> ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА В КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ
Информационный сервер ФАРМиндекс Серия сборников для практикующих врачей Выпуск 2 Терапия


врач - терапевт Гук И. Н.
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА В КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ.

"ФАРМиндекс-Практик" выпуск 2 год 2001 стр. 41-71
Предложения поставщиков и производителей, описания из "Энциклопедии лекарств" интересующих Вас препаратов и действующих веществ можно найти по ссылкам в разделе Классификация
Введение:

Понятие "противовоспалительные средства", по существу, включает в себя несколько фармакологических групп, если точнее, то четыре. Первая группа - это нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), о которых и пойдёт речь ниже. Вторая группа - глюкокортикостероиды, третья - так называемые базисные средства терапии коллагенозов, их называют ещё малыми иммунодепрессантами, и, наконец, собственно иммунодепрессанты. Все эти средства ещё можно разделить на две большие группы - быстродействующие (НПВС), подавляющие различные неспецифические факторы воспаления, и медленно действующие (иммунодепрессанты), влияющие на основные иммунные звенья патологического процесса. Кортикостероиды стоят особняком как средства, сочетающие противовоспалительные и иммунодепрессивные свойства.
Рассмотрение иммунодепрессантов и кортикостероидов не входит в цель данного обзора, который посвящён только нестероидным противовоспалительным средствам, которые называются также ненаркотическими анальгетиками. Вначале рассмотрим некоторые общие вопросы применения НПВС, затем их современную классификацию, механизмы действия, показания, противопоказания, побочное действие, его профилактика и коррекция, и особенности действия отдельных препаратов.

Общая характеристика:

Препараты из группы нестероидных противовоспалительных средств обладают не только противовоспалительным, но и обезболивающим и жаропонижающим действием (выраженность этих компонентов у разных препаратов существенно отличается). Именно из-за анальгетического и антипиретического действия группа НПВС принадлежит к наиболее используемым лекарствам, поскольку болью и повышением температуры сопровождаются многие заболевания.
Кроме перечисленных эффектов, НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов (антиагрегантное действие), имеют слабый иммунодепрессивный эффект. Также необходимо отметить неспецифичность противовоспалительного действия (влияют на воспалительный процесс любого происхождения). Следует помнить, что воспаление - защитная реакция организма, и подавление её необходимо в случаях, когда воспаление оказывает повреждающее действие или приобретает хронический характер.
Препаратов этой группы довольно много, их число постоянно увеличивается, появляются средства, которые по сравнению с традиционными препаратами сочетают более высокую эффективность и повышенную переносимость.
Все НПВС имеют сходные фармакокинетические характеристики. Они хорошо абсорбируются и всасываются в желудочно-кишечном тракте, почти полностью (только аспирин и диклофенак имеют биодоступность не более 60-70%), на степень их всасывания часто оказывает влияние пища и особенно антациды. В крови практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства (поэтому имеют большое число лекарственных взаимодействий). Большинство НПВС имеют короткий (2-4 часа) период полувыведения. Почти все препараты метаболизируются в печени, с образованием активных или неактивных метаболитов, есть препараты, являющиеся пролекарствами (сулиндак) - сам препарат неактивен, активны метаболиты. Подавляющее большинство НПВС практически полностью выделяется через почки. Многие препараты хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов.
Фармакокинетические характеристики обязательно следует учитывать при приёме других лекарств, при сопутствующих заболеваниях, так как действие НПВС при этом может весьма существенно ослабляться или усиливаться (например, при нарушениях функции печени или почек).

Механизм действия и основные эффекты:

Основной механизм действия НПВС - угнетение синтеза простагландинов путём торможения каскада арахидоновой кислоты, ингибируя фермент циклооксигеназу (ЦОГ, или простагландин-синтетазу). Простагландины являются основными "действующими лицами" в генезе боли, воспаления и повышения температуры, поскольку они: Противовоспалительное действие НПВС также связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией лизосомальных мембран (что препятствует выходу лизосомальных ферментов и предупреждает повреждение клеточных структур), с торможением процессов образования макроэргических соединений в процессах окислительного фосфорилирования (снижение энергообеспечения воспалительного процесса и торможение хемотаксиса клеток в очаг воспаления), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), угнетением синтеза, взаимодействия с рецепторами, инактивацией других медиаторов воспаления (брадикинин, лимфокины, лейкотриены, факторы комплемента и др.), торможением пролиферативной фазы воспаления за счёт ингибирования трансформации лимфоцитов, торможением продукции ревматоидного фактора.
Сейчас выявлено два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Их функция различна: ЦОГ-1 отвечает за выработку простагландинов, участвующих в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, регуляции функций тромбоцитов и почечного кровотока, а второй изофермент ЦОГ-2 участвует в синтезе простагландинов при воспалении. В здоровых тканях ЦОГ-2 отсутствует и образуется под действием тканевых факторов (цитокины и др.), запускающих воспалительную реакцию.
Естественно, терапевтический эффект НПВС реализуется за счёт торможения активности ЦОГ-2, а основные побочные эффекты появляются при ингибировании ЦОГ-1. Таким образом, появляется возможность повышать эффективность и переносимость НПВС путём создания более селективных препаратов. Имеющиеся препараты по-разному активны в отношении изоферментов ЦОГ. Так, наиболее активны в отношении ЦОГ-1 индометацин, аспирин и пироксикам, несколько менее на неё действуют напроксен, диклофенак и ибупрофен, более селективны к ЦОГ-2 нимесулид, мелоксикам, набуметон и этодолак, наконец, выраженную избирательность проявляют целекоксиб и рофекоксиб. Для некоторых препаратов вычислен индекс селективности (соотношение ингибирования ЦОГ-1 / ЦОГ-2). Например, для мелоксикама он составляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107. Следует помнить, что селективные препараты практически не влияют на агрегацию тромбоцитов. В процессе воспаления НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. В механизме действия пиразолонов преобладает разобщение окисления и фосфорилирования (снижение энергообеспечения процессов воспаления) и угнетение активности протеолитических ферментов.
Разные препараты могут иметь преимущественное воздействие на определённые звенья воспаления, например, салицилаты и пиразолоны обладают выраженным антигиалуронидазным действием, производные карбоновых кислот обладают значимым антикининовым действием. Наибольшая эффективность НПВС отмечается в ранних фазах воспалительных реакций при наличии выраженного экссудативного компонента.
Анальгетический эффект препаратов применяется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. Препараты, проявляющие преимущественно анальгетичесую активность (анальгетики-антипиретики), больше подавляют синтез простагландинов в центральной нервной системе, чем в периферических тканях. Поэтому оказывает преимущественно "центральное" анальгезирующее и жаропонижающее действие и имеют очень слабую "периферическую" противовоспалительную активность. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия наркотическим препаратам. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, не обладают спазмогенным действием (имеет значение при коликах).
Жаропонижающий эффект НПВС обусловлен снижением чувствительности центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов и проявляется только при лихорадке, на нормальную температуру тела они не влияют.
НПВС обладают также антиагрегационным эффектом: при ингибировании ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез сильного эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.
Приписываемый препаратам НПВС иммуносупрессивный эффект выражен достаточно слабо, проявляется при длительном применении и имеет вторичный характер за счёт снижения проницаемости капилляров - затрудняется контакт иммунокомпетентных клеток и антител с антигеном.
Скорость наступления различных эффектов НПВС неодинакова: антипиретическое и анальгетическое действие НПВС развивается через 0,5-2 ч., противовоспалительное - через 3-4 дня, десенсибилизирующее - через 3 мес.

