неправильного выбора показаний к применению ИЛ-2.

3. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги (пирогенал, продигиозан, имудон, рибомунил, ликопид)

Главной мишенью действия препаратов микробного происхождения служат клетки моноцитарно-макрофагальной системы, основной функцией которых является элиминация патогенов из организма. В свою очередь, последние, как правило, усиливают функциональную активность этих клеток, стимулируя фагоцитоз и микробицидность. Параллельно с этим происходит и активация цитотоксической функции макрофагов. Как правило, активированные моноциты и макрофаги начинают синтезировать ряд цитокинов: ИЛ-1 и 3, фактор некроза опухоли, колониестимулирующие факторы и др. Следствием этого является активация как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета. Предполагается наличие у препаратов данной группы интерфероногенной активности.

Пирогенал представляет собой липополисахарид, образующийся в процессе жизнедеятельности Рseudomonas aeruginosa и других микроорганизмов. Его активность определяют биологическим путем и выражают в МПД (минимальная пирогенная доза).

После введения пирогенал вызывает кратковременную лейкопению, которая через несколько часов сменя-ется лейкоцитозом (число лейкоцитов в периферической крови увеличивается на 40-50%) в основном за счет палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов. Этот эффект длится до суток. Активность нейтрофильных гранулоцитов под действием пирогенала возрастает уже через 12 часов после введения. В реакциях фагоцитоза существенно увеличиваются все показатели: фагоцитарное число, фагоцитарный индекс, степень завершенности фагоцитоза, активность лизосомальных ферментов). Эти характеристики остаются повышенными даже после нормализации количества лейкоцитов в периферической крови.

Наряду со стимуляцией функций лейкоцитов, пирогенал стимулирует макрофаги, которые активно участвуют в фагоцитозе, а также процессинге и презентации антигена. Вторично может увеличиваться антителогенез. Такой эффект даже после однократного введения пирогенала продолжается в течение 7-10 дней даже на фоне глюкокортикоидной терапии.

Повышая температуру тела посредством воздействия на центральные механизмы терморегуляции, пирогенал в организме имитирует эффекты ИЛ-1 и создает температурный оптимум для действия последнего. Подобно ИЛ-1 препарат является индуктором эндогенного интерферона.

При введении пирогенала, наряду с иммуностимулирующим эффектом наблюдается увеличение проницаемости тканей, в том числе гематоэнцефалического барьера, подавление развития рубцовой ткани, улучшение восстановительных процессов в нервной ткани. Препарат способствует лучшему проникновению химиотерапевтических веществ в очаг поражения. Основные показания к применению препарата представлены в таблице.

Таблица 19. Основные показания к применению пирогенала

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Состояния после повреждений и заболеваний ЦНС и периферической нервной системы; патологические рубцы, спайки после ожогов, травм; спаечный процесс в брюшной полости; инфекционные заболевания, особенно при их затяжном, рецидивирующем течении; бронхиальная астма, псориаз, хроническая диффузная стрептодермия, эпидидимиты и простатиты, некоторые упорные дерматозы, хронические воспалительные заболевания женских половых органов; комплексная терапия сифилиса.	25-50	Амп. по 100-1000 МПД	В/м	1 раз в 2-4 дня	10-30 инъекций	Для взрослых. Максимальная разовая доза -1000 МПД.
		Первоначально устанавливают дозу, вызывающую повышение температуры тела до 37,5 - 38 оС и вводят ее до прекращения повышения температуры, после чего дозу постепенно повышают на 25 - 50 МПД. Курс лечения может быть повторен. Перерыв между курсами не менее 2 - 3 мес. Лицам старше 60 лет пирогенал необходимо вводить с осторожноотью, начиная с уменьшенных доз и постепенно повышая их только в случае хорошей переносимости препарата. При гипертонической болезни и диабете препарат назначают в уменьшенных дозах, осторожно их повышая.
		10-15	Амп. по 100-1000 МПД	В/м	1 раз в 2-4 дня	10-15 инъекций	Для детей. Максимальная разовая доза - 250-500 МПД.
		Маленьким детям препарат вводят с осторожноотью, начиная с уменьшенных доз и постепенно повышая их только в случае хорошей переносимости препарата.
2	Онкологические заболевания	50-100	Амп. по 100-1000 МПД	В/м	3 раза в неделю	10 инъекций	Для взрослых

Побочные эффекты, возникающие при применении препарата представлены в таблице 28. Они продолжаются обычно 6 - 8 ч, после чего исчезают. В этом случае рекомендуется уменьшить дозу.

