 |
 |
 |
 |
АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ: ПЕРСПЕКТИВЫ ВЫБОРА
Предложения поставщиков и производителей, описания из "Энциклопедии лекарств" Вы можете найти по ссылкам в разделе Классификация"
Антиаллергические средства - препараты для профилактики и лечения аллергических заболеваний, занимают один из важнейших сегментов фармацевтического рынка. Заболеваемость аллергозами неуклонно растет. Высока частота остро развивающихся тяжелых аллергических реакций, где от своевременной фармакотерапии зависит жизнь пациента. Увеличивается и число хронических больных, качество и длительность жизни которых определяются уровнем и адекватностью проводимой терапии. Результаты анкетирования врачей и провизоров показывают, что у специалистов высока потребность в информации о клинической фармакологии антиаллергических препаратов.
В узком смысле к антиаллергическим препаратам относят антагонисты медиаторов аллергии и стабилизаторы мембран тучных клеток, фармакологической характеристике которых и посвящена данная статья. Антагонисты медиаторов аллергии чаще называют антигистаминными препаратами. Термин общепринят, но устаревает, поскольку не отражает особенностей фармакодинамики большинства препаратов, особенно представителей последних поколений, которые являются антагонистами не только гистамина, но и других медиаторов, в частности серотонина, брадикининов, лейкотриенов.
Механизм действия препаратов этой группы основан на обратимом конкурентном ингибировании Н1-гистаминовых рецепторов.
В тканях гистамин синтезируется тучными клетками, а в крови - базофилами. Он служит медиатором разнообразных физиологических и патологических реакций в различных тканях и клетках. Гистамин ассоциируется не только с тучными клетками и базофилами: он был также обнаружен в тромбоцитах, слизистой оболочке желудка, эндотелиальных клетках и нейронах головного мозга. Гистамин оказывает прямое действие на сердце, нарушая как его сократимость, так и электрофизиологические параметры. Он обладает также выраженным гипотензивным действием и представляет собой важный биохимический медиатор воспаления при аллергических заболеваниях.
Действие гистамина опосредуется рецепторами трех типов, обозначаемых как Н1, Н2 и Н3. Действуя через рецепторы Н1, и Н2, гистамин вызывает артериальную гипотензию (вследствие вазодилатации), тахикардию, гиперемию и головную боль, тогда как активация только рецепторов Н2 ведет к повышению секреции и кислотности желудочного сока. Стимуляция рецепторов Н3, локализующихся в головном мозге, возможно обладает негативным модулирующим действием. Блокада Н1-рецепторов ведет, прежде всего, к подавлению аллергической реакции, тогда как блокада Н2 рецепторов угнетает в первую очередь секрецию желудочного сока.
Антигистаминные лекарственные вещества, конкурирующие с гистамином на уровне Н1- рецепторов органов-мишеней, обозначают как Н1- блокаторы, или блокаторы Н1-рецепторов. Они оказывают слабое действие на Н3-рецепторы (связанные с ними эффекты изучены недостаточно) и практически не влияют на Н2-рецепторы. Благодаря блокаде Н1-рецепторов антигистаминные препараты оказывают бронхолитический эффект при бронхоспазме, вызванном гистамином, спазмолитическое действие на гладкие мышцы кишечника, предупреждают расширение сосудов (кроме коронарных, тонус которых регулируют Н2-рецепторы) и "кровопотерю в собственные сосуды", вызываемую гистамином. Они нормализуют повышенную проницаемость сосудистой стенки, особенно в капиллярном русле. Таким образом, блокаторы Н1-рецепторов предупреждают или сводят к минимуму аллергические реакции, блокируя индуцируемые гистамином эффекты, причем эффективность антигистаминных препаратов обеспечивается их способностью конкурентно ингибировать влияние гистамина на локусы специфических Н1-рецепторных зон в эффекторных структурах тканей.