Классификация:

Прежде всего их можно разделить на две группы: препараты, которые используются в основном как собственно противовоспалительные средства, и которые применяются как обезболивающие и жаропонижающие (анальгетики-антипиретики). У препаратов первой группы все три их основных действия (противовоспалительное, обезболивающие и жаропонижающее) выражены больше, но и побочные эффекты также более выражены. Поэтому с обезболивающей и жаропонижающей функцией они практически не используются.
К анальгетикам-антипиретикам относятся производные анилина, салицилаты, часть производных пиразолона и производные антраниловой кислоты. В некоторых случаях как анальгетик и антипиретик может использоваться довольно слабый противовоспалительный препарат ибупрофен.
В настоящее время принята классификация НПВС по химической структуре.

1. Производные анилина (пара-аминофенола): 2. Производные салициловой кислоты (салицилаты): 3. Производные пиразолона (пиразолидины): 4. Производные карбоновых кислот:
- Фенилпропионовой кислоты: - Фенилуксусной кислоты: - Индолуксусной кислоты: - Антраниловой кислоты (фенаматы): - Других карбоновых кислот:
5. Производные оксикама:
6.Препараты разных групп:

7.Комбинированные препараты:

Интересно, что в одну и ту же группу входят препараты, достаточно сильно отличающиеся и по силе действия, и по частоте развития и характеру побочных эффектов. Например, в группе производных фенилпропионовой кислоты ибупрофен является одним из слабых НПВС, а напроксен достаточно "приличный" по силе препарат.
Также препараты могут быть классифицированы по силе противовоспалительного эффекта, селективности торможения циклооксигеназы, длительности действия и по переносимости. По экспериментальным данным можно составить несколько шкал активности препаратов, хотя они могут несколько отличаться от клинических данных:
1. Выраженность противовоспалительного действия: индометацин > диклофенак > пироксикам > напроксен > бутадион >> ибупрофен > анальгин > амидопирин > аспирин.
2. Выраженность анальгетического действия: диклофенак > индометацин >> анальгин > амидопирин > пироксикам > напроксен > ибупрофен > бутадион > аспирин.
3. Выраженность антипиретического действия: диклофенак > пироксикам > анальгин > индометацин > напроксен >> амидопирин > ибупрофен > бутадион > аспирин.
4. Выраженность ульцерогенного действия: индометацин >> пироксикам > диклофенак > напроксен > бутадион > аспирин > анальгин > ибупрофен > амидопирин.
По клиническим данным чаще всего ульцерацию вызывают аспирин и индометацин, реже пироксикам, напроксен, бутадион, более редко ибупрофен, диклофенак, анальгин.

Общие принципы применения:

Показания к применению:

1. Ревматизм и ревматические заболевания суставов (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева), реактивные и инфекционно-аллергические артриты, подагрический артрит, псориатический артрит, артриты при коллагенозах (СКВ, системная склеродермия и др.). При ревматоидном артрите, болезни Бехтерева лечение обязательно должно быть комплексным, обязательно используют другие методы лечения. В начале лечения можно использовать одновременно парентеральное и пероральное введение препаратов. При преимущественно суставной форме заболевания лечение начинают с наиболее активных (Пироксикам, Диклофенак, Индометацин), применение же относительно менее активных Аспирина, Ибупрофена допустимо только в лёгких случаях, мало пригодны пиразолоны, имеющие большое число побочных эффектов при длительном применении, хотя допустим короткий курс Бутадиона с последующим переходом на более безопасный препарат. НПВС при ревматоидном артрите применяют длительно (годами), поэтому нередко возникают побочные эффекты. Следует учитывать, что при ревматоидном артрите НПВС оказывают только симптоматический эффект, не влияя на течение заболевания. Они не способны приостановить прогрессирование процесса, вызвать ремиссию и предупредить развитие деформации суставов. В то же время облегчение, которое НПВС приносят больным ревматоидным артритом, настолько существенно, что ни один из них не может обойтись без этих препаратов. При ревматизме НПВС используют в полной дозе не менее 2 мес., традиционно используют Аспирин (3-4 г/сут), Бутадион (450-600 мг/сут), хотя более предпочтительны Индометацин, Диклофенак (75-100 мг/сут). Бутадион нежелателен при недостаточности кровообращения (задержка натрия и воды). При болезни Бехтерева одним из наиболее эффективных препаратов является Бутадион (применяется в суточной дозе 450-900 мг/сут, поддерживающая доза 100-200 мг), он хорошо снимает боли и скованность в суставах, хотя малопригоден для длительного применения из-за серьезных побочных эффектов. Допустимо начинать лечение Бутадионом с последующей (через 2-3 нед) заменой на другие препараты, возможно начинать лечение с комбинированной терапии (Индометацин + Бутадион) с последующей отменой Бутадиона. Применять из других НПВС рекомендуется наиболее активные препараты (Индометацин, Пироксикам, Диклофенак и др.) в достаточно больших дозах (Индометацин - 100-150 мг/сут), после достижения эффекта (уменьшение боли и скованности в суставах) переходят на поддерживающую дозу.