Продигиозан - высокополимерный липополисахаридный комплекс, выделенный из Bac.prodigiosum. Наиболее отчетливый эффект при введении препарата отмечается в макрофагах и нейтрофильных гранулоцитах, количество которых заметно повышается, резко увеличивается их фагоцитарная функция, активность протеолитических ферментов, выраженность окислительно-восстановительных реакций. Количество лейкоцитов возвращается к первоначальному через 1-2 суток после однократного введения препарата, а фагоцитарная активность остается повышенной еще и не 3-и сутки. Активируя макрофаги, продигиозан способствует усилению антителообразования.

Под влиянием препарата происходит стимуляция синтеза и выделения ГК надпочечниками как следствие активации гипофизарно-адреналовой системы. Хотя этот эффект не всегда проявляется достаточно четко, препарат снижает степень выраженности аллергических реакций.

Дозу продигиозана устанавливают индивидуально в зависимости от характера и тяжести заболевания, переносимости и эффективности лечения. Переносимость препарата определяют, вводя внутримышечно взрослым 15 мкг, а детям 10 мкг препарата. При хорошей переносимости, через 3 дня начинают курс лечения.

Таблица 20. Основные показания к применению продигиозана

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Хронические воспалительные процессы; послеоперационный период; лечение антибиотиками (особенно при хроническом течении заболевания); вялозаживающие раны; лучевая терапия и др.	0,025-0,03(25-30 мкг)(0,5-0,6 мл)	Амп. 0,005% р-р	В/м	1 раз в 4-7 дней	3-6 инъекций	Разовые дозы взрослым могут быть увеличены не более чем до 50-100 мкг.
		0,01-0,02(10-20 мкг)(0,2-0,4 мл)	Амп. 0,005% р-р	В/м	1 раз в 4-7 дней	3-6 инъекций	Для педиатрической практики.
2	Хронические воспалительные заболевания органов дыхания	0,25(250 мкг)(5 мл)	Амп. 0,005% р-р	Ингаляционно	1 раз в 3-4 дня	4-5ингаляций	У детей доза должна быть уменьшена.

Лечение продигиозаном должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением. Через 2 - 3 ч после инъекции у некоторых больных появляются побочные эффекты, проходящие обычно через 2 - 4 ч.

Местное иммуностимулирующее действие оказывает препарат имудон, состоящий из смеси лизатов различных микроорганизмов. Под влиянием препарата происходит увеличение содержания лизоцима в слюне, стимулируется выработка антител и фагоцитарная активность макрофагов. Применяется имудон при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта, глотки и гортани.

Таблица 21. Основные показания к применению имудона

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Фарингит, пародонтоз, пародонтит, гингивит, стоматит, глоссит	2 таб.	Таб. для рассасывания	С/л	4 раза в день	10 дней	При острых состояниях
		2 таб.		С/л	3 раза в день	20 дней и более	При хронических состояниях; курс может быть повторен 2-3 раза в год
2	Профилактика инфекционных осложнений до и после тозиллэктомии, удаления и имплантации зубов	2 таб.	Таб. для рассасывания	С/л	4 раза в день	14 дней	1 неделю до и после операции

