Информационный сервер ФАРМиндекс Серия сборников для практикующих врачей Выпуск 3 Реаниматология


Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю.
СОВРЕМЕННЫЕ РЕАЛЬНОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ АНТИГИПОКСАНТОВ

Клиническое применение антигипоксантов определяется не только представлениями о направлении основного действия таких лекарственных средств, но и их доступностью для практических врачей, которая формируется научными разработками и промышленным производством таких препаратов. При этом следует ориентироваться на градацию таких лекарственных средств, которая была представлена в нашей предыдущей работе: субстратные антигипоксанты, регуляторные антигипоксанты и пластические регуляторы обменных процессов на фоне гипоксии.

Ведущее место по экстренности воздействия на фоне развитой картины тканевой гипоксии занимают субстратные антигипоксанты. Первыми из них можно считать аминокислоты - глютаминовую, аспарагиновую, цистеин и их соли. Механизм защитного действия аминокислот при гипоксии не выяснен, хотя рядом исследований доказано активирование ими процессов окислительного фосфорилирования, что очень важно для лечения больных, у которых органная гипоксия определяет в известной мере развитие эндогенной интоксикации. Эксперименты и клиническое применение глютаминовой кислоты в предишемическом периоде (20мг/кг МТ) при кардиохирургических операциях позволили доказать, что на таком фоне удается достигать более высоких показателей сократимости миокарда в раннем послеоперационном периоде [30]. По видимому это связано с тем, что глютаминовая кислота восстанавливает субстратный фонд цикла Кребса, за счет образования a - кетоглутаровой и щавелевоуксусной кислот, что приводит к НАДН зависимому восстановлению фумарата. Тем не менее, широкому внедрению этих средств в программы неотложной терапии гипоксических состояний может препятствовать возможное нейротоксическое действие глютаминовой и цистеиновой кислот.

Центральное место среди антигипоксантов по нашему опыту, должны занимать вещества, основной зоной приложения действия которых должна являться активация анаэробной продукции макроэргов на фоне дефицита кислорода. Эти вещества могут быть сосредоточены в две группы, первая из которых в той или иной мере доступна каждому реаниматологу. Это обычные субстраты гликолиза - сама глюкоза и фосфорилированные производные гексоз - глюкозо-6-фосфат и фруктозо-1,6-дифосфат. Возможность антигипоксического эффекта субстратов гликолиза связывали, прежде всего, с экономией собственных макроэргических фосфатов клеток, расходуемых на предварительное фосфорилирование гексоз.

К сожалению, надежды на защитный эффект фосфорилированных углеводородов при гипоксии не оправдались. При различных формах гипоксии получены лишь умеренные благоприятные изменения от применения глюкозо-6-фосфата, фруктозо-1,6-фосфата и их смеси - гексозофосфата. Установлено, что по антигипоксической активности различные фосфорилированные углеводы мало отличаются друг от друга. Считается, что мембраны клеток практически непроницаемы для всех промежуточных продуктов гликолиза, что снижает ценность этих средств как антигипоксантов и объясняет их приблизительно одинаковую эффективность в условиях гипоксии.

Полагаем, что в условиях клиники решение субстратного антигипоксического эффекта должно идти по пути внутривенного использования глюкозированных растворов с максимальными дозами, иногда даже с супердозами инсулина. Подобные обстоятельства возникают, например, при кардиохирургических операциях, выполняемых в условиях экстракорпоральной перфузии, когда изменения мембран миоцитов останавливаемого сердца и их внутренней среды создают структурную основу для развития миокардиальной недостаточности, несмотря на принципиально возможное сохранение оксигенации в остальном организме. Использование в таких обстоятельствах, как и при других формах миокардиальной слабости, концентрированных растворов глюкозы с инсулином в дозах, достигающих 1 МЕ на 0,5-1 г гексозы, способствует преодолению повреждения миокарда, которое в значительной степени можно связывать с органной гипоксией.

Широко известное использование так называемой "поляризующей смеси", предложенной H.Laborit, основано на том же эффекте - на переключение метаболизма гипоксически поврежденного в той или иной мере миокарда с неэкономичного окисления свободных жирных кислот на энергетически более выгодную в условиях гипоксии глюкозу. Гипоксичный миокард является наиболее благоприятным объектом для такого терапевтического воздействия, поскольку даже в обычных условиях в нем лишь 25-30% О2 расходуется на окисление глюкозы, остальное количество О2 идет на окисление жирных кислот и лактата. Показано, что применение поляризующей смеси при остром инфаркте миокарда почти на 100% тормозит окисление свободных жирных кислот и в 2-3 раза повышает поглощение поврежденным сердцем глюкозы.

Попытки широкого применения препаратов экзогенной АТФ оказались несостоятельными, хотя в некоторых ситуациях, например, при тяжелых приступах суправентрикулярных тахикардий внутривенное введение препаратов АТФ (Фосфобион) в больших дозах показывает разительный эффект. Известный рывок в лечении органных гипоксических поражений начался после внедрения в клиническую практику препаратов экзогенного фосфокреатина (ФКр).

Как известно, физиологической функцией ФКр считается обеспечение внутриклеточного транспорта энергии в кардиомиоцитах и клетках скелетной мускулатуры, мозга и некоторых специфичных клетках, таких как сетчатка глаза и сперматозоиды. ФКр, который содержится в нормальных кардиомиоцитах в высокой концентрации, следует рассматривать как один из естественных факторов стабилизации клеточных мембран. Исчезновение его из кардиомиоцитов при ишемии может являться одним из факторов дестабилизации и повреждения их мембран. На основании значительных по объему и разносторонних экспериментальных исследований было показано, что экзогенный ФКр, вводимый в кровь в больших дозах, оказывает существенное влияние на энергетику, структурную целостность мембран ишемических кардиомиоцитов и их сократительную функцию. Считается, что механизм защитного действия экзогенного ФКр сложен и состоит, по крайней мере, из 3х клеточных компонентов и одного внеклеточного:

Таким образом, на фоне действия экзогенного ФКр происходит уменьшение функциональных проявлений ишемии миокарда, аритмогенной активности ишемического очага, избыточной активации ПОЛ. Промышленный препарат фосфокреатинина Неотон (Alfa Schipparelli Wassermann) применяется в неотложной кардиологии в возможно ранние сроки после появления первых симптомов острого инфаркта миокарда. Обычно болюсно вводится 2г препарата с последующей капельной инфузией в течение 2х ч со скоростью 3-4 г/ч. Поддерживающая терапия на протяжении последующих 5-ти дней составляет 4-8 г Неотона в сутки. Неотон также рекомендуют применять во время искусственного кровообращения в составе кардиоплегического раствора в количестве 2-3 г на л такого раствора.

Кроме того, используют 2-3 г Неотона в виде болюса до окклюзии сосудов при операциях с возможностью длительной ишемии значительных по объему тканевых массивов, например, у пациентов с острой окклюзией магистральных сосудов, оперированных с целью восстановления кровотока. Полная схема лечения состоит в последующей внутривенной инфузией 8-10 г Неотона на протяжении реконструктивной операции. При этом наблюдается как отчетливая стабильность центральной гемодинамики после включения зоны ишемии вследствие защиты кардиомиоцитов от токсических реперфузионных метаболитов, так и защита от гипоксического повреждения миоцитов скелетной мускулатуры или клеток другого ишемизированного органа. В менее острых ситуациях (стенокардия, перемежающаяся хромота) также доказано отчетливое антигипоксическое действие и небольших доз экзогенного ФКр.