2. Неревматические заболевания позвоночника, суставов и мышц (остеохондроз, остеоартроз, миозит, тендовагинит) - используют в основном анальгетики (Анальгин), лучше применять Ибупрофен, сочетающий хороший анальгетический эффект, противовоспалительную активность и малое число побочных эффектов.

3. Травматические повреждения опорно-двигательного аппарата (ушибы, растяжения, разрывы связок) - используют препараты с хорошим анальгетическим эффектом, наиболее предпочтителен Кеторолак, при его применении можно снизить дозы наркотических анальгетиков.

4. Неврологические заболевания воспалительной и травматической природы (невралгии, радикулоневриты, люмбаго) - любые препараты с выраженным обезболивающим эффектом (Кеторолак, Диклофенак, Пироксикам), внутрь и парентерально.

5. Пред- и послеоперационная анальгезия - используют обычно парентерально Анальгин, Кеторолак.

6. Острый болевой синдром спастического генеза (почечная, печёночная колика) - наиболее предпочтительно использование препаратов, содержащих метамизол (Анальгин), так как он обладает слабым спазмолитическим эффектом. Хороший эффект даёт Баралгин, содержащий спазмолитики в дополнение к метамизолу.

7. Различные болевые синдромы (головная, зубная боли, дисменорея) - чаще применяют таблетированные комбинированные препараты, в более тяжёлых случаях допустимо короткое применение НПВС с хорошим анальгетическим эффектом (Кеторолак, Диклофенак, Пироксикам).

8. Лихорадка (если нет противопоказаний для снижения температуры) - можно использовать любые анальгетики-антипиретики. Производные антраниловой кислоты и Парацетамол более безопасны, чем пиразолоны и Аспирин.

9. Профилактика тромбозов и ретромбозов. В качестве антиагреганта наиболее широко применяется аспирин - при стенокардии, инфаркте миокарда, транзиторных нарушениях мозгового кровообращения и некоторых других заболеваниях. В то же время Аспирин слабо влияет на тромбообразование в венах, поэтому его не следует использовать для профилактики послеоперационных тромбозов в хирургии, где препаратом выбора является Гепарин.

Противопоказания:

1. Язвенная болезнь, любые эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения.
2. Бактериальные артриты и другие заболевания, симптомы которого маскируются противовоспалительным действием НПВС.
3. Беременность и период кормления грудью.
4. Дети до 2 лет.
5. Цитопенические состояния, особенно лейкопении.
6. Тяжёлые нарушения функции печени, сердца и почек.

Предосторожности:
1. Гипертензия и недостаточность кровообращения - препараты вызывают задержку натрия и воды, что может приводить к декомпенсации.
2. Любые заболевания ЖКТ, в том числе в анамнезе - можно ожидать обострения.
3. Аллергические заболевания - НПВС должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные реакции при приеме любых других НПВС.
4. Кровоточивость любого происхождения - возможно её усиление.
5. Амбулаторное применение у лиц, профессии которых требуют повышенного внимания (индометацин, бутадион).

Побочные эффекты НПВС: встречаются достаточно часто, так как эта группа лекарственных средств чаще других применяется без контроля врача, а также ввиду широты показаний и длительности применения. Механизм многих побочных эффектов тот же, что и лечебного действия. Частота развития их зависит, прежде всего, от суточной дозы, а также от длительности применения. Встречаются при любом способе введения.
1.Раздражающее действие на ЖКТ - основное отрицательное свойство всех НПВС (10-35% всех побочных эффектов), объясняется снижением протективного действия простагландинов на слизистую ЖКТ, что ведёт к увеличению кислотности желудочного сока, повышению проницаемости клеточной мембраны, снижению синтеза гликопротеидов, защитной слизи и бикарбонатов. Может проявляться диспептическими расстройствами (болями, тяжестью в эпигастрии, тошнотой, рвотой, вздутием живота, изжогой, снижением аппетита, поносом или запором - у 30-40% больных), образованием эрозий, язв в желудке и 12-перстной кишке (у 10-20% больных), вплоть до желудочно-кишечных кровотечений и перфораций (у 2-5% больных). Язвы также могут вызываться прижигающим действием плохо распадающихся таблеток аспирина. Наиболее ульцерогенны, кроме Аспирина, Индометацин, Пироксикам.
Симптоматика при поражении ЖКТ у половины больных отсутствует (особенно пожилых), выявляется часто случайно (возможно, связано с анальгетическим действием препаратов). Повышенный риск гастротоксичности имеют: пожилые пациенты (более 60 лет), курящие, злоупотребляющие алкоголем, имеющие семейный язвенный анамнез, женщины, лица с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также при совместном приеме глюкокортикоидов, антикоагулянтов. Естественно, риск увеличен также при длительной терапии НПВС, больших дозах или приеме двух или более препаратов этой группы.