Новой концепцией противоинфекционной терапии стало создание рибосомальных препаратов. Рибосомы являются в 1000 раз более сильными иммуногенами, чем целые микробные клетки, и содержат весь спектр антигенных структур, характерных для них. Коммерческим рибосомальным иммуномодулятором, применяемым на практике является рибомунил. В состав препарата входят рибосомы основных возбудителей респираторных инфекций (K.pneumoniae, Str.pneumoniae, Str.piogenes, H.influenzae), которые индуцируют выработку иммунной системой специфических антител к указанным возбудителям. Для адъювантного усиления иммуногенности рибосом, а также стимуляции неспецифического клеточного и гуморального иммунитета, к препарату добавлены протеогликаны клеточной стенки K.pneumoniae. Таким образом, рибомунил оказывает двойное действие - быстрый, но непродолжительный неспецифический эффект против различных патогенов, и продолжительное специфическое защитное действие против основных возбудителей респираторных инфекций. При применении препарата увеличивается количество CD3+, CD4+ лимфоцитов и в меньшей степени CD19+ лимфоцитов и ЕК-клеток. Преимущественно активируются CD4+ лимфоциты. Активация ЕК-клеток может повышаться в 2 и более раз к концу 3-х недельного курса терапии. Под влиянием рибомунила происходит стимуляция продукции иммуноглобулинов, ИЛ-1, a-ИФН. Показания к применению препарата изложены в таблице 22.

Таблица 22. Основные показания к применению рибомунила

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Хронический рецидивирующий бронхит 3 таб	3 таб.	Таб.	П/о	1 раз в день (утром натощак)	3 недели	Принимают в первые 4 дня каждой недели в течение 3-х недель с последующим переходом
						5 месяцев	Принимают в первые 4 дня каждого месяца

Ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид) - представляет собой синтетический аналог универсального фрагмента клеточной оболочки практически всех бактерий. При вторичных иммунодефицитах в дозах 1-10 мг он увеличивает активность фагоцитов (макрофагов и нейтрофилов), Т- и В-лимфоцитов. При этом возрастает бактерицидная и цитотоксическая активность фагоцитов, стимулируется синтез специфических антител и цитокинов (интерлейкинов, фактора некроза опухолей, интерферонов и колониестимулирующих факторов). Применение ликопида в комплексной терапии позволяет повысить эффективность антибактериальной, противогрибковой и противовирусной терапии, сократить продолжительность лечения и снизить дозу химиотерапевтических средств. При аутоиммунных заболеваниях в дозах 10-20 мг ликопид ингибирует биосинтез провоспалительных цитокинов.

Таблица 23. Основные показания к применению ликопида

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Хронические инфекции верхних и нижних дыхательных путей в стадии обострения	1-2	Таб. по 0,001	С/л	1 раз в день	10 дней	При небольшой длительности заболевания.
		10	Таб. по 0,01	П/о	1 раз в день	10 дней	Затяжные, рецидивирующие инфекции
2	Профилактика острых респираторных вирусных инфекций	1-3	Таб. по 0,001	С/л	1 раз в день	10 дней
3	Туберкулез (фиброзно-кавернозная и инфильтративная формы)	10	Таб. по 0,01	П/о	1 раз в день	10 дней
4	Профилактика гнойных послеоперационных осложнений	1	Таб. по 0,001	С/л	1 раз в день	10 дней
5	Герпес	10	Таб. по 0,01	П/о	1-2 раза в день	3 дня	После перерыва в 3 дня курс повторяют
6	Псориаз	10-20	Таб. по 0,01	П/о	1-2 раза в день	10 дней	Далее через день по 10-20 мг в течение следующих 10 дней
6	Злокачественные новообразования ЖКТ	10	Таб. по 0,01	П/о	1 раз в день	14 дней	Два курса по 7 дней с 14-дневным перерывом между курсами

4.1. Адаптогены и препараты растительного происхождения (дибазол, бемитил, эхинацин, препараты элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой, тонзилгон)

Дибазол и бемитил являются производными бензимидазола и могут быть отнесены к классу синтетических адаптогенов, оказывающих многостороннее действие на организм и повышающих его резистентность ко многим неблагоприятным воздействиям.

Иммуностимулирующая активность дибазола связана с регуляцией соотношения цГМФ/цАМФ в иммун-ных клетках (повышение содержания цГМФ), что приводит к пролиферации зрелых сенсибилизированных Т- и В-лимфоцитов, секреции ими факторов взаимного регулирования, кооперативной реакции и активации клеточной эффекторной функции клеток. Стимулирует выработку поствакцинальных антител, усиливает фагоцитарную активность палочкоядерных лейкоцитов, повышает завершенность фагоцитоза, увеличивает бактерицидные свойства кожи и крови, интерфероногенность. Дибазол препятствует выраженной депрессии окислительных процессов в лейкоцитах и тормозит гидролитические процессы в тромбоцитах.