Некоторое время тому за рубежом, а затем и у нас появились работы по использовании как субстратного антигипоксанта - солей янтарной кислоты, под влиянием которых значительно уменьшается или полностью компенсируется постгипоксический метаболический ацидоз различного происхождения. Такой эффект связывают прежде всего с энергодающим воздействием сукцината. Результатом является увеличение синтеза АТФ, торможение гликолиза и усиление глюконеогенеза.

Окисление сукцината является необходимым условием каталитического действия любой из карбоновых кислот как эндогенных субстратов, например малата или фумарата, на усвенияя тканями кислорода. Этот феномен был объяснен Кребсом, который показал, что последовательность реакции оксиления ряда ди- и трикарбоновых кислот замкнуто в цикл, позже называнный его именем. Причем для поддержания нормального тканевого дыхания теоретически достаточно поступления лишь активированной уксусной кислоты (ацетил-Коэнзим А), а другие субстраты могут и не расходоваться.

В действительности ди- и трикарбоновые кислоты постоянно отвлекаются из цикла Кребса в качестве субстратов анаболических реакций. Потеря интермедиаторов цикла Кребса возрастает при острых и хронических эндогенных интоксикациях аммиаком. Пополнение пула кислот нарушается и при алкоголизме, гиповитаминозе В6 и накоплении ингибиторов пиридоксальфосфат зависимых ферментов. Поэтому пополнение пула интермедиаторов этого цикла, в том числе и из пищевых источников, считается необходимым. Но для пополнения пула всех органических кислот цикла Кребса оказалось достаточным экзогенное введение лишь одного сукцината.

Оказалось, что сукцинат является стимулятором синтеза восстановительных факторов в клетке. Выявлен феномен быстрого окисления сукцината в клеточной цитоплазме при участии фермента сукцинатдегидрогеназы (СДГ), который сопровождается восстановлением пула динуклеотидов. Отмечаемый при внесении во внутреннюю среду избытка янтарной кислоты (ЯК), он получил название - монополизация сукцинатом дыхательной цепи окисления. Биологическое значение этого явления заключается в быстром ресинтезе клетками АТФ и повышении их антиоксидантной активности.

Кроме того, ЯК - сукцинат положительно влияют на оксигенацию внутриклеточной среды, стабилизируют структуру и функцию митохондрий, являются индуктором синтеза некоторых белков, влияет на ионный обмен в клетке. Преимущества сукцината в скорости окисления над другими субстратами клеточного дыхания наиболее выражено в условиях тканевой гипоксии, когда НАД-зависимый транспорт электронов в дыхательной цепи тормозится, а активность СДГ и продукция эндогенного сукцината возрастает. Так, в условиях стресса и гипоксии органов и тканей образование ЯК возможно в реакции окислительного дезаминирования a-кетоглютаровой кислоты в печени. В нервной ткани функционирует так называемый g-аминобутиратный шунт (цикл Робертса), в ходе которого ЯК образуется из g-аминомаслянной кислоты (ГАМК) через промежуточную стадию янтарного альдегида.

Таким образом, экзогенный сукцинат должен положительно влиять на оксигенацию внутриклеточной среды, стабилизировать структуру и функциональную активность митохондрий, является индуктором синтеза белков, влияет на электролитный обмен на уровне клетки. Преимущество экзогенного сукцината в скорости окисления перед другими субстратами тканевого дыхания особенно выражены в условиях гипоксии, когда НАД-зависимый транспорт электронов в дыхательной клеточной цепи тормозится, а активность СДГ возрастает. Кроме того, противоишемический эффект экзогенной ЯК связан не только с активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, но и с восстановлением активности ключевого фермента окислительно-восстановительной активности митохондрий - цитохромоксидазы.

Доклинические исследования показали наличие у ЯК биологической активности с уникальным сочетанием проявлений: по отношению к здоровому организму сукцинаты выступают в роли адаптогенов и актопротекторов, а при наличии патологических расстройств проявляют нетипично высокий терапевтический эффект. Отсюда перспективно лечебное применение сукцинатов при острой и хронической ИБС, эндокринных расстройства, протекающих с гиперметаболизмом, при поражениях печени различной этиологии, в качестве стимулятора посттравматической регенерации, при онкологических заболеваниях и психических болезнях, для профилактики иммунодепрессии и для повышения устойчивости организма человека к неэлектролитному действию алкоголя, к ионизирующим излучениям и алкилирующим ядам, и, наконец, как антистрессорного средства.

Установлено, что амплитуда и направленность обменномодифицирующего влияния ЯК зависят от исходного состояния поврежденных тканей, а конечный результат ее действия выражается в оптимизации параметров функционирования клеток. Антистрессорный эффект ЯК обусловлен ее антигипоксическим действием как за счет влияния на транспорт медиаторных аминокислот, так и за счет увеличения через шунт Робертса содержания в головном мозге ГАМК (g-аминомаслянной кислоты).

Однако эти результаты долгое время не выходили за пределы клинических испытаний непромышленных препаратов. Реальное клиническое решение получено фирмой Marion Merrellе Dou, выпускающей препарат Cogitum, одна ампула которого содержит 250 мг ацетиламиносукцината или янтарного полуальдегида. Существует отечественный комплексный препарат, содержащий янтарную кислоту (по 100 мг в капсуле) - Янтарный элексир фирмы Антивирал (СПб). Появились, кроме того, отечественные биологически активные добавки (БАД) с янтарной кислотой. Наиболее удобная - шипучие таблетки Яна с содержанием 0,4 г янтарной кислоты широко используются при послеоперационной кишечной недостаточности в программах энтерального искусственного питания.

Наконец, высокая антигипоксическая и аниоксидантная активность сукцинатов нашла реализацию в инфузионной среде "Реамберин 1,5% для инфузий"НТФФ "Полисан", в состав которого входит активное вещество - смешанная натрий N-метилглютаминовая соль янтарной кислоты, электролиты в оптимальных для солевого кровезаменителя концентрациях. Опыт применения реамберина у пациентов с тяжелой механической желтухой, при поражениях печени у наркозависимых лиц, у больных с критическими состояниями различного генеза, у больных острым ИМ позволяют надеяться на самое широкое применение этой инфузионной среды как лекарственного средства в медицине критических состояний.

Именно с активацией образования сукцината некоторые исследователи связывают антигипоксическое действие фумарата, глютаминовой кислоты, оксибутирата натрия. Установлено, парентаральным применением фумарата можно стимулировать анаэробные энергодающие процессы [5]. Фумарат является активным компонентом отечественного полифункционального кровезаменителя Мафусола (14 г в 1 л) и комбинированного синтетического кровезаменителя на основе полиэтиленоксида полиоксифумарина. Проведенные исследования вполне свидетельствует о субстратном характере действия препарата в условиях органной гипоксии, например, при тяжелом кишечном парезе в связи с перитонитом [23] и при лечении острых язв желудка [13].