Меры профилактики:

При уже развившемся осложнении, типа язвы желудка, НПВС отменяется и проводится курс противоязвенной терапии. При жёсткой необходимости продолжения приёма НПВС необходим параллельный приём Омепразола или Мизопростола при регулярном эндоскопическом контроле.
Меры профилактики и контроля: пациентов, принимающих НПВС, необходимо предупреждать о признаках поражения желудочно-кишечного тракта. Каждый месяц следует проводить анализ кала на скрытую кровь, по показаниям проводится фиброгастродуоденоскопия.

2.Гематологические реакции: Все НПВС из-за антиагрегантного действия и торможения образования протромбина в печени могут вызывать кровоточивость, чаще из желудочно-кишечного тракта (при применении аспирина больной может терять в день до 3-8 мл крови). Меры профилактики и контроля: ежемесячно проводить общий анализ крови, особенно при назначении производных пиразолона, и проверять кал на скрытую кровь.

3. Реакции гиперчувствительности и аллергические реакции (чаще кожные проявления - 12-15% всех побочных эффектов) в виде различных сыпей, крапивницы, кожного зуда, фотосенсибилизации, отёка Квинке, ринита, конъюнктивита, вплоть до бронхиальной астмы, синдромов Лайелла и Стивенса-Джонсона, анафилактического шока (очень редко). Реакции типа аспириновой астмы, крапивницы, ангионевротического отёка и анафилаксии могут быть реакциями идиосинкразии и возникают у больных, не склонных к аллергии. Поэтому Аспирин и другие НПВС рекомендуется с очень большой осторожностью применять у больных бронхиальной астмой. Чаще других реакции вызывает Аспирин, кожные проявления чаще отмечаются при использовании пиразолонов. Обычно возникают на 1-3 неделе лечения. В виде индивидуальных реакций повышенной чувствительности иногда встречаются выпадение волос (Ибупрофен).
Описано развитие острой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициалъного нефрита.

4.Реакции со стороны ЦНС (до 10% случаев) - головная боль, головокружения, обмороки, сонливость, чувство утомления, возможны депрессивные состояния, галлюцинации, спутанность сознания и даже судороги. Это действие наиболее характерно для Индометацина.

5. Нарушения функции почек (особенно внимательно надо к этому относиться при уже имеющемся нарушении функции почек, при гипертензии, сердечной недостаточности, в пожилом возрасте) обусловлено двумя механизмами. Первый - торможение синтеза простагландинов (ПГ-Е2 и простациклина), что ведёт к сужению сосудов и ухудшению почечного кровотока, вызывающих ишемические изменения в почках, снижение клубочковой фильтрации, что в свою очередь вызывает нарушения водно-электролитного обмена (задержка натрия, воды, гиперкалиемия), рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления. Более всего уменьшают почечный кровоток Индометацин и Бутадион. Другой механизм - прямое токсическое действие НПВС, которые вызывают интерстициальный нефрит (анальгетическая нефропатия), вероятность его увеличивается при длительном применении (3-6 мес).
Наиболее опасным в этом отношении являются комбинированные препараты с Аспирином, Фенацетином и Кофеином. Возможно тяжёлое поражение почек вплоть до развития почечной недостаточности. Острый канальцевый некроз могут вызвать Ибупрофен, Напроксен. При применении Бутадиона описаны случаи острого интерстициального нефрита, он также за счёт урикозурического эффекта может вызвать кристаллизацию мочевой кислоты в канальцах. Другие препараты также могут вызывать снижение функции почек (от небольшого повышения уровня креатинина до анурии).
Факторы риска нефротоксичности: лица старше 65 лет, предшествующая почечная патология, тяжёлые нарушения функции печени, гиповолемия, длительный прием НПВС, сопутствующий прием диуретиков.
Меры профилактики и контроля: клиническое наблюдение (проверять наличие отёков, регулярный контроль артериального давления, особенно при гипертензии), ежемесячно проводить общий анализ мочи, каждые 2-3 месяца определять уровень креатинина сыворотки с расчётом его клиренса.

6.Острый внутрисосудистый гемолиз с последующей острой почечной недостаточностью возникает при применении Аспирина на фоне дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

7.Мутагенное и тератогенное действие - нарастание хромосомных аберраций в лимфоцитах (Аспирин, Бутадион), канцерогенное действие (Амидопирин). Препараты (особенно Индометацин) могут тормозить родовую деятельность.

8.Нарушения водно-солевого обмена (задержка жидкости и натрия), что особенно нежелательно при недостаточности кровообращения, гипертензиях и нарушении функции почек. Это часто возникает при приёме Бутадиона, чуть меньше - Индометацина, Аспирина

. 9.Реакции со стороны глаз: помутнение роговицы, изменения полей зрения, зрачка. Возможна токсическая амблиопия, неврит зрительного нерва - связаны с применением Ибупрофена, а также ретино- и кератопатия (Индометацин) из-за отложения препарата в сетчатке и роговице).

10.Миокардиодистрофия в виде нарушений реполяризации миокарда (Бутадион).

11.Поражения печени происходят по иммуноаллергическому и токсическому механизму, возможны как бессимптомное повышение трансаминаз, так и гепатиты разной степени тяжести (холангиолитический и паренхиматозный). Наиболее часто возникают при применении пиразолонов, Индометацина и Аспирина, особенно у детей.
Меры профилактики и контроля: каждые 2-3 месяца определять уровень трансаминаз

12.Транзиторное снижение слуха при применении Аспирина, Индометацина, Ибупрофена, пиразолонов.

13. Удлинение беременности и замедление родов - из-за торможения синтеза простагландинов Е2 и F2, которые стимулируют миометрий. Поэтому НПВС и противопоказаны при беременности.