При острых инфекциях препарат обладает преимущественно профилактическим, но не лечебным действием. Возможно комбинирование дибазола с левамизолом (при частых и затяжных острых респираторных заболеваниях) или с декамевитом. Кроме иммуностимулирующего действия, дибазол обладает сосудорасширяющим и спазмолитическим действием.

Таблица 24. Основные показания к применению дибазола

Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
Вирусные инфекции, профилактика гриппа и других ОРВИ	10-20	Таб. по 0,02	П/о	3 раза в день(за 30' до еды)	1-3 недели
	или
	Левамизол (50-150 мг) +	Таб. по 0,05-0,15	П/о	1 раз в день в первые три дня недели	6-9 недель	При частых или затяжных ОРВИ у взрослых
	Дибазол (10 мг) П/о	Таб. по 0,02	П/о	3 раза в день	6-9 недель
	или
	Декамевит +	Драже	П/о	1/2-1 драже 2 раза в день	10-15 дней
	Дибазол (10-20 мг)	Таб. по 0,02	П/о	3 раза в день	3 недели

Препарат обычно хорошо переносится, но необходимо помнить, что у подростков и у пациентов с диэнцефальными феноменами прием препарата даже в терапевтических дозах может вызывать нарушения регуляции сосудистого тонуса.

Бемитил обладает одновременно несколькими видами фармакологической активности - гепатопротекторной, иммуностимулирующей, антиоксидантной, адаптогенной. Иммуностимулирующее (вернее иммуномодулирующее) действие препарата наиболее полно изучено при хронических гепатитах. Под действием препарата стимулируется рост общего числа Т-лимфоцитов и их субпопуляций, восстанавливается соотношение CD4+/CD8+ лимфоцитов. Происходит снижение уровня патологически повышенных иммуноглобулинов, сопряженное с уменьшением общего числа В-лимфоцитов, и как следствие - снижение циркулирующих иммунных комплексов. В то же время, бемитил способен ограничивать активность макрофагов, снижать выработку ИЛ-1 и g-ИФН в комплексе с увеличением секреции таких цитокинов, как РАИЛ-1 и ИФН-альфа, что уменьшает риск развития иммунопатологических процессов при хронических гепатитах различной этиологии и выраженность воспалительных процессов в печени.

При ОРВИ иммуномодулирующее действие бемитила проявляется в увеличении как относительного, так и абсолютно количества Т-лимфоцитов (преимущественно хелперов/индукторов), повышении уровня иммуноглобулинов G и А. Последний фактор имеет особое значение, так как дефицит антител указанного класса во многом определяет риск заражения ОРВИ. Иммуностимулирующее действие препарата развивается достаточно быстро.

Таблица 25. Основные показания к прменению бемитила

№ п/п	Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Вирусные инфекций, профилактика гриппа и других ОРВИ	250	Таб. по 0,25	П/о	1 раз в день	6 дней	Три курса по 2 дня с перерывами между курсами в 2 дня.
2	Хронические вирусные гепатиты	250	Таб. по 0,25	П/о	2 раза в день	15 дней	Три курса по 5 дней с перерывами между курсами в 2 дня.

Растительные препараты (препараты эхинацеи, элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой, тонзилгон Н) достаточно широко используются в клинической практике в качестве адаптогенов и "мягких" иммуностимуляторов. Пожалуй, это единственные препараты с иммуностимулирующим эффектом, которые могут назначаться при иммунных дисфункциях даже без предварительной оценки иммунного статуса организма и выявления точных нарушений в системе иммунитета. Механизмы их действия до конца не изучены. Но предполагается, что под влиянием адаптогенов происходит активация энергетического и пластического обеспечения защитных реакций организма путем ускорения реакций ключевых ферментных систем и биосинтетических процессов с формированием состояния неспецифически повышенной резистентности организма. В пользу этого предположения свидетельствует увеличение синтеза белка и нуклеиновых кислот in vivo, особенно в условиях дополнительной стимуляции этих процессов. Принципиальные компоненты предполагаемого механизма действия адаптогенных препаратов представлены на схеме 2.