Гамма-оксимаслянная кислота (гОМК) в форме оксибутирата натрия привлекает внимание клиницистов как препарат "протекторного действия", защищающий организм от влияния таких неблагоприятных и повреждающих факторов как ионизирующее облучение, гипероксия и, конечно, гипоксия. Многие исследователи пытаются связать действие этого препарата при мозговой гипоксии с представлением о защитном действии g-аминомаслянной кислоты (гАМК), которая рассматривается как интермедиант альтернативного пути превращения a-кетоглютарата в сукцинат. Потому она и может быть использована как субстрат в процессах энергетического обмена, так как легко проникает в митохондрии нейронов головного мозга, особенно субстратно истощенные. Подтверждением того, что метаболический эффект гАМК связан с действием самой молекулы вещества, служит тот факт, что именно гАМК стимулирует образование лактата в ткани головного мозга.

Но эти данные напрямую не могут быть перенесены на g-оксиминомаслянную кислоту (гОМК) и ее соли натрия и лития. гОМК привлекла внимание клиницистов потому, что свободно проникает через гематоэнцефалический барьер, обладает малой токсичностью. Ответственность за угнетение активности ЦНС несет само вещество, так как стимулирует проникновение калия в клетки мозга, а не вызывает, как раньше считали, увеличения содержания гАМК в клеточных мозговых структурах.

Гипотеза создателя этого средства H.Laborit об ориентации обмена глюкозы под влиянием гОМК на путь прямого окисления подтверждена специальными исследованиями, в которых показано, что оксибутират снижает содержание лактата и увеличивает содержание пирувата. Отсюда понятна зависимость длительности действия оксибутирата от интенсивности обмена в организме: чем интенсивнее общий обмен, тем короче (!) дозозависимый седативный и наркотический эффект оксибутирата. Ориентация глюкозы на путь ее прямого окисления при этом не ограничивает реакций ее гликолитического окисления: именно увеличения концентрации пирувата в мозге свидетельствует об ускорении процесса гликолиза. Доказана определенная корреляция пируват-генерирующего эффекта гОМК и его седативного действия. Предполагаемый механизм такого эффекта состоит в активации пентозного шунта окисления глюкозы, что способствует поставке пирувата в цикл трикарбоновых кислот.

Одновременно гОМК активирует систему митохондриального окисления за счет вовлечения транспорта О2 в дыхательные цепи и ускоряет высвобождение энергии. Кроме того, она может превращаться в янтарный полуальдегид, выполняющий роль окислительно-восстановительного буфера. Так, например, при этом зафиксирован окислительный эффект янтарного полуальдегида при увеличении восстановления пиридиннуклеотидов. Именно гОМК, являясь регулятором обмена с широкими возможностями, концентрирует главный эффект на улучшение субстратного обеспечения цикла трикарбоновых кислот и активации энергетического обмена головного мозга. Предполагают, что свое регуляторное действие она оказывает через изостерические и аллостерические механизмы регуляции активности ферментов, определяющих течение энергетического потока в клетке на фоне гипоксии, а также путем конформации супермолекулярных комплексов и мембранных структур.

Если исходить именно из субстратного, а не депримирующего эффекта оксибутирата натрия, то такой эффект возможен только при введении значительных доз препарата, достигающих 200-300 мг/кг МТ больного. Полагаем, что при таких дозах возможно воздействие иона оксибутирата на митохондриальный обмен не только в головном мозге, но и в миокарде, а может быть и в других органах, чувствительных к дефициту кислорода.

Наиболее значительную группу веществ, которых можно было отнести к регуляторным антигипоксантам, долгое время составляли неспецифические активаторы ферментных и коферментных систем. Их рассматривали в качестве единственно клинически доступных лекарственных средств этого плана. К ним относятся:

Но даже те из них, которые какое-то время были чрезвычайно популярны, и об успешном клиническом применении которых было выпущено значительное количество публикаций, вряд ли останутся в арсенале реаниматолога, хотя теоретические предпосылки для их внедрения в практику были многообещающими. Так, для превращения никотинамида в НАД необходим ряд реакций направленного синтеза, которые ингибируются недостатком кислорода, а потому окончательный антигипоксический эффект никотинамида невелик и нестабилен.

Действительно, тиамин и производный от него кофермент - кокарбоксилаза входят в состав многих клеточных дегидрогеназ, катализирующих окислительное декарбоксилирование кетокислот (пировиноградной и a-кетоглютаровой). Но даже большие дозы кофермента, не говоря об исходном тиамине, вряд ли могут проникнуть в клетку без дефосфорилирования, несомненно, энергозависимого. Антигипоксическое действие часто применяемых в сочетании с Кокарбоксилазой аскорбиновой кислоты и рибофлавина невелико. Для пиридоксина отчетливый антигипоксический эффект и то локальный (в случаях гипоксии головного мозга), выявляется лишь для его дисульфидного производного -пиритинола.

За рубежом данная группа веществ, обеспечивающих преимущественно регуляторную активацию механизмов анаэробной продукции макроэргов, долгое время представлялась только пиридоксин глиоксилатом - Glio-6 (Lab.Haude). Как предполагалось, это вещество в условиях гипоксии вызывает активацию анаэробных процессов в активно функционирующих тканях и одновременно некоторую нормализацию протекания аэробных. Анион глиоксалевой кислоты, входящей в состав Glio-6, тормозит дыхание, а пиридоксин известен как кофактор ферментов, участвующих в процессах трансаминирования и дезаминирования, которые идут через окисление. Это медикаментозное решение было апробировано в клинических условиях ишемии и значительной гипоксии миокарда. Нами получены обнадеживающие результаты применения этого препарата в инфузионной форме при ишемических повреждениях миокарда после тяжелых хирургических вмешательств и при перфузионных повреждениях [27].

В этих же ситуациях возможно применение производных пиридиоксина - эмоксипина и мексидола. Причем, если Эмоксипин в больших дозах (до 5мг/кг МТ больного) можно применять в начальном периоде острого инфаркта миокарда, то Мексидол обычно используют при лечении острых нарушений мозгового кровообращения и дисциркуляторных энцефалопатий по 200-300 мг внутривенно микроструйно (5-7 мин) или капельно в первые 2-4 дня инсульта.

Значительный интерес в практическом плане представляют вещества, обнаруженные среди производных гуанилмочевины - гутимин и его производные, которые обладают очень широким спектром действия. Гутимин и его производные, синтезированные и апробированные с начала 60х годов В.М.Виноградовым и его сотрудниками в стенах ВМедА за 30 лет прошли разностороннюю экспериментальную и клиническую проверку. Стимуляция гликолиза гутимином - факт твердо установленный. Причем, от катехоламиновой стимуляции она отличается тем, что не связана с аденилатциклазным механизмом: гликогенолиз не активируется. Препараты гутиминового ряда второго поколения (амтизол, тримин) не только активируют гликолиз, но и снижают уровень лактата во внутренней среде, в крови и в органах (за исключением печени), нормализуя, таким образом, нарушенное в результате гипоксии кислотно-основное равновесие. Ресинтез глюкозы при этом идет не за счет переключения цикла Кребса на преимущественное окисление пирувата, а либо в глюкозо-лактатном цикле Кори, либо в глюкозо-аланиновом цикле.