При лечении следует помнить, что ряд лекарственных препаратов (в т.ч. и противовоспалительные) сами могут вызывать суставной синдром или мышечные боли (аллергия на препараты, подагра при применении диуретиков, волчаночный синдром на гидралазин, новокаинамид, гемартрозы при применении антикоагулянтов).
Передозировка проявляется усилением побочных эффектов, особенно со стороны ЦНС, почек. Кроме стандартных детоксикационных мероприятий (после перорального приёма - промывание желудка, приём сорбентов, слабительных препаратов, сифонные клизмы, форсированный диурез, экстракорпоральная детоксикация) применяется гидрокарбонат натрия, способствующий выведению НПВС почками. Гемодиализ обычно мало эффективен. Лекарственные взаимодействия: для НПВС они достаточно многочисленны. Особое значение имеет взаимодействие с антикоагулянтами (повышение риска кровотечений), диуретиками (снижение действия, риск почечной недостаточности) и гипотензивными средствами (ослабление действия). За счёт вытеснения из связи с белком усиливается эффект гипогликемизирующих средств, барбитуратов, кортикостероидов, трициклических антидепрессантов, токсичность аминогликозидов, сердечных гликозидов, метотрексата, солей лития, фенитоина (дифенина) и некоторых других лекарственных средств. При применении амидопирина с нитратами образуются канцерогенные вещества. Анальгетический эффект наркотических анальгетиков снижается на фоне применения НПВС.
Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВС, в свою очередь, могут влиять на их действие. Так, алюминий-содержащие антациды и холестирамин ослабляют всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте, поэтому параллельное назначение таких антацидов может потребовать увеличения дозы НПВС, а между приемами холестирамина и НПВС необходимы интервалы не менее 4 часов. Щёлочи (сода) усиливают всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте, их противовоспалительное действие усиливают глюкокортикоиды и иммунодепрессанты (хотя кортикостероиды снижают анальгетический эффект НПВС), а анальгетический эффект усиливается седативными препаратами.

Правила назначения и дозировки:

Выбор препарата: реакция разных больных с одной и той же патологией на данный противовоспалительный препарат может варьировать в широких пределах - от полной неэффективности до замечательного результата. Поэтому для каждого больного необходимо подбирать наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. Разумеется, начинать желательно с препаратов, которые имеют заведомо более высокую эффективность и хорошую переносимость. Неэффективность одного из препаратов еще не говорит о неэффективности группы в целом. При замене одного препарата другим необходимо учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от анальгезирующего, последний отмечается уже в первые часы, в то время как противовоспалительный достигается через 10-14 дней регулярного приема, а при назначении некоторых НПВС (напроксен, оксикамы) еще позднее - на 2-4 неделе. Считается, что эффект терапии НПВС оценивается не ранее, чем через месяц лечения.
Одновременное применение двух или более препаратов нецелесообразно, так как, во-первых, эффективность комбинаций НПВС не доказана, во-вторых, часто один препарат снижает концентрацию другого препарата в крови (особенно аспирин), в-третьих, увеличивается частота нежелательных реакций. Зато у некоторых больных два разных препарата могут назначаться в разное время суток, например, быстровсасывающийся - утром и днем, а длительнодействующий - вечером.
Подбор дозы: при назначении препаратов используют два метода - восходящий и нисходящий. При восходящем лечении новый для больного препарат сначала назначают в наименьшей дозе на 3-4 дня, далее ступенчато по 2-3 дня дозу увеличивают до полной, и после достижения эффекта постепенно снижают до поддерживающей (до 1/4-1/6 полной) дозы. При нисходящей терапии сразу назначают полную дозу, затем снижают до поддерживающей, обычно это требуется при необходимости быстрого получения эффекта. У некоторых больных лечебный эффект достигается только при использовании очень высоких доз НПВС. В последнее время имеется тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, особенно для характеризующихся наиболее хорошей переносимостью (ибупрофен, напроксен), однако необходимо сохранять ограничения на максимальные дозы препаратов с выраженными побочными эффектами (аспирин, бутадион, индометацин, пироксикам).
Порядок и время приема: обычно НПВС назначают после еды, особенно при длительном применении. Но для получения быстрого анальгезирующего или жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать их за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приема в течение 30 минут желательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита. Желателен приём НПВС на ночь, что связано с биоритмом процесса воспаления (максимум в вечерние и ночные часы). Также момент приема препаратов может определяться временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах), тогда можно назначать НПВС в любое время суток. Например, при выраженной утренней скованности используют ранний (сразу после пробуждения) прием быстро всасывающихся НПВС или назначение пролонгированных препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в желудочно-кишечном тракте (то есть быстрым наступлением эффекта) обладают напроксен-натрий (Апранакс), диклофенак-калий (Вольтарен рапид), водорастворимый аспирин (Аспирин УПСА), кетопрофен (Кетонал).
При необходимости применения НПВС у больных с заболеваниями верхнего отдела ЖКТ их лучше назначить в виде свечей или инъекций. Применение препаратов в виде свечей удлиняет их действие, а длительность действия инъекционных форм меньше, чем при пероральном приёме.
Больных нужно предупреждать, что при простудных заболеваниях НПВС оказывают только симптоматическое действие и не обладают ни антибактериальной, ни противовирусной активностью. Поэтому при сохранении лихорадки, боли, ухудшения общего состояния они должны обращаться к врачу. Пациенты должны знать, что с жаропонижающей целью препараты принимаются при температуре тела выше 38°, и что для детей приём их нежелателен.

Характеристика отдельных групп и препаратов:

Приводится кратко, основное внимание уделяется особенностям препаратов. Фармакокинетические параметры сходны у многих препаратов (хорошее всасывание в желудочно-кишечном тракте, высокий процент связывания с альбуминами плазмы, короткий период полувыведения, метаболизм в печени, выделение практически полностью через почки), поэтому упоминаться будут только отличия от других средств. В конце обзора приведена таблица препаратов с указанием основных коммерческих названий, форм выпуска, курсовых доз.