При оценке влияния этих препаратов на иммунитет как правило отмечается повышение скорости развития и и напряженности специфического и неспецифического иммунитета, в связи с чем растет устойчивость организма к инфекции. Указывается на нормализующее влияние препаратов на количество Т-лимфоцитов (преимущественно Т-цитотоксических/супрессоров), В-лимфоцитов, О-клеток, стимуляцию продукции эндогенного интерферона. Активируется фагоцитарная активность гранулоцитов и макрофагов. Адаптогены способны модулировать активность ЕКК. Стимулируют специфическую бласттрансформацию лимфоцитов, фагоцитарную активность лейкоцитов, продукцию сывороточных гемагглютининов и антинейраминидазных антител. Практически все адаптогены оказывают антистрессорное действие на организм человека, а это в свою очередь нормализует протекание иммунных реакций.

Есть данные, что при профилактическом назначении растительных адаптогенов в течение 1-2 месяцев снижается заболеваемость острыми респираторными инфекциями и гриппом. В эксперименте адаптогены препятствуют развитию лучевой болезни и снижают токсичность цитостатических препаратов. Используют препараты этой группы преимущественно для профилактики гриппа и других ОРВИ; при острых и хронических заболеваниях ЛОР-органов и дыхательных путей, а также для предупреждения развития иммунодефицитов в неблагоприятных условиях работы и жизнедеятельности.

Таблица 26. Основные показания к прменению растительных адаптогенов

№ п/п	Растительное сырье	Лекарственная форма	Разовая доза	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
1	Эхинацея	Эхинацея Гексал	1/2 мерного стаканчика	П/о	4 раза в день	В период заболевания
2	Элеутерококк	Экстракт жидкий	2 мл (40-50 кап)	П/о	3 раза в день(за 30мин. до еды)	3-4 недели	3
3	Женьшень	Экстракт жидкий	Настойка 15-25 кап.	П/о	3 раза в день(до еды)	3-4 недели	90 дней с двумя перерывами по 10 дней Прием осенью и зимой наиболее эффективен, в другие времена года дозу надо уменьшить.
4	Родиола розовая	Экстракт жидкий	5-10 кап.	П/о	3 раза в день(за 15-30мин. до еды)	10 дней-4 мес.
5	Тонзилгон Н	Комбинированный препарат; драже, жидкость	2 драже(25 кап)	П/о	5-6 раз в день	10 дней-4 мес.	В острый период заболевания. С последующим переходом 3 раза в день до 4-6 недель.

4.2. Витамины (кислота аскорбиновая, токоферола ацетат, ретинола ацетат)

Аскорбиновая кислота (витамин С) повышает количество лимфоцитов, хемотаксис и активность нейтро-фильных лейкоцитов, увеличивает продукцию интерферона. Стимулирует макрофаги, усиливает продукцию ими высокоактивных форм и соединений кислорода, таким образом потенцируя противоопухолевый иммунитет. Предполагают, что по крайней мере часть иммуностимулирующих эффектов аскорбиновой кислоты могут быть связаны с ее антиоксидантными свойствами (так, аскорбиновая кислота может тормозить окислительную трансформацию проканцерогенов в канцерогены)

Под влиянием витамина С происходит повышение иммунокомпетентности клеток, что исключительно важно в пожилом возрасте, когда частота иммунодефицитов резко возрастает с возрастом. Поэтому для гериатрической практики аскорбиновая кислота является одним из препаратов выбора для коррекции иммунодефицитных состояний. Другим контингентом для назначения препарата являются лица, подвергшиеся воздействию ионизирующих излучений и истощающих физических нагрузок, пациенты после тяжелых хирургических вмешательств, у которых в организме возрастает интенсивность свободнорадикальных реакций и вследствие этого повышается риск развития деструктивных процессов, опухолевого роста, вирусных и бактериальных инфекций. В этом случае аскорбиновая кислота показана и как иммуностимулятор. В дозах 4-10 граммов в день (4-5 приемов) она может снизить выраженность патологического процесса и предупредить инфекционные поражения. Для защиты от ионизирующих излучений доза аскорбиновой кислоты должна быть не менее 10 г/сут.