Показано, что при применении Гутимина снижается уровень основного обмена с одновременным относительным увеличением переносимости физической нагрузки. Не исключено, что это становиться возможным благодаря способности препаратов гуанилмочевины блокировать избыточный выброс тироксина, который вместе с другими стрессорными гормонами усиливает энерегозависимые катаболические реакции. Кроме того, установлено, что Гутимин стабилизирует клеточные мембраны и мембраны органелл клеток, уменьшает выход во внеклеточную жидкость внутриклеточных ферментов (КФК, аминотрансфераз) и лизосомальных ферментов (катепсина, фосфолипаз). Гутиминовые препараты предупреждают снижение характерной для условий кислородного голодания способности митохондриальных мембран захватывать и удерживать ионизированный кальций. Кроме того, они усиливают вхождение глюкозы в клетки в условиях гипоксии, ингибируют липолиз, индуцированный катехоламинами.

Именно так в общих чертах достигается ликвидация "субстратного голода" клеток и защита функциональной структуры митохондрий от повреждающего воздействия недоокисленных продуктов обмена. Это приводит к разрешению ряда функциональных расстройств, которые свойственны достаточно длительной гипоксии: замедления скорости движения крови по микрососудам, уменьшения количества функционирующих кровяных капилляров, нарастания агрегации форменных элементов крови. Кстати, дезаггрегация тромбоцитов и эритроцитов может служить доказательством антигипоксического эффекта регуляторного антигипоксанта.

Клинический опыт применения препаратов тиомочевины оправдал возлагаемые на них надежды. Показано, что дериват тиомочевины амтизол-сукцинат - как циклическое производное гутимина - наиболее активен в предупреждении гипоксических осложнений таких состояний, как послеоперационная и посттрансфузионная гипоксия, острое падение сердечной деятельности на фоне инфаркта миокарда и после операций на "открытом сердце", септический шок [4,16]. Дозировка Амтизола косвенно подтверждает его регуляторный характер, как антигипоксанта: болюсная - 2-3 мг/кг, суточная - 5-8 мг/кг МТ на фоне наибольшей выраженности гипоксии.

У Амтизола обнаружен четкий положительный инотропный эффект, а также способность препятствовать гиперкоагуляции и развитию послеоперационной тромбофилии на фоне дефицита кислорода и энергодающих субстратов. Он обладает выраженным мембраностабилизирующим действием, о чем судили по антиаритмическому эффекту, скорости регресса гиперферментемии, а также по способности снижать интенсивность ПОЛ. Именно эта особенность позволяет рекомендовать использование Амтизола как препарата выбора для лечения острых язв желудка. В непосредственном периоде после длительных операций Амтизол оказывает пробуждающий (антинаркотический) эффект, особенно отчетлив при использовании больших доз калипсола (кетамина). В эксперименте доказан антитиреоидный эффект Амтизола, что позволяет использовать при таком критическом состоянии как тиреотоксический криз и рассматривать его антигипоксическое действие через призму "синдрома низкого трииодтиронина". Широкое применение гутимина и подобных ему препаратов позволило выделить новый класс стимуляторов работоспособности - так называемых актопротекторов, но реаниматологи сохраняют интерес к многим из них, как к антигипоксантам [29].

Именно с позиции блокады избыточной тироксиновой активности можно рассматривать показания к применению как антигипоксанта оксибутирата лития. При использовании его в дозе всего 400 мг у взрослого больного в анестезиологическом пособии при операции на легких (35 больных) течение послеоперационного периода было более гладким [18]. Реже наблюдали послеоперационное возбуждение и дрожь, отмечали отчетливое снижение психоэмоционального компонента боли и потребности в анальгетиках, менее выраженными были признаки дыхательных расстройств (цианоз, тахипноэ, гипоксемия), устойчивее показатели гемодинамики и ритма сердца, менее выражена сывороточная гиперферментемия с быстрой нормализацией индикаторных ферментов. И дело не в депримирующем и не в субстратном эффекте предполагаемого антигипоксанта. В специальных исследованиях [6] доказано отчетливое подавление неизбежной при вмешательствах на легких высокой тиреоидной активности.

У обследованных Н.Ю.Семиголовским [18] больных с острым инфарктом миокарда (34 пациента) выявлено аналогичное седативное, антиангинальное, противоаритмическое (и даже противофибрилляторное) действие оксибутирата лития, а также гипотермический, гипокоагуляционный и дезагрегантный эффекты, отчетливая способность укорачивать электрическую систолу сердца. Выявлено также достоверное сглаживание стрессорного "лимфопенического провала", характерного для отягощенного гипоксией послеоперационного и постинфарктного периодов.

В качестве клинически доступного регуляторного антигипоксанта может также рассматриваться депротеинизированный гемолизат крови молочных телят, содержащий широкий спектр низкомолекулярных веществ (гликолипиды, нуклеозиды и нуклеотиды, олигопептиды и аминокислоты). Препараты такого гемолизата (Солкосерил Solco, Актовегин Nicomed) применяются в больших дозах (до 2 г в сут) для лечения больных с широким спектром заболеваний, в патогенезе которых гипоксия имеет определенное значение. Получен ряд интересных фактов, например, увеличения подачи глюкозы к мозговым клеткам в условиях кислородной недостаточности, уменьшение выраженности отека мозга, улучшение мозгового кровообращения при окклюзии магистральных сосудов, быстрое уменьшение выраженности гипергликемии при коррекции сахарного диабета и др. И хотя точные механизмы повышения толерантности к гипоксии не совсем ясны, такие данные как задержка реакции кровообращения на гипоксию, предупреждения миокардиальной недостаточности на фоне отравления окисью углерода и цианидами, благоприятные варианты стандартных реакций на агрессию в кардиохирургии и при тяжелой механической травме позволяет рассматривать Солкосерил как один из препаратов выбора при системной, миокардиальной [8] и мозговой гипоксиях (черепно-мозговая травма, апоплексический и ишемический инсульт).

Определенная неудовлетворенность его эффектом при остром инфаркте миокарда [20] скорее всего, связана с недостаточной дозой. Опыт применения таких препаратов при тяжелых хирургических операциях в дозах 20-50 мл 20% раствора солкосерила (в 200-250 мл изотонического раствора на фоне шока или путем прибавления по 2-5 мл ампулированного раствора гемолизата к каждому флакону кровезаменителя, используемого на операции, подтверждает отчетливое протективное действие этого препарата на фоне доказанных гипоксических состояний [26]. Не исключено, что интимный механизм действия гемолизата состоит не только в моделировании влияния регуляторных пептидов, но и непосредственно связан с дыхательной цепью.