Существует несколько классификаций антигистаминных препаратов. По химической структуре их подразделяют на следующие группы:
| 1.Этаноламины | 4. Пиперазины | |||
| Дименгидринат (авиомарин) | Гидроксизин (атаракс) | |||
| Дифенгидрамин (димедрол, бенадрил) | Цитиризин (зиртек) | |||
| Доксиламин | Меклозин (бонин) | |||
| Клемастин (тавегил) | 5. Алкиламины | |||
| Сетастин (лодерикс) | Акривастин (семпрекс) | |||
| 2.Этилендиамины | Дексхлорфенирамин* | |||
| Пириламин* | Бромфенирамин* | |||
| Трипеленамин* | Диметинден (фенистил) | |||
| Хлорпирамин (супрастин) | Трипролидин* | |||
| 3.Пиперидины | Хлорфенамин, хлорфенирамин (авил) | |||
| Астемизол (гисталонг) | 6.Фенотиазины | |||
| Азатадин* | Квифенадин (фенкарол) | |||
| Бамипин (совентол) | Прометазин (празин, пипольфен) | |||
| Дифенилпиралин* | 7. Разные | |||
| Левокабастин (гистимет) | Азеластин (аллергодил) | |||
| Лоратадин (кларитин, ломилан) | Траниласт | |||
| Терфенадин (трексил) | Мебгидролин (диазлин) | |||
| Фексофенадин (телфаст) | Оксатомид(тинсет) | |||
| Ципрогептадин (перитол) | Фенспирид (эреспал) | |||
| Эбастин (кестин) |
| 1 поколение | 3 поколение | |
| Дифенгидрамин | Акривастин | |
| Мебгидролин | Астемизол | |
| Прометазин | Диметинден | |
| Хлоропирамин | Терфенадин | |
| 2 поколение | 4 поколение | |
| Доксиламин | Эбастин | |
| Хифенадин | Азеластин | |
| Клемастин | Лоратадин | |
| Ципрогептадин | Фексофенадин | |
| Фенспирид | ||
| Цетиризин |
В on-line версии статьи не приводится
Эффективность антигистаминных лекарственных средств первого поколения - этаноламинов, этилендиаминов, алкиламинов, пиперазинов и фенотиазинов - при лечении аллергического риноконъюнктивита, крапивницы и других аллергических заболеваний установлена давно. Однако, хотя все эти средства быстро (обычно в течение 15-30 минут) смягчают симптомы аллергии, большинство из них (например, дифенгидрамин, и хлорпирамин) обладают выраженным седативным действием и способны вызывать в рекомендуемых дозах нежелательные реакции, взаимодействовать с другими лекарственными средствами и алкоголем. Седативный эффект обусловлен способностью антигистаминных лекарственных препаратов первого поколения проникать через гематоэнцефалический барьер. Применение этих средств эффективно при сильном насморке аллергического генеза, чиханье и глазных симптомах аллергии. Они менее эффективны при заложенности носа - симптоме, не связанном с эндогенным высвобождением гистамина.
Антигистаминные препараты являются средствами первого выбора для поддерживающей терапии хронической крапивницы, причем препараты второго поколения столь же эффективно уменьшают уртикарную сыпь и зуд, как и препараты первого поколения. Под влиянием антигистаминных средств при хронической крапивнице аллергическое воспаление кожи уменьшается через несколько часов. Установлено, что препараты второго поколения (клемастин, ципрогептадин) уменьшают число, величину и продолжительность уртикарных поражений. Местное применение антигистаминных средств может вызвать сенсибилизацию, поэтому лучше назначать их перорально. Антигистаминные средства второго поколения избирательно действуют на периферические Н1-рецепторы, обладают меньшей нейротоксичностью и седативным эффектом.