Традиционно применение аскорбиновой кислоты рекомендуется при повышенном риске развития инфекционных заболеваний. Препарат принимают внутрь после еды по 0,025 - 0,5 г 3 раза в сутки. Другая схема рекомендует применять в первые 4 дня - 4 г/сут (в 3-4 приема), в последующие 3 дня - 3 г/сут, затем в течение 6-8 дней по 1-2 г/сут. Может быть использована и комбинированная схема профилактики ОРВИ с использованием аскорбиновой кислоты, дибазола и тимогена (аскорбиновая кислота 0,025 (3 раза в день после еды) + дибазол 0,01 (3 раза в день за 0,5 ч до еды) + тимоген 0,01% раствор (интраназально 3-5 капель 2-3 раза в день) (В.С.Смирнов и др., 1998).

Токоферола ацетат (витамин Е) - наряду с витаминными свойствами является классическим антиоксидантом. Обладает иммуностимулирующим эффектом, усиливая передачу сигнала для активации иммунокомпе-тентных клеток в ходе иммунного ответа. В частности, потенцирует сигналы для выработки CD4+ лимфоцитами ИЛ-2 и интерферонов, необходимых для мобилизации противоопухолевой, противовирусной и противомикробной защиты. Предупреждает образование связей между низкомолекулярными соединениями с белками организма в печени и крови (например, при воздействии ионизирующего облучения). В результате этого тормозится укрупнение иммунных комплексов и повреждающих молекул. Такой эффект, очевидно, обусловлен антиоксидантными свойствами препарата. При иммунодефицитах витамин Е способствует защите Т- и В-лимфоцитов от угнетающего действия свободных радикалов, и , как следствие, нормализует активность иммунной системы.

Показания к применению токоферола ацетата в качестве иммуностимулятора представлены ниже. Действие токоферола значительно усиливается при сочетании его с витаминами С, А. Комбинированным препаратом, содержащим токоферола ацетат и ретинола ацетат является "аевит".

Таблица 27. Основные показания к прменению токоферола ацетата

Нозологическая форма	Разовая доза (мг)	Лекарственная форма	Путь введения	Кратность введения	Общая длительность приема препарата	Примечания
Инфекционные процессы, стрессорные воздействия, воздействие ионизирующих излучений, различные иммунодефициты	10-30 кап.	5-30% р-р	П/о	3 раза в день	3-4 недели	Курс может быть повторен через 1-3 месяца.
	1-2 капс.	Капсулы"Аевит"	П/о	2-3 раза в день	30-40 дней
	или
	1 мл	"Аевит" амп. по 1 мл	В/м	1 раз в 2 дня	20-30 инъекций

Побочные эффекты минимальны. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным с тяжелым кардиосклерозом и при инфаркте миокарда.

Ретинола ацетат (витамин А) - также как и токоферол способен проявлять свойства антиоксиданта. Является достаточно эффективным стимулятором иммунитета, активируя цитотоксические функции Т-лимфоцитов и макрофагов, которые обеспечивают противоопухолевую, противовирусную защиту, устойчивость к аутоиммунным и иммунодефицитным состояниям. Для нормального функционирования киллерного звена Т-лимфоцитов, противоопухолевого иммунитета, продукции интерлейкинов и интерферонов требуется доза 1,5 мг ретинола в сутки. Для иммунокоррекции требуются более высокие дозы - до 2-3 мг в сутки, курс лечения 3-4 недели.

Недостаток витамина А в организме приводит к тяжелым нарушениям системы иммунитета: снижается уровень В-лимфоцитов-антителопродуцентов и CD4+ лимфоцитов, вырабатывающих ИЛ-2, уменьшается активность ЕКК, интерферонов, интерлейкинов, а также макрофагов, осуществляющих продукцию ИЛ-1 и лизис опухолевых клеток. Эти изменения остепенно исчезают при поступлении витамина А в организм. Однако чрезмерно высокие дозы последнего могут привести к разбалансированности отдельных звеньев иммунитета, поэтому без строгих показаний высокие дозы назначать не следует, а при необходимости из назначение должно быть ограничено 2-4 неделями.