Первые попытки моделировать транспорт электронов, относятся к 30м годам, когда был предложен метиленовый синий для восстановления транспорта электронов в дыхательной цепи, блокированной цианидами. И хотя его действие в такой ситуации оказалось связанным с другими факторами (образованием метгемоглобина, фиксирующего цианиды), в дальнейшем сосредоточились на поиске веществ, решающих эту проблему с точки зрения антигипоксического действия. Прежде всего, это должны быть вещества, способные осуществлять акцептирование и транспорт электронов от восстановленных коферментов, блокирующих течение энергодающих реакций в клетке, к различным эндогенным акцепторам с обязательным сохранением в той или иной мере фосфорилирования.

Успех был достигнут только при применении цитохрома С, хотя и не всегда четкий даже при дозах в 50-100 мг активного вещества на разовое внутривенное введение при отравлении окисью углерода. Цитохром С (цито-МАК), добавленный в кардиоплегический раствор в дозе 0,5 мг/ кг МТ или введенный сразу после отключения ЭКК, оказался эффективным кардиопротектором в хирургии "открытого сердца" [2]. В течение уже значительного времени идет внедрение в клиническую практику персульфата натрия (ПСН). Механизм действия этого вещества заключается в непосредственном участии в тканевом дыхании, благодаря усилению транспорта электронов в нарушенной дыхательной цепи [3]. Оправдан аддитивный эффект ПСН к антигипоксическому действию цитохрома С.

Другие препараты подобного действия (гидрохинон) оказались либо токсичными либо малоэффективными антигипоксантами (глютатион, НАД). В последние годы клиницистам стали доступны некоторые ортобензохиноны - убихинон (Убинон, Coensym Q, Ubidocarenome), опережающее защитное действие которых при гипоксии оказывается исключительным, например, полное восстановление функции головного мозга после 15 минутной остановки кровообращения. Не исключено, что основное действие этого препарата сопряжено с его антиоксидантным действием. К сожалению, применение Убихинона (по 30 мг 3-4 раза в день) уже на фоне развившейся гипоксии дает меньший эффект, а отсутствие инфузионной формы затрудняет использование его у пациентов в критическом состоянии [20].

И это далеко не исчерпывает всех поисков фармакологов и клиницистов в этом направлении. Отчетливое действие в отношении разрешения ЭКГ-признаков ишемии миокарда при возрастании активности сывороточной ЛДГ было получено нами при испытании эригема, кровезаменителя, созданного в 70-е годы в ЛИПК на основе человеческого гемоглобина, очищенного от стромы эритроцитов. Предполагая получить эффект от Эригема как переносчика кислорода за пределами эритроцита, на основе ЭКГ=мониторного контроля у больных с гипоксией, мы убедились в его отчетливом антигипоксическом эффекте на миокард, поврежденный в результате стрессорных воздействий операции на легких. Исследование у таких пациентов динамики сывороточной ферментемии выявило резкое, в 3- 5 раз повышение активности ЛДГ. Как известно, именно лактатдегидрогеназное участие считается наиболее изученным, классическим путем превращения окисленных форм НАД в восстановленные, столь необходимы для гликолиза. Причем, значительно увеличивалась активность как ЛДГ1 и ЛДГ2, так и медленно двигающихся изоферментов, ЛДГ5, что особенно благоприятно, так как избыток пирувата, характерный для тяжелой гипоксии, в таких случаях не инактивирует именно этот изофермент. Можно предположить, что регуляторный эффект Эригема за счет наработки ЛДГ обеспечивает перераспределение потока кислорода в сторону органов, испытывающих наибольшее гипоксическое повреждение с достижением благоприятно направленного изменения межуточного обмена.

Свойства регуляторного антигипоксанта выявлены при примении малых доз диметилсульфоксида (ДМСО), известного препарата, который при парентеральном введении в дозе 0,6=1 г/кг МТ (в 20% растворе) оказывается одним из самых мощных антиоксидантов-scavenger. Именно по таким показаниям он может быть использован у пациентов в терминальной стадии синдрома дыхательного истощения (ARDS), при постреанимационной болезни, тяжелых черепно-мозговых травмах, резистентных к терапии отеках мозга [30]. В тоже время, при введении в форме 0,1% раствора в дозе всего 1 мг/кг МТ больного ДМСО проявляет свойства антигипоксанта по традиционным для таких препаратов показаниям (при операциях на легких, в остром периоде тяжелого инфаркта миокарда и т.д.).

Наряду с антигипоксантами общего действия имеется целая группа лекарственных средств, обладающих способностью оказывать положительное влияние на процессы тканевого метаболизма в поврежденной ЦНС, повышая устойчивость к воздействию неблагоприятных факторов различного генеза. Состав группы окончательно не определился: в нее входит пирацетам, оксирацетам, эльрацетам, эпирацетам, меклофенаксат (ацефен, центрофеноксин), деанол и его производные.

Пирацетам ( 2-Оксо-пирролидинацетамид) впервые синтезирован в Бельгии в 1963 году, где выпускался под названием ноотропил. Являясь циклическим производным ГАМК, Пирацетам легко проникает через гематоэнцефалический барьер, но не оказывает ГАМК подобного действия, а, наоборот, отчетливо способствует пробуждению от наркоза. Обладая высоким тропизмом к мозговой ткани, Пирацетам повышает устойчивость головного мозга к гипоксии. Его применение при гипоксических состояниях оказывает благоприятное действие на структуру нейронов, клеточную и ядерную мембраны, рибосомальный аппарат, структуру митохондрий и лизосом. Исключительно важно, что при этом восстанавливается дыхательная активность митохондрий, что обеспечивает адекватное энергоснабжение нейронов, повышает утилизацию глюкозы, способствует синтезу фосфолипидов. На таком фоне не возникает условий для аутолиза нейронов, в том числе и при гипоксии и ишемии мозга, которая создается вирусными нейроинфекциями [11]. Однако регулирующее метаболизм действие Пирацетама не ограничивается мозговыми структурами: он оказывает отчетливое антигипоксическое действие на поврежденный миокард и потому может с успехом использоваться в комплексном лечении больных с острым инфарктом миокарда [7,20].

Еще одна группа антигипоксантов включает лекарственные средства, которые обозначены нами ранее как пластические регуляторы нарушенного гипоксией обмена (ПРО). К ним можно отнести инозин , биметил, этомерзол и др. Характерной особенностью этих препаратов в том, что их эффект объясняется перестройкой обменных процессов под влиянием наработки структурных белков и ферментов, определяющих энергообеспечение тканей. Для достижения максимального действия ПРО оптимально их опережающее применение по отношению к эпизоду гипоксии.

Будучи производным пурина, нуклеозидом, инозин может проникать в активно функционирующие клетки (миоциты, гепатоциты, клетки почечных канальцев) и повышать их энергетический баланс. Имеются данные о способности инозина повышать активность рада ферментов цикла Кребса, стимулировать синтез нуклеотидов, оказывая тем самым благоприятное влияние на энергодающие процессы, способствовать реституции клеточного повреждения. Поэтому предоперационное назначение Рибоксина повышает устойчивость к гипоксии, связанной с операцией на сердце или печени, при которой возникновение гипоксии органа будет неизбежной. При назначении уже на фоне развившегося гипоксического состояния неотложного эффекта инозина ожидать нельзя: он будет отсроченным на несколько дней. Отсюда применение Рибоксина при остром инфаркте миокарда оказывает гораздо менее выраженное действие, чем регуляторные и субстратные антигипоксанты [17]. Но именно с антигипоксическим действием Рибоксина связывают его применение при нарушениях зрения в случаях открытоугольной формы глаукомы.