К антигистаминным средствам третьего поколения относятся: астемизол, левокабастин, гидроксизин, акривастин, диметинден. Антигистаминные препараты - одно из наиболее часто применяемых средств лечения аллергического риноконъюнктивита. Они обеспечивают очень быстрое и эффективное купирование следующих симптомов: ринореи, зуда, чиханья, глазных симптомов. Антигистаминные препараты - средства первого выбора и в терапии хронической крапивницы. Идентификация аллергена, провоцирующего развитие симптомов у конкретного больного, дает возможность использовать тактику ограничения воздействия этого аллергена. Хотя полное прекращение контакта с аллергеном может устранить симптомы аллергического риноконъюнктивита, на практике поддерживать элиминационный эффект в течение длительного времени крайне трудно и практически невозможно. Устранение контакта с аллергеном осуществимо лишь для тех больных, у которых аллергический риноконъюнктивит вызван конкретным фактором окружающей среды, например, любимым животным. Однако, даже если аллерген устранен из окружения больного, положительный эффект может сохраняться всего несколько недель или месяцев. У любого больного хронической крапивницей важно тщательно собрать анамнез заболевания, чтобы исключить какой бы то ни было тип физической, лекарственной, пищевой или связанной с пищевыми добавками уртикарии. Тем не менее, причина крапивницы, несмотря на всю тщательность, с которой больной и врач стараются ее определить, часто остается неясной. Такую крапивницу называют идиопатической. Препараты четвертого поколения - эбастин (кестин), бамипин, лоратидин, цитиризин, фенсперид. Они имеют большую длительность действия, низкую стимулирующую активность центральных Н3-рецепторов, безопасность для сердечно-сосудистой системы. Одним из этих препаратов является Эбастин. Для производства эбастина была адаптирована структура дифенилпиралина; в атом азота пиперидинового кольца была введена длинная алифатическая боковая цепь. Эта цепь была тщательно подобрана, чтобы придать молекуле большую продолжительность действия, низкую стимулирующую активность в отношении центральных Н3-рецепторов и безопасность для сердечно-сосудистой системы. Кроме того, алифатическая боковая цепь была выбрана таким образом, чтобы молекула эбастина не образовывала стереоизомеров. Этим эбастин отличается от своих главных конкурентов, имеющих рацемический состав. Таким образом, эбастин, в отличие от его основных оптически активных конкурентов, попадает в организм в виде простого соединения, а не смеси рацематов
Препарат в разовой дозе обладает быстрым антигистаминным действием, максимум антигистаминного действия эбастина совпадает с пиком концентрации в плазме и достигается через 2 часа после приема. В одном из исследований было установлено, что эбастин и астемизол, используемые на протяжении недели в суточной дозе 10 мг, в равной степени подавляют гистамин-индуцированную реакцию (образование волдырей и гиперемию кожи) на протяжении 24 часов. В противоположность этому лоратадин, цитиризин и терфенадин, рекомендуемые для однократного применения в сутки в дозе 120 мг, продемонстрировали в тех же исследованиях заметные колебания антигистаминного потенциала.
По данным исследования, изучавшего взаимодействие между эбастином в дозе 20 мг и алкоголем, содержание алкоголя в крови не изменялось после приема эбастина, причем сохранялась обычная фармакокинетика каребастина в плазме крови. Кроме того, эбастин не изменял уровня диазепама в плазме крови и не усиливал действия этого седативного препарата, адиазепам в свою очередь не влиял на фармакокинстику каребастина. Эбастин в разовой дозе 20 мг у 12 здоровых лиц не взаимодействовал с циметидином - известным ингибитором активности цитохрома Р-450 в печени - при многократном применении последнего. Циметидин не влиял на превращение эбастина в каребастин и на его последующую элиминацию.
Прием в течение 10 дней эбастина в дозе 20 мг в сутки, сопровождавшийся на 5-й день однократным приемом варфарина в дозе 25 мг, не оказывал влияния на протромбиновое время и не вызывал клинически значимых проявлений. Фармакокинетические параметры каребастина и зеркальных изомеров варфарина также не изменялись. Не было обнаружено сколько-нибудь значимых изменений фармакокинетики теофиллина и каребастина при комбинированном применении эбастина и теофиллина.
В том же исследовании, проводившемся на фоне постоянного приема кетоконазола, определялась измеримая концентрация эбастина в плазме (лежащая в пределах от 20,3 до 55,7 нг/мл) после однократного приема 20 мг эбастина. Оказалось, что постоянный прием кетоконазола изменяет метаболизм эбастина в разовой дозе, приводя к его накоплению в виде не метаболизированного соединения. Через 12 часов после приема эбастина в 50% случаен его концентрация и плазме была близка к нижней границе измеримой, а через 24 часа определить эбастин в плазме не удавалось. В исследовании было показано, что многократные дозы эритромицина изменяют метаболизм разовой дозы (20 мг) эбастина, приводя к его аккумуляции в виде неметаболизированного вещества. Было изучено взаимодействие эбастина с кетоконазолом и эритромицином (способными удлинять интервал ОТ). В обоих случаях комбинированной терапии имелось фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие; отмечалось удлинение интервала ОТ на 18-19 мсек. (4,7%-5%).
Не было выявлено взаимодействие эбастина с теофиллином, варфарином, циметидином, диазепамом и алкоголем.
В случае приема эбастина с пищей отмечалось повышение концентрации каребастина в плазме и площади под кривой в 1,5-2 раза. При этом время достижения максимальной концентрации не увеличивалось. Применение эбастина с пищей не влияет на клинический эффект препарата.