Препарат	Абсорбция	Пик концентрации в плазме	Максимальная концентрация в плазме	Т1/2	Путь элиминации	Примечания
g-ИФН	При п/к или в/м введении - 70%	4-6 ч.	40-60 МЕ/мл(после введения в/м 90 000 МЕ)	7-9 ч		Эффект действия на клетки может сохраняться до 4 недель.
Левамизол	При п/о введении (150 мг) быстро абсорбируется	1-2 ч.	0,7 мкг/мл	4	Метаболизируется в печени, выводится почками	Через 48 ч после введения практически полностью выводится из организма; проникает в грудное молоко.

Таблица 29.Побочные эффекты, противопоказания к применению и лекарственные взаимодействия некоторых иммуностимуляторов

---

Препарат	Противопоказания	Побочные эффекты	Лекарственные взаимодействия	Примечания
Левамизол (декарис)	- Повышенная чувствительность к препарату; - беременность, лактация; - если через 10 ч после первого приема в дозе 150 мг количество лейкоцитов будет ниже 3х109/л; - если через 10 ч после первого приема в дозе 150 мг количество нейтрофильных гранулоцитов уменьшится до 1х109/л.	- Гриппоподобный синдром; - головная боль; - нарушения сна; - повышение температуры тела; - изменение вкусовых ощущений; - изменение восприятия запахов; - аллергические кожные реакции; - агранулоцитоз.	- 5-фторурацил (усиление желаемого терапевтического эффекта, гематологических и желудочно-кишечных побочных реакций); - пиразолоны (усиление агранулоцитоза).	Осторожно назначают при подавлении функции костного мозга, инфекционных заболеваниях (может наступить ухудшение состояния, цереброваскулярных нарушениях (могут усилиться эти проявления), тяжелой печеночной и почечной недостаточности, у пациентов с аутоиммунной патологией (ювенильный ревматизм). В процессе лечения левамизолом следует периодически (не менее чем через 3 нед) проводить анализы крови.
Леакадин	- Повышенная чувствительность к препарату; - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; - лейкопения ниже ниже 3х109/л ; - тромбоцитопения ниже 12х109/л; - тяжелые и осложненные формы артериальной гипертензии; - тромбофлебит в стадии обострения.	- Тошнота, рвота; - лейкопения, тромбоцитопения; - повышение артериального давления; - аллергические реакции (крапивница, зуд) (редко).	Неизвестны	Данные о применении в период беременности и лактации отсутствуют.
Диуцифон	- Повышенная чувствительность к препарату
Тималин, тимоген, тактивин, тимактид, тимоптин, имунофан, миелопид, спленин	- Повышенная чувствительность к препарату; - беременность.	- Аллергические реакции; - атопическая форма бронхиальной астмы (тактивин); - болезненность и уплотнение ткани в месте инъекции (миелопид).	- Препараты совместимы практически со всеми лекарственными препаратами различных фармакологических групп; - токоферол (потенцирование эффекта тактивина).
Вилозен	- Повышенная чувствительность к препарату; - бактериальные инфекции; - выраженный бронхообструктивный синдром.	- Аллергические реакции; - атопическая форма бронхиальной астмы (тактивин); - болезненность и уплотнение ткани в месте инъекции (миелопид).	- Головная боль; - увеличение заложенности носовых ходов.	Неизвестны
Интерлейкин-1бета	- Повышенная чувствительность к препарату; - беременность; - тяжелые сердечно-сосудистые заболевания.	- Лихорадка, озноб; - головная боль; - тошнота; - лимфоцитоз, эозинофилия; - задержка жидкости; - отек легкого; - нефротоксичность.	- ИЛ-2 (потенцирование эффекта)
Интерлейкин-2	- Повышенная чувствительность к препарату; - беременность;- аутоиммунные заболевания; - тяжелые сердечно-сосудистые заболевания; - гиперэргическая форма сепсиса в катаболической фазе, высокий уровень провоспалительных медиаторов в кровотоке; - недренированные активные очаги септической инфекции.	- Лихорадка, озноб; - гипотония; - нарушения дыхания; - нефротоксичность, азотемия; - повышение уровня трансаминаз, ЩФ и билирубина; - тошнота, рвота, диарея; - анемия, тромбоцитопения, нейтропения; - дезориентация, ажитация, двигательные нарушения; - нарушение функции щитовидной железы.	- ИЛ-1b (потенцирование эффекта); - антибиотики, антисептики (потенцирование эффекта); - иммуноглобулины, тактивин (потенцирование эффекта).