Наконец, к ПРО может быть отнесен биметил . В основе механизма действия биметила (2-этилтиобензимидазола глюкоронида) и его аналогов - производных 2=тиобензимидазола - лежит активация синтеза РНК в разных клетках, приводящая к усилению синтеза белка. Активация синтеза РНК данными препаратами обусловлена их взаимодействием с геномом, вероятно, вследствие структурного сходства бензимидазола с пуриновыми основаниями - аденином и гуанином. Данный эффект не является органо- или тканевоспецифичным, однако он всегда более выражен в тех органах и тканях, в которых активно протекают процессы синтеза РНК и следовательно белка.

Известно, что для поддержания высокого уровня обмена, как и физической работоспособности, необходимо активное протекание в печени и почках глюконеогенеза, обеспечивающего утилизацию молочной кислоты и ресинтез глюкозы при различных состояниях с ее высокой продукцией, например при усиленной мышечной деятельности. Ферменты глюконеогенеза относятся к достаточно коротко живущим белкам и их обновление идет постоянно. Усиление синтеза именно этих ферментов является тем компонентом в механизме действия биметила, который наиболее важен для повышения физической работоспособности. Кроме того, Биметил и его аналоги активируют синтез белков, обеспечивающих характерный для данных препаратов эффект экономизации: уменьшение потребления кислорода и теплопродукции, снижение расходования энергетических ресурсов, в том числе на единицу выполненной работы. Согласно первичным результатам, наблюдавшийся феномен экономизации может быть связан с усилением образования митохондриальных белков с повышением сопряжения между окислением и фосфорилированием, а также с активацией антиоксидантных ферментов.

Хотя Биметил является эффективным средством восстановительно-репаративного, реабилитационного действия и при самых различных патологиях он купирует астенические состояния, повышает работоспособность, возможно использование его и при острой гипоксии. Получены обнадеживающие данные о антигипоксическом эффекте бензимидазольных препаратов для предотвращения повреждения миокарда в связи с операциями с искусственным кровообращением. Активация синтеза белка, как ключевое звено механизма действия данного препарата, позволяет рассчитывать на расширение показаний к его назначению. Например, как и многие регуляторные антигипоксанты, Биметил обладает иммуностимулирующим действием, которое может использоваться для лечения рецидивирующей рожи с активацией как гуморальных, так и особенно клеточных факторов (хелпернaя активность), а тaкже у больных с частыми ОРВИ. К сожалению, отсутствие инъекционных лекарственных форм сдерживает использование биметила при критических состояниях. Обычно используют пероральный прием по 250-500 мг в течение 2-3 или 5-7, но не более 10-12 дней из-за возможности избыточного психоактивирующего действия.

Антигипоксический эффект не единственное действие рассмотренных лекарственных средств в направлении защиты клеток и тканей от повреждающего воздействия гипоксии. Как переносчики электоронов с высокой донорно-акцепторной способностью, так и гутимин и подобные ему по строению антигипоксанты обладают свойством снижать температуру тела и отчетливым мембраностабилизирующим действием. Защитное действие на плазматические мембраны сказывается в уменьшении прироста сывороточной активности ЛДГ на фоне действия таких препаратов, а также в лучшей сохранности в этих условиях транспортных АТФ-аз. Для миохондриальных мембран это выражается в предупреждении разобщения дыхания и окислительного фосфорилирования, в сохранении дыхательного контроля и способности митохондрий аккумулировать ионизированный кальций. Для лизосомальных мембран защитное действие таких антигипоксантов проявляется в уменьшении выхода в кровь маркер-ферментов лизосом (например, кислой фосфатазы). Не исключено, что защита и стабилизация клеточных мембран считается ведущим механизмом защиты от повреждающих воздействий на клетку, в том числе и от гипероксии. И, наконец, многие антигипоксанты снимают избыточную активность ПОЛ, оказывают антиоксидантное действие, приближаясь в некоторых случаях к действию истинных антиоксидантов (аскорбиновой кислоты, дибунола, альфа-токоферола). Такой перекрест эффектов иногда создает ложное представление о принципиальном действии лекарственного средства и возможности отнесения его к определенной группе.

Таким примером может быть ситуация с пентамером натриевой соли диокси-О-фенилена тиосерной кислоты, запантентованного в нашей стране как олифен. Изучение биохимической природы возможного действия Олифена в эксперименте показало, что препарат обладает действием на дыхательную цепь митохондрий, благодаря высоким электронно-акцепторным свойствам, свойственным полифенольной структуры. В условиях экспериментальной гипоксии Олифен повышал эффективность тканевого дыхания, способствовал разгрузке тканей от недоокисленных продуктов, нормализовал концентрацию ионов водорода и восстанавливал функцию митохондрий. Предполагалось, что за счет шунтирующего механизма в митохондриальной цепи переноса электронов Олифен будет способствовать быстрому окислению восстановленных эквивалентов и нормализует процессы дыхания в тканях с высоким уровнем метаболизма.

На проверку в клинических условиях Олифен оказался самым активным антиагрегантом тромбоцитов и все антигипоксические эффекты можно было объяснить просто улучшением микроциркуляции и опосредованным благоприятным изменением кислородного режима тканей. С другой стороны, выявилось основное содержание фармакологического действия этого вещества. Как известно, гемостатическая функция и гемореологическое влияние тромбоцитов определяется их стойкой, необратимой агрегацией, механизмы которой включают изменение функциональной активности этих образований и их внутренней среды [9]. Первая фаза агрегации тромбоцитов включает образование нестабильных агрегатов, которые могут частично подвергаться дезагрегации или диссоциации. Начальное или индукторное действие эндогенных агрегантов (коллагена, АДФ) реализуется через внутриклеточную систему циклических нуклеотидов с участием ионов Са и потому может сдерживаться применением блокаторов кальциевых каналов. Последующие превращения идут по пути свободнорадикального ПОЛ и приводят к накоплению в тромбоцитах продуктов метаболизма арахидоновой кислоты - циклических гидроперекисей, простагландинов (PgE2, PgF2, PgD2), тромбоксанов А2 и В2 и др. Эти вещества в свою очередь становятся эндогенными индукторами агрегации и экскретируются тромбоцитами во время так называемой реакции высвобождения. Результатом их действия является вторая волна агрегации, которая приводит к образованию конечных, необратимых агрегатов тромбоцитов. Специальные исследования Миловского В.Г. и соавт., [10], В.В.Чаленко и его сотр. [25], а в последнее время и других исследователей подтвердили наличие у Олифена, прежде всего антиоксидантных свойств. Именно поэтому он оказывает мембраностабилизирующее действие на клетки крови и снимает многие неблагоприятные эффекты гемосорбции [1].