Производные анилина (пара-аминофенола) используются только как анальгетические и жаропонижающие средства.
Фенацетин в настоящее время практически не используется, изредка встречается в составе комбинированных анальгетиков, во многих странах запрещен к применению. В печени частично превращается в активный метаболит парацетамол, другие метаболиты фенацетина токсичны (в частности, высокая нефротоксичность - "фенацетиновая почка", а так же образование метгемоглобина и гемолиз). У препарата выявлены также канцерогенные свойства: он может вести к развитию рака мочевого пузыря. Период полувыведения составляет 2-3 часа. Применяется в составе таких комбинированных препаратов, как таблетки Пиркофен, Седалгин, Теофедрин Н, свечи Цефекон.
Парацетамол (Панадол, Эффералган, Долипран) - метаболит фенацетина, очень широко применяется в различных лекарственных формах: таблетки, порошки, сиропы, растворы. Препарат не имеет никаких преимуществ перед салицилатами, к тому же оказывает токсическое действие на паренхиматозные органы, вызывает образование метгемоглобина. Противовоспалительной активности почти не проявляет. Максимальная концентрация в крови развивается через 0,5-2 часа после приема. Препарат метаболизируется в печени в 2 стадии: сначала образуются промежуточные гепатотоксичные метаболиты, затем они расщепляются при участии глютатиона. Период полувыведения - 2-2,5 часа. Продолжительность действия - 3-4 часа. Парацетамол считается одним из наиболее безопасных НПВС. Он почти не обладает гастротоксичностыо, не влияет на агрегацию тромбоцитов, не вызывает агранулоцитоз и апластическую анемию, аллергические реакции наблюдаются редко. Но при длительном приеме парацетамола возможна тяжелая анальгетическая нефропатия. Следует также помнить о гепатотоксичности парацетамола при приеме в больших дозах, это же может наблюдаться и при приеме обычных доз препарата у алкоголиков. Одномоментный прием его в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к отравлению, сопровождающемуся тяжелым поражением печени. Всасывание парацетамола в желудочно-кишечном тракте усиливают метоклопрамид и кофеин. Индукторы печеночных ферментов (барбитураты, рифампицин, дифенин и другие) ускоряют расщепление парацетамола до гепатотоксичных метаболитов и увеличивают риск поражений печени. Препарат рекомендуется при наличии противопоказаний к аспирину и другим НПВС (при бронхиальной астме, у лиц с язвенным анамнезом, у детей с вирусными инфекциями). По анальгезирующей и жаропонижающей активности парацетамол близок к аспирину. Дозировка - по 500-1000 мг 4-6 раз в день.

Салицилаты имеют некоторые особенности: слабое иммунодепрессивное и мутагенное действие, а также гипогликемизирующий эффект, не задерживают жидкость, могут стимулировать дыхательный центр, слабо уменьшают синтез протромбина, повышают выведение с мочой мочевой кислоты. Хорошо всасываются в ЖКТ, щелочная среда значительно тормозит всасывание, выведение увеличивается при ощелачивании мочи. Метаболизируются в печени, выводятся в основном почками (80%), остальное разрушается в тканях или выводится другими путями. Помимо обычных для НПВС взаимодействий ослабляют действие урикозурических средств. Эта группа препаратов больше других вызывает раздражение ЖКТ. При применении салицилатов может появиться профузное потоотделение, шум в ушах, ослабление слуха, синдром гипервентиляции, остальные нежелательные реакции обычны для других НПВС. Из этой группы в основном используется Аспирин, реже Ацетилсалицилат лизина, Долобид.
Ацетилсалициловая кислота (Аспирин, Аспро, Колфарит) - основной препарат из этой группы и старейшее противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее средство. Входит в большое число комбинированных анальгетических средств. Действие аспирина зависит от суточной дозы: малые дозы (80-325 мг) вызывают торможение агрегации тромбоцитов; средние дозы (1,5-2 г) оказывают анальгезирующее и жаропонижающее действие; а в дозе 4-6 г аспирин проявляет противовоспалительный эффект. Применяется внутрь 3-4 раза в день, вплоть до 16 г/сут., но больные очень плохо переносят более 3-4 г/сут. Иногда рекомендуют применять в дозе 0,1 г/кг с переходом на поддерживающую дозу 0,05-0,075 г/кг. Как антиагрегант применяется в дозах 125-250 мг раз в день, через день или даже через два дня, не рекомендуется здесь превышать дозу 350 мг, так как при этом начинается торможение синтеза простациклина - эндогенного антиагреганта.
Принимается только после еды, в растворённом или измельчённом виде, биодоступность около 60-70%. Период полувыведения - всего 15 минут. Под действием эстераз слизистой желудка, печени и крови от аспирина отщепляется салицилат, который и обладает основной фармакологической активностью. Максимальная концентрация салицилата в крови достигается через 2 часа после приема аспирина, его период полувыведения составляет 4-6 часов, но при использовании больших доз аспирина возможно насыщение метаболизирующих ферментов и увеличение периода полувыведения салицилата до 15-30 часов. Длительность анальгезирующего действия 4-6 ч. При ощелачивании мочи (например, при назначении антацидов, введении соды) выведение усиливается. Всасывание аспирина усиливают кофеин и метоклопрамид, щёлочи замедляют всасывание и ускоряют выведение препарата, глюкокортикоиды ускоряют его метаболизм и экскрецию. Аспирин ингибирует желудочную алкогольдегидрогеназу, что ведет к повышению уровня этанола в организме. В дозах более 4 г аспирин усиливает экскрецию мочевой кислоты, в меньших дозах ее выведение задерживается.
Имеет значительную частоту аллергических реакций из-за способности ацетилировать альбумины, причём реакции возможны у больных, не страдающих аллергиями, так как чаще всего они протекают по типу идиосинкразии. Выделяется даже особая нозологическая форма - синдром Фернан-Видаля ("аспириновая триада"): сочетание полипоза носа и/или придаточных пазух, бронхиальной астмы и полной непереносимости аспирина. Гастротоксичность высока даже при использовании в низких дозах в качестве антиагреганта; несколько меньшую гастротоксичность имеют лекарственные формы с кишечно-растворимым покрытием (Аспирин-кардио, Тромбо-АСС). У детей при применении аспирина при вирусных инфекциях может развиваться синдром Рея (гепатогенная энцефалопатия). Дает очень высокую летальность, поэтому не следует применять аспирин при острых респираторных вирусных инфекциях у детей до 12 лет.
Область применения - как противовоспалительное средство в последнее время используется редко (из-за плохой переносимости), в основном как анальгетик (имеет высокую анальгетическую активность) и антиагрегант. Аспирин слабо влияет на тромбообразование в венах, поэтому его не следует использовать при тромбофлебите и для профилактики послеоперационных тромбозов в хирургии, где препаратом выбора является гепарин и непрямые антикоагулянты. Установлено, что при многолетнем приеме в малых дозах (до 325 мг/сут) аспирин снижает частоту развития колоректального рака, показан лицам из групп риска: семейный анамнез (колоректальный рак, аденома, аденоматозный полипоз); воспалительные заболевания толстого кишечника; рак груди, яичников, эндометрия; рак или аденома толстого кишечника.
Ацетилсалицилат лизина (Ацелизин, Аспизол) - парентеральная форма аспирина (хотя есть форма и для приёма внутрь), применяется в качестве обезболивающего и жаропонижающего средства внутримышечно и внутривенно по 1-2 г 1-3 раза в день.
Дифлунизал (Долобид) относится к неацетилированным салицилатам, не вызывает явлений салицилизма. Препарат не обладает жаропонижающим действием, так как не проникает в центральную нервную систему. Он тормозит агрегацию тромбоцитов только при назначении максимальных доз (2 г/день), и этот эффект обратим. Период полувыведения - 8-12 часов, то есть обладает пролонгированным действием (применяется 2 раза в сутки).
При приёме анальгезирующий эффект отмечается уже в 1-й час. Побочные эффекты те же, что при приёме аспирина и других салицилатов, но гастротоксичность ниже. В качестве противовоспалительного средства принимается по 0,5-1 г каждые 12 часов; для снятия боли - сразу 1 г, затем по 0,5 г каждые 8-12 часов. Детям тоже не назначается. 5-аминосалициловая кислота (месалазин) - одно из основных средств лечения неспецифического язвенного колита.
Другие салицилаты применяются гораздо реже. Салицилат холина, применяется местно при отитах в каплях (отинум) и внутрь в сиропе (сахол). Салицилат натрия (салицин) уже практически вышел из применения, по всем параметрам он уступает аспирину, так же как и салициламид (альгамон). Такие салицилаты, как метилсалицилат, гидроксиэтилсалицилат и диэтиламинсалицилат, входят в состав местных противовоспалительных средств (мази, гели, кремы, капли).