Итак, показания к применению эбастина и других антигистаминных средств:
- · Круглогодичный и сезонный аллергические риниты, поллинозы;
- · Гистамин-опосредованные дерматозы (атопический дерматит, крапивница, отек Квинке, экзема);
- · Сывороточная болезнь, геморрагический васкулит;
- · Тошнота, рвота, головокружение (в т.ч. при болезнях "движения", лабиринтных и вестибулярных нарушениях);
- · Заболевания ЦНС, сопровождающиеся повышением проницаемости сосудов, в том числе синдром Меньера, хорея, энцефалит;
- · Ятрогенные экстрапирамидные расстройства (например, на фоне приема нейролептиков);
- · Простудные заболевания (в комбинированной терапии);
- · Гипертермия при отравлениях, инфекциях;
- · Неврозы и неврозоподобные состояния, психозы, сопровождающиеся нарушениями сна, беспокойством, тревогой.
Применение препаратов 1 и 2 поколения постепенно сокращается, их все чаще назначают по показаниям, не связанным с аллергическими реакциями. Препараты 3-го поколения обеспечивают достаточную продолжительность действия, наиболее эффективны препараты 4 поколения, у которых наряду с антагонизмом по отношению к медиаторам аллергии выражено стабилизирующее действие на мембраны тучных клеток. Однако высокая стоимость лечения делает их малодоступными для большинства больных.
Главными недостатками антагонистов медиаторов являются:
- - отсутствие нормализующего влияния на нарушения в иммунной системе, лежащие в основе аллергических реакций;
- -относительно позднее вмешательство в патогенез аллергической реакции;
- -необходимость длительного профилактического применения и прекращение защитного действия сразу после окончания приема;
- - собственная аллергенность с повышением вероятности развития аллергических реакций при длительном приеме;
- - разнообразные побочные эффекты
- - невозможность применения при беременности и в период лактации;
- - ограничения для назначения в детской практике.
Для препаратов этой группы характерны типичные побочные эффекты:
- - со стороны ЦНС - сонливость, головокружение, головная боль, чувство усталости, снижение остроты внимания;
- - со стороны ЖКТ - сухость во рту, диспепсия, рвота, боли в эпигастрии, запоры (характерны для препаратов с м-холинолитическим действием);
- - со стороны мочевыделительной системы - задержка мочеиспускания (характерна для препаратов с м-холинолитическим действием);
- - со стороны органов дыхания - сгущение бронхиального секрета, затруднение отделения мокроты, ощущение сдавления в грудной клетке (характерны для препаратов с м-холинолитическим действием);
- - аллергические реакции;
- - повышение внутриглазного давления, нарушения аккомодации (характерны для препаратов с м-холинолитическим действием).
Кроме этих побочных эффектов у каждого препарата есть присущие только ему лекарственные осложнения
Антагонисты медиаторов аллергии противопоказаны при беременности, лактации, профессиях риска (при наличии седативного эффекта), повышенной чувствительности к препарату или его структурным аналогам. Препараты, обладающие м-холинолитическими свойствами, нельзя применять при глаукоме, аденоме предстательной железы, тахиаритмиях, стенозирующей язве желудка и двенадцатиперстной кишки, стенозе шейки мочевого пузыря. У некоторых препаратов есть и другие противопоказания В последние годы поиск новых антагонистов медиаторов аллергии увенчался успехом - были созданы селективные антагонисты лейкотриенов зафирлукаст (аколат) и монтелукаст (сингуляр), на клинических испытаниях находится зилеутон - ингибитор 5-липооксигеназы - фермента, участвующего в образовании лейкотриенов из арахидоновой кислоты в нейтрофилах, макрофагах и тучных клетках. Препараты устраняют отек слизистой и спазм гладких мышц бронхов, вызванные смесью лейкотриенов (ЛТС4, ЛТД4, ЛТЕ4) под названием медленно реагирующая субстанция анафилаксии. Препараты показаны для профилактики приступов при легком и средней тяжести течении бронхиальной астмы. Эффект развивается через неделю приема. При назначении препаратов отмечены побочные эффекты: диспепсия, головные боли, повышение уровня трансаминаз в плазме крови
Первым стабилизатором мембран тучных клеток была натриевая соль кромоглициевой кислоты (интал, кромосол). Препарат был разработан на основе фуранохромона келлина из плодов амми зубной (виснага морковевидная, Ammi visnaga (L.) Lam.). Механизм действия кромогликата натрия сложен:
- - блокада секреции первичных и вторичных медиаторов и цитокинов из тучных клеток, вызванной аллергенами и неспецифическими раздражителями (физической нагрузки, холод, пыльца и др.);
- - снижение активности макрофагов, нейтрофилов, эозинофилов и тромбоцитов, участвующих в развитии аллергических реакций;
- - подавление рефлекторных бронхоконстрикторных реакций, возникающих при стимуляции рецепторов блуждающего нерва и опосредованных С-волокнами эфферентных нервов.