Хотя в клинике получено благоприятное впечатление от применения этого лекарственного средства в легочной хирургии [21], при лечении разлитого перитонита [28], острого деструктивного панкреатита [3а] эффект Олифена при других патологиях с развитием гипоксии оказался менее обнадеживающим. Установлено, что применяемый в клинических условиях на фоне циркуляторной гипоксии (инфаркт миокарда) Олифен не оказывает благоприятного влияния на состояние нарушенной центральной и внутрисердечной гемодинамики. В отличие от многих регуляторных антигипоксантов, он не обладает антиаритмической активностью. Поэтому, по мнению сотрудников отдела неотложной кардиологии НИИ Кардиологии С.- Петербурга Олифен не следует рассматривать как средство экстренной терапии, в частности, острой сердечной недостаточности [15]. Применение Олифена в остром периоде инфаркта миокарда (resp. в периоде наибольшей выраженности гипоксии) не предотвращает основных осложнений в подостром периоде заболевания и возникновения постинфарктной стенокардии.

В остром периоде тяжелой хирургической травмы, не влияя на стабилизацию центральной гемодинамики и выраженность постгипоксической гиперферментемии, этот препарат создает угрозу развития трудно контролируемого расстройства гемостаза с опасностью торпидных капиллярных кровотечений. Лишь при острейшем коагуляционном кризисе микроциркуляции - переливание несовместимой крови - Олифен создает все условия для разрешения этого кризиса, облегчая выведение пострадавшего из жизнеопасной ятрогении. В тоже время, при длительно существующей и затяжной гипоксии (стабильная стенокардия, сосудистая недостаточность нижних конечностей) применение Олифена оказывало отчетливо благоприятный эффект как антиангинальное средство или эффективный корректор тяжелых проявлений ишемии нижних конечностей.

Появились лекарственные средства, обладающие четким органотропным цитопротекторным эффектом. Таким средством считается триметазидин . По данным экспериментальных и клинических исследований триметазидин препятствует возникновению метаболических нарушений, индуцированных ишемией миокардиального синцития, сохраняя тем самым структуру и функцию этой ткани. Применяемый в опережающем режиме, триметазидин сохраняет энергетический потенциал сердечной мышцы, корригирует нарушения ионного равновесия, препятствуя внутриклеточному ацидозу и накоплению ионов кальция и натрия, предотвращает неблагоприятное влияние свободных радикалов. Эти данные позволили использовать триметазидин при баллонной ангиопластике и хирургии коронарных артерии [32,33]. Появляется возможность защищать миокард больных ИБС, сводя к минимуму последствие ишемии, если она развивается, несмотря на лечение. Однако, эффект данного препарата оказывается явно недостаточным, если он применяется уже после возникновения ишемического повреждения, когда эффект "истинного" антигипоксанта должен быть наибольшим.

В последнее время обнаружены антигипоксанты, не снижающие температуру тела и потребление О2, не стимулирующие глюконеогенеза, почти вдвое уменьшающие гликолиз и не обладающие свойствами антиоксидантов. Механизм их действия неизвестен и пока не может быть связан ни с одним из рассмотренных выше, а защитный эффект существенно превышает эффект антигипоксантов "первого" и "второго" поколения.

Таким лекарственным средством может считаться Милдронат Grindex, синтезированный в начале 80х годов в Институте органического синтеза Латвии. По своей структуре милдронат является синтетическим аналогом предшественника биосинтеза карнитина - гамма-бутиробетаина. Установлено, что, как и карнитин, он участвует в энергетическом обмене клеток [22] и тем самым предупреждает активацию реакций гликолиза, которые доминируют в условиях тканевой гипоксии, а потому обладает цитопротекторным действием. Благоприятное действие Милдроната на течение послеоперационного периода при вмешательствах на открытом сердце или головном мозге не вызывает сомнения [14,16]. Оно особенно четко проявляется в тех случаях, когда его применение начато за 2-3 дня до операции и продолжено после нее. При разовом введении препарат оказывал оптимизирующее действие на систему мозгового кровообращения, когда имеются выраженные нарушения реактивности сосудов головного мозга. Одновременно при нестабильной гемодинамике после разового внутривенного введения Милдроната отмечался отчетливый подъем системного АД и улучшались качественные характеристики кровообращения.

По нашим данным, Милдронат даже в небольших дозах (0,5 г при внутривенном введении) оказывал отчетливое благоприятное влияние на переносимость высокообъемного (детоксикационного или иммунокоррегирующего) плазмафереза у пациентов с резко сниженными резервами миокарда (постинфарктный кардиосклероз, синдром Дресслера в позднем периоде инфаркта миокарда). Имеются данные об отчетливом улучшении состояния больных с ИБС, осложненной сердечной недостаточностью и предотвращения возникновения желудочковых аритмий при курсовом применении Милдроната [12]. Как и в отношении инозина, антигипоксический эффект Милдроната в остром периоде инфаркта миокарда умеренный.

Таким образом, в распоряжении реаниматолога в настоящее время есть целый арсенал лекарственных средств, позволяющий направленно снять или уменьшить функциональные и структурные проявления одного из наиболее общих повреждающих факторов при различных острых патологических состояниях - тканевой гипоксии.


Литература:

1. Анисимов В.Н., Кондрашова М.Н. //Доклады АН СССР. - 1978. - Том 248, N 5. - C. 1242

1а. Болдина И.Г., Миловский В.Г. Способ лекарственной профилактики повреждения эритроцитов при гемосорбции. В сб. Эндогенные интксикации. - СПб.: 1994. - С.209-210.

2. Бояринов Г.А., Военнов О.В. Результаты применения Цитохрома С в интенсивной терапии инфаркта миокарда в остром периоде// В сб. Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. - СПб.: ВМедА. - 1994. - С. 117-118.

3. Ванников Л.Л. Антигипоксическое действие ПСН. В кн. Тканевая гипоксия и ее коррекция. - Наука, Новосибирск: 1981. - с. 4-27.

3а. Вашедко Р.В., Толстой А.Д., Курыгин А.А. и др. Острый панкреатит и травмы поджелудочной железы/- СПб, Из-во Питер, 2000. - 320 с.

4. Зиновьев Ю.В., Козлов С.А., Савельев О.А. Резистентность к гипоксии. - Изд-во Красноярск. ун-та. - 1988. - 176 с.

5. Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю. Механизмы защитного действия антигипоксанта АМТИЗОЛА при геморрагическом шоке у хирургических больных. В сб. Современные тенденции в анестезиологии и реаниматологии. Л.: 1986, 52-57.

6. Леоненков В.В., Дунаевский И.В., Евтушенко Т.О., Семиголовский А.Ю. Механизм защитного действия ОКСИБУТИРАТА ЛИТИЯ при операциях на легких// Материалы IV Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. - М.: 1994. - С.192.

7. Лещинский Л.А., Пименов Л.Г., Федоров В.С. Лечебное применение ПИРАЦЕТАМА у больных инфарктом миокарда// Кардиология. - 1987. - Т. 27 , N 2. - С.46-50.

8. Лещинский Л.А., Пименов Л.Г., Калинина С.А., Колодкин Д.Е. Курсовое применение СОЛКОСЕРИЛА в комплексном лечении и внутригоспитальной реабилитации больных инфарктом миокарда// Кардиология. - 1990. - т.30, N 4. - С. 37-40.