Производные пиразолона: группа неоднородна - часть препаратов используется как анальгетики и антипиретики (Анальгин, Амидопирин), так как противовоспалительный эффект слабо выражен, остальные являются типичными НПВС. По анальгезирующей и антипиретической активности близки к салицилатам, по противовоспалительной - превосходят их. Пиразолоны отличаются большей частотой побочных эффектов со стороны крови и почек.

Фенилбутазон (Бутадион) - один из наиболее активных препаратов, но с серьёзными побочными эффектами, поэтому рекомендуется как резервное НПВС при неэффективности других препаратов, для короткого курса. Несколько более активен, чем другие препараты, при подагре и болезни Бехтерева. Суточная доза его 300-600 мг делится на 2-3 приёма, принимается после еды, таблетки желательно измельчить. Максимальная концентрация в крови развивается через 2 часа после приема внутрь и только через 6-8 часов после введения внутримышечно, так как препарат связывается тканями в месте инъекции. Период полувыведения составляет около 70 часов. Один из метаболитов фенилбутазона - оксифенбутазон - выпускается в виде отдельного препарата и по всем параметрам равноценен фенилбутазону. Бутадион больше, чем другие НПВС, вытесняет другие лекарственные средства из связи с альбуминами плазмы. Усиливает выведение мочевой кислоты. При приёме разнообразные побочные эффекты наблюдаются достаточно часто (у 40-50% больных): раздражение ЖКТ (в этом плане уступает только салицилатам, и использовался для получения экспериментальных язв желудка), лейкопении (вызывает чаще других препаратов), кожные реакции, нарушения водно-солевого обмена (больше других препаратов задерживает натрий и воду), из-за кардиотоксичности возможны миокардиодистрофия, увеличение сердечной недостаточности. Доказано также мутагенное действие. Может вызывать острый легочный синдром, проявляющийся одышкой и лихорадкой, может привести к обострению порфирии, может ухудшать состояние больных системной красной волчанкой. Препарат не рекомендуется для длительного применения (лучше не более 2 недель, у пожилых - не более недели), для оценки эффективности достаточно недельного курса. У детей до 14 лет не применяется.
Кебузон (Кетофенилбутазон, Кетазон) и трибузон (Бенетазон) по эффективности уступают фенилбутазону, но и побочных эффектов имеют меньше. В настоящее время применяются редко.
Клофезон (Перклюзон) - соединение фенилбутазона и клофексамида. Клофексамид обладает преимущественно анальгезирующим и меньшим противовоспалительным действием, дополняя эффект фенилбутазона. Переносимость клофезона несколько лучше, чем чистого бутадиона. Нежелательные реакции развиваются реже, но необходимо соблюдать те же меры предосторожности. Дозировка - по 200-400 мг 2-3 раза в день внутрь или ректально.
Метамизол (Анальгин) - широко используется в нашей стране как анальгетическое и жаропонижающее средство, хотя он не так редко вызывает серьёзные побочные эффекты (необратимая нефропатия, фатальные апластические анемии и агранулоцитозы, внезапная смерть). Во многих странах он запрещён к применению, как и амидопирин. При приёме внутрь максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа. Период полувыведения - 2,5 часа. Применяют внутрь по 0,5-1 г 3-4 раза в день, парентерально по 2-5 мл 50% р-ра 2-4 раза в день. В отличие от других НПВС обладает спазмолитической активностью.
Амидопирин (Пирамидон) - ранее очень широко использовался в качестве обезболивающего и жаропонижающего средства, но из-за довольно высокой токсичности (более, чем у анальгина) был снят с производства. Чаще вызывает тяжелые кожные аллергические реакции, особенно при сочетании с сульфаниламидами, а также при взаимодействии с нитритами пищи может приводить к образованию канцерогенных соединений. Однако продолжает входить в состав некоторых препаратов (Реопирин, Пирабутол, Пенталгин, Анапирин, Пиркофен).
Пропифеназон - один из наиболее безопасных анальгетиков-антипиретиков среди пиразолонов, обладает достаточно выраженным анальгезирующим и жаропонижающим действием. Входит в состав комбинированных препаратов Саридон и Пливалгин, в виде монопрепарата не используется. Всасывается быстро, максимальная концентрация в крови развивается через 30 минут после приема внутрь.