Человеческий поливалентный иммуноглобулин	- Повышенная чувствительность к препарату; - недостаточность иммноглобулинов А или G при наличии у пациента антител против этих иммуноглобулинов.	- Озноб, головная боль, гипертермия; - тошнота, рвота; - аллергические реакции, анафилактический шок; - ломота в суставах, боли в спине; - артериальная гипотензия. При использовании высоких доз: - признаки асептического менингита; - повышение креатинина сыворотки у больных с почечной недостаточностью.	- Влияет на активность ослабленных живых вакцин против кори, краснухи, эпидемического паротита, ветряной оспы от 6 нед до 3 мес; - не применять одновременно с кальция глюконатом у грудных детей; - фармацевтически совместим только с физ.раствором.	Осторожно при беременности, лактации, пожилом возрасе, избыточной массе тела, почечной недостаточности, мигрени.
g-ИФН	- Повышенная чувствительность к препарату; - возраст до 6 месяцев; - беременность.	- Анорексия, явления переутомления; - гриппоподобные явления; - головные боли; - ортостатическая гипотония; - спутанность сознания, ступор, ко-ма; В высоких дозах: - гиперкалиемия, гипо- или гипер-кальциемия, повышение мочевины и креатинина; - увеличение АлАТ, АсАТ, ГГТП, ЩФ; - лимфопения, тромбоцитопения, нейтрофильный лейкоцитоз; - обратимая супрессия всех элементов костного мозга.	- Возможно усиление нейротоксических, гематотоксических и кардиотоксических эффектов препаратов, применявшихся ранее или применяющихся одновременно; - возможен синергизм с различными химиотерапевтическими препаратами и антибиотиками; - не следует смешивать с другими препаратами в одном шприце.	С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ишемия, застойная сердечная недостаточность, аритмии); эпилепсией; заболеваниями ЦНС; миелосупрессией; выраженными нарушениями функции печени.
Пирогенал	- Повышенная чувствительность к препарату; - беременность; - острые лихорадочные состояния; - острые вирусные инфекции.	- Гипертермия, лихорадка, озноб; - тошнота, рвота;- головная боль; - боль в пояснице.	- Кофеин, кордиамин, стрихнин (повышение токсичности).
Продигиозан	- Повышенная чувствительность к препарату; - поражения ЦНС; - острые лихорадочные состояния; - острая коронарная недостаточность; - инфаркт миокарда.	- Гипертермия, лихорадка; - боли в мышцах, суставах; - головная боль; - общее недомогание; - лейкопения, сменяющаяся лейкоцитозом; - боли в животе, понос.	- Токоферол (антагонизм).	Применение в период беременности изучено недостаточно.
Рибомунил	- Повышенная чувствительность к препарату; - аутоиммунные заболевания; - узелковый периартериит; - ВИЧ-инфекция.	- Гиперсаливация.	Неизвестны.	Применение в период беременности изучено недостаточно.
Ликопид	- Повышенная чувствительность к препарату; - беременность.	- Пиретические реакции.	- Повышает клиническую эффективность противомикробных, противовирусных и противогрибковых препаратов.
Рибомунил	- Повышенная чувствительность к препарату; - аутоиммунные заболевания; - узелковый периартериит; - ВИЧ-инфекция.	- Гиперсаливация.	Неизвестны.	Применение в период беременности изучено недостаточно.
Ликопид	- Повышенная чувствительность к препарату; - беременность.	- Пиретические реакции.	- Повышает клиническую эффективность противомикробных, противовирусных и противогрибковых препаратов.
Растительныеадаптогены	- Гипертоническая болезнь; - повышенное внутричерепное давление; - эпилепсия.	В высоких дозах: - Расстройства сна; - раздражительность; - чувство тревоги; - повышение АД.	Неизвестны.	Осторожно при инфекционных заболеваниях.

---