На молекулярном уровне мембраностабилизирующий эффект связывают с ингибированием фосфодиэстеразы, приводящем к снижению внутриклеточного кальция, и блокадой хлорных каналов мембраны, обеспечивающей снижение тонуса блуждающего нерва и секреции нейропептидов С-волокнами.
Аллергический насморк характеризуется обильными жидкими слизистыми выделениями из носа. Слизистая оболочка носа набухает, отекает, приобретает бледно-серую окраску. Часто отмечается зуд в носу, чихание, головная боль. При аллергическом воспалении носа и его придаточных полостей отек слизистой иногда так сильно выражен, что образуются так называемые аллергические полипы. Под влиянием кромосола полипозные изменения слизистой исчезают. Препарат уменьшает слизистые выделения из носа, зуд в носу, чихание, заложенность носа.
У некоторых больных повы-шена чувствительность не только к пыльце растений, но и к их плодам, семенам. Если человек бурно реагирует, например, на пыльцу подсолнечника, не ис-ключено, что аллергеном для него будут и семечки, подсолнечная халва. Если аллер-ген-пыльца орешника, березы, то аллергеном могут стать и лесные орехи, фундук и даже березовый сок. При аллергии к пыльце злаков может появиться аллергия к продуктам из ржа-ной, пшеничной муки, рисовой, овсяной, манной круп. У тех, кто страдает аллергией к пыльце ольхи или дуба, при употреблении отваров и настоев из ольховых шишек или дубовой коры могут возникнуть тяжелые болезненные явления. Больным поллинозом следует чрезвычайно осторожно применять лекарственные травы, так как многие из них обладают те-ми же аллергенными свойства-ми, что и пыльца. Не рекомендуется также мед-в любом виде и количестве, как внутрь, так и в косметических средствах. Пчелы собирают пыльцу с растений, в меде много растительной пыльцы. Спровоцировать поллиноз может и косметический крем, в котором содержится пыльца растений. Факторами, предрасполагающими к поражению ЛОР-органов, являются преобладание в пищевом рационе растительно-углеводистых продуктов, отягощенная наследственность сезонность (главным образом в весенний период), травмы и хронические желудочно-кишечные заболевания. Факторами, предрасполагающими к поражению ЛОР-органов, являются преобладание в пищевом рационе растительно-углеводистых продуктов, отягощенная наследственность сезонность (главным образом в весенний период), травмы и хронические желудочно-кишечные заболевания. Причиной аллергического насморка могут быть также домашняя пыль, эпидермальные субстанции (шерсть животных, пух и т.д.) На возникновения насморка влияет инфекция, особенно хроническая. Бактерии слизистой оболочки носа и его придаточных пазух не только сами вызывают повышенную чувствительность, но и увеличивают проницаемость слизистой для других аллергенов, способствуя развитию и поддержанию аллергического воспаления. Традиционные средства для лечения аллергического ринита - симпатомиметики - уменьшают защитные свойства слизистой оболочки полости носа и тем способствуют хронизации патологического процесса. Кроме того, применение симпатомиметиков может привести к нарушению сна, нервозности, тревожности. Их применения следует избегать при сахарном диабете, у больных с гипертензией или Базедовой болезнью. Кроме этого, вследствие регулярного применения назальных спреев в течение 3-4 дней возможна рикошетная гиперемия и усиление насморка. А таким симпатомиметиком, как фенилпропаноламином, включенным во многое противоаллергические препараты, подростки злоупотребляют, и он даже продается на черном рынке США как заменитель кокаина или амфетамина. Даже в двух- или трехкратных терапевтических дозах это средство может вызвать тяжелую гипертензию, судороги и внутричерепное кровотечение.