Производные карбоновых кислот: включают несколько групп (производные фенилпропионовой кислоты, фенилуксусной кислоты, индолуксусной кислоты, антраниловой кислоты и других карбоновых кислот).

Производные индолуксусной кислоты - основной препарат индометацин. Индометацин (Метиндол, Индоцид) - является стандартным НПВС, с ним часто сравнивают другие препараты. Является одним из наиболее мощных НПВС. Особенно эффективен при болезни Бехтерева и остром приступе подагры. Широко используется при лечении ревматических заболеваний суставов. Интересно, что ещё он используется у недоношенных новорожденных для фармакологического закрытия открытого артериального протока. Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема внутрь (при приёме пролонгированных форм - через 2-4 часа), терапевтическая концентрация в крови сохраняется 4-5 ч. Треть препарата выделяется через ЖКТ, остальное - почками, период полувыведения составляет 4-5 часов. Индометацин больше, чем другие НПВС, ухудшает почечный кровоток, поэтому может значительно ослаблять действие диуретиков и антигипертензивных средств. Сочетание Индометацина с диуретиком триамтереном очень опасно, так как провоцирует развитие острой почечной недостаточности.
Побочные эффекты при приёме Индометацина развиваются у 35-50% больных, частота и выраженность зависят от суточной дозы. Наиболее характерны нейротоксические реакции: головная боль, головокружение, оглушённость, снижение внимания; гастротоксичность выше, чем у аспирина. Выявлено, что у больных остеоартрозом он ускоряет деструкцию суставного хряща, поэтому при этой патологии не рекомендуется длительный курс. Часто Индометацин назначают по схеме восходящей терапии, лечение начинают обычно с 25 мг 3 раза в день, можно повышать до 150 мг/сут, реже до максимальной 200 мг (в 3-4 приёма). Таблетки-ретард и ректальные свечи назначают 1-2 раза в день.
Сулиндак (Клинорил) - сходен с индометацином, но имеет большую длительность действия и меньше побочных эффектов. Примечателен тем, что является "пролекарством", т.е. вначале неактивен, а в печени превращается в активный метаболит. Пища незначительно снижает всасывание препарата. Максимальная концентрация активного метаболита сулиндака в крови отмечается через 3-4 часа после приема внутрь. Период полувыведения сулиндака - 7-8 часов, а активного метаболита - 16-18 часов, что обеспечивает продолжительный эффект и возможность приема 1-2 раза в день. Препарат выделяется и с мочой и с калом, а активный метаболит - только с калом. Из побочных эффектов чаще других встречаются диспептические расстройства в виде болей в животе, тошноты, запоров. Довольно слабо влияет на почечный кровоток и клубочковую фильтрацию - таким образом, почти не взаимодействует с диуретиками и антигипертензивными препаратами. Но гепатотоксичность выше, чем у индометацина.
Обычно назначается в суточной дозе 400 мг в 1-2 приёма.

Этодолак (Эльдерин) - препарат отличается некоторой селективностью в отношении ЦОГ-2, поэтому обладает меньшей гастротоксичностью благодаря меньшему ингибирующему влиянию на синтез ПГ-Е2 в слизистой желудка.
Период полувыведения составляет 7 часов, в остальном по фармакокинетике мало отличается от других НПВС. Принимают внутрь по 200-400 мг каждые 6-8 часов, максимальная суточная доза - 1200 мг. У детей не применяется. Производные фенилуксусной кислоты: наиболее известен Диклофенак натрия. Диклофенак-натрий (Ортофен, Вольтарен, Реводин) - самый используемый препарат из НПВС, поскольку является одним из наиболее хорошо переносимых и активных НПВС. Биодоступность составляет 50-60%, что обусловлено эффектом "первого прохождения". Максимальная концентрация в крови развивается через 0,5-2 часа после приема внутрь и через 10-30 минут после введения внутримышечно. Период полувыведения - 1,5-2 часа. Выделяется из организма и с мочой и с калом.
Действующая доза обычно до 150 мг/сут, разделённая на 3 приёма (по 25-50 мг 2-3 раза в день), таблетки-ретард по 100 мг применяются 1-2 раза в день, внутримышечно вводят по 75 мг 1-2 раза в день. Из побочных эффектов (а частота их невелика) чаще других встречаются головная боль, аллергические сыпи, боли в животе.
Существует также препарат диклофенак-калий (Вольтарен рапид), в отличие от натриевой соли быстрее всасывается, причем, преимущественно в желудке; оказывает более быстрый анальгезирующий эффект - через 20-30 минут после приема внутрь. Показан для быстрого купирования болей.

Производные пропионовой кислоты: у этих препаратов противовоспалительный эффект несколько меньше, чем у наиболее активных препаратов, и лучше выражен анальгетический эффект.
Ибупрофен (