Маевский Е.И., Гришина Е.В., Окон М.С. и др. //Фармакологическая коррекция гипоксических состояяяний. - М.: НИИ фармакологии АМН СССР, 1989. - С. 80-82.

9. Малышев В.Д., Плесков А.П., Гемореологические аспекты интенсивной терапии. Часть I//Вестн. интенс. терапии. - 1993. - N 2-3. - С. 43 - 46.

10. Миловский В.Г., Болдина И.Г., Шах Б.Н., Ильина В.А. Связь нарушений окислительного фосфорилирования и изменений иммунного статуса в патогенезе эндогенной интоксикациии. В сб. Полиорганная недостаточность при шокогенных травмах и острых хирургических заболеваниях. СПб.: 1992. - С. 124 - 131.

11. Нисс А.И., Уманский К.Г., Максутова Э.Л., Рудометов Ю.И. Об эффективности лечения ПИРАЦЕТАМОМ вирусных нейроинфекций// Журнал невропатол. и психиатр. - 1985. - т. 85, вып. 2. - С. 139-145.

12. Олбинская Л.М., Голоколенкова Г.М. Применение МИЛДРОНАТА при сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Клинич. медицина. - 1990. - т. 68, N 1. с.39-42.

13. Осипов И.С., Ханевич М.Д., Слепнева Л.В., Голубева Л.А. Роль перекисного окисления липидов в генезе острых язв желудка и возможности его коррекции МАФУСОЛОМ// Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1995. - Т 5, N 1. - С. 17-19.

14. Парфенов В.Е. Реактивность системы мозгового кровообращения и возможность ее коррекции в остром периоде травмы головного мозга. Дисс. ... кандидата мед. наук. - ВМедА, Л.:1987. - 159 сс.

15. Перепеч Н.Б., Михайлова И.Е., Недошивин А.Д. и др. ОЛИФЕН в терапии ишемической болезни сердца. Первые результаты и перспективы применения// Международн. Мед. Обзоры. - 1993. - т. 1, N 4. - C. - 328-333.

16. Семиголовский Н.Ю. Антигипоксические средства в интенсивной терапии некоторых неотложных состояний//Автореф. дис. ...канд. мед наук. - Л.: 1987. - 18 с.

17. Семигловский Н.Ю. Опыт применения РИБОКСИНА у больных в остром периоде инфаркта миокарда (сравнение с эффектом АМТИЗОЛА). В сб. Актуальные вопросы практической медицины. Л.: - 1990. - С. 75-81.

18. Семиголовский Н.Ю., Костюченко А.Л., Леоненков В.В., Дунаевский В.В. Применение ОКСИБУТИРАТА ЛИТИЯ при операциях на легких и в остром периоде инфаркта миокарда. В сб. Проблемы торакальной хирургии. - СПб.: ВмедА, 1991. - С.115-116.

19. Семиголовский Н.Ю., Акимов А.Г. Механизмы защитного действия ОЛИФЕНА в остром периоде инфаркта миокарда. В сб. Механизмы регуляции физиологических функций. - СПб.: ЛНЦ АН России. - 1992. - С. 109-110.

20. Семиголовский Н.Ю., Оболенский С.В., Рыбкин М.П. и др. Сравнительная оценка эффективности 10 антигипоксических средств в остром периоде инфаркта миокарда// Международн. Мед. Обзоры. - 1994. - т 2, N 5. - С. 334-338.

21. Сингаевский С.Б., Тулупов А.Н., Чуприна А.П. Эффекты применения препарата ОЛИФЕН при хирургической патологии// Мат. конф. Антигипоксанты и актопротекторы. СПб. - 1994. - С. 134.

22. Симхович Б.З., Мерена Д.В., Хачи Х.Б., Калвиньш И.Я., Лукевиц Э.Я. Влиние нового структурного аналога гамма-бутиробетаина - 3=(2,2,2=триметилгидразоний) пропионата на содержание карнитина, карнитинзависимое окисление жирных кислот и некоторые показатели энергетического обмена в миокарде// Вопросы мед. химии. - 1986. - N 4. - С.72-76.

23. Терапевтическое действие янтарной кислоты/ под ред. М.Н.Кондрашовой. - Пущино: Институт Биофизики АН СССР, 1976. - 234 с.

24. Ханевич М.Д. Синдром энтеральной недостаточности при перитоните и кишечной непроходимости. Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - ВМедА, СПб.: 1993. - 44 сс.

25. Хубулава Г.И. Прогностическое значние показателей центральной гемодинамики и сократительной способности миокарда при хирургическом лечении инфекционного эндокардита. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - ВмедА, Л.: 1990. - 16 сс.

26. Чаленко В.В. Применение фотомодифицированной крови в хирургии. Автореф. дисс. ... кандидата мед. наук. - Л.: ВМедА. - 1992. - C. 17.

27. Шанин В.Ю., Карпищенко А.И., Будко А.А. и др. Возможности улучшение тканевого дыхания медикаментозными средствами при тяжелой сочетанной травме// Клин. медицина и патофизилогия. - 1996. - N 1. - С. 56-60.

28. Шанин Ю.Н., Костюченко А.Л., Гридасов В.Ф. и др. Адекватность анестезии при хирургическом лечении активного инфекционного эндокардита. В кн. Доклады III Всесоюзного съезда анестезиологов и реаниматологов. - Рига: 1983. - С. 77-78.

29. Шах Б.Н., Болдина И.Г., Миловский В.Г. Влияние ОЛИФЕНА на эффективность комплексной терапии перитонита и анализ некоторых сторон его действия. В сб. Хирургия острого холецистита и панкреатита. Л.: 1990. - С. 105-110.

30. Шевченко Ю.Л., Левшанков А.И., Новиков Л.А. Актопротекторы БИМЕТИЛ и ТОМЕРЗОЛ в профилактике ишемических и реперфузионных повреждений миокарда // Вестн. интенсивной терапии. - 1995. - N 1. С. 31-34.

31. Шмерельсон М.Б., Бояринов Г.А., Пичугин В.В. и др. Предишемическая защита миокарда ГЛЮТАМИНОВОЙ КИСЛОТОЙ при протезированиии клапанов сердца//Анест. и реанимат. - 1990. - N 2.-C.3-7.

32. Яковлев Г.М., Свистов А.С., Миронова М.И. ДИМЕТИЛСУЛЬФОКСИД в экспериментальной и клинической медицине. Достижения и перспективы.// Экспер. и клинич. фармакология. - 1992. - N 4. - С.74-76.

33. Fabiani J.N. Cardioprotective effect of trimetazidini during coronary graft surgery//J Cardivasc Surg. - 1992. - Vol 33,N 4. - P. 486-491

34. Kober G. Myocardial protection during percutaneus transluminal coronary angioplasty: effect of trimetazidine// Eur Heart J. - 1992. - Vol. 13, N 6. - P. 1109-1115.


Информационный сервер ФАРМиндекс Серия сборников для практикующих врачей Выпуск 3 Пульмонология