Кромосол не только является надежным средством для профилактики и лечения аллергического насморка, но и хорошо переносится больными. Препарат плохо всасывается, поэтому побочные эффекты его минимальны. Очень редко в начале лечения может возникать чувство раздражения слизистой оболочки носа, еще реже - покашливание, чувство стеснения в груди. Кромосол можно вводить непосредственно перед неизбежным контактом с антигеном. При хроническом аллергическом насморке Кромосол эффективно снижает тяжесть симптомов и необходимость в антигистаминных средствах, ослабляя тем самым их нежелательные побочные действия. Считают, что Кромосол не только устраняет признаки аллергического насморка, но и эффективно предотвращает сезонные приступы у больных аллергическим ринитом. К сожалению, препарат не всегда эффективен. В настоящее время единственный путь определения этого - пробный четырехнедельный курс терапии.
| Достоинства препарата | Недостатки препарата |
| Препарат можно применять при атопической астме и астме физического усилия | Не обладает бронхолитической активностью и не купирует приступ бронхиальной астмы |
| Эффективен не зависимо от возраста больного | Эффект развивается через 10-14 дней |
| В связи с коротким периодом полувыведения и низкой биодоступностью не существует опасности кумуляции в организме | Необходимо длительное многомесячное применение |
| Имеются лекарственные формы препарата для лечения внелегочных проявлений аллергии (глазные капли, назальный спрей, капсулы) | Возможно раздражение слизистой оболочки верхних дыхательных путей, кашель, скоропреходящие явления бронхоспазма, редко - тяжелый бронхоспазм, требующий отмены препарата |
| Препарат не обладает токсическим действием на плод, поэтому возможно применение во II и III триместрах беременности | Отмену препарата необходимо проводить постепенно, при снижении дозы возможно возобновление симптомов заболевания |
Антиаллергические средства являются одной из наиболее широко применяемых групп препаратов. Исследованиями, проводимыми специалистами СПХФА установлено, что в аптеках северо-западного региона эта группа представлена не равномерно. Стабилизаторы мембран тучных клеток имеются в наличии практически во всех аптеках, но разнообразие лекарственных форм обеспечено лишь в 68% учреждений. Число наименований антагонистов медиаторов аллергии составляет от 48% до 71% от зарегистрированных в России препаратов, причем наименее полно представлены препараты 3 и 4 поколений, что противоречит клинической значимости этих средств и не способствует обеспечению качественной помощи больным аллергозами. В перечень лекарственных средств, отпускаемых без рецепта, было включено 9 антиаллергических препаратов: акривастин, бамипин, клемастин, кромогликат натрия, лоратадин, мебгидролин, фексофенадин, хлоропирамин, цетиризин, а в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств - 4 препарата квифенадин, кетотифен, кромогликат натрия, недокромил. Представляется важным, чтобы в эти перечни вошли наиболее эффективные и безопасные препараты. В условиях постоянно растущей потребности в антиаллергических препаратах необходимо также расширение их отечественного производства.
Литература
1. Лесиовская Е.Е., Сакаева И.В., Сафарян В.В. Антиаллергические препараты на фармацевтическом рынке Северо-запада Роcсии: фармакологическая характеристика. Ремедиум Северо-Запад, 2001,№1
2. Chuchalin A.G., Kolganova N.A. Chemaev A.L, Grobova O.M., Kalinina E.P., Tcherbakov I.T. Associated bronchial and intestinal mucous dysfunction in patients with atopic disease // Abstract form XV Congres Mondial D'asthmologie/XV WORLD Congress of asthmology, 24-27 anpe /ifl 1996 r. -1996.
3. Gregg Y. Epidemiological aspects in Ashma // Edited ny T3.H. dark, S. Godfrey S 2-nd Ed. London, Chapman and Hall (Medical) Ltd. - 1983. ~ P. 242-284.
4. Jackson R., Sears M.R., Beagiehole R., Rea M.N. InternationaJ Frends in Asthma Chest // 1988. - V. 94.-P. 914-919.
5. Somorin A.O., Hunponu Musu 0.0., Mumcuoglu Y. Meiner D.C. Mite allergy in Nigerians studies of house dust mites in house of allergic patients in Lagos, ir. // J. Med. Sci. -1978. - V- 147. - P. 26.
6. Stjernberg N., Ekiund A., Nystrom L. Rosenhall, Emmelen A., Stromovist L.H. Prevalence of bronchial asthma and chronic bronchitis in a communit... in Worthern Swedch, relation to environmental, and occupational exposure to sulphur dioxide // Eur. Y. Respir. Dis. -1985. - V. 65. - P. 41-49.
7. Viegi G., Paoletti P., Carrozzi L., et al. Prevalence rates of respiratory symptoms in Italian general population samples; exposed to different levels of airpollution // Environ. Health Perspect. - 1991. - V. 94.-P. 95-99.
| |
|
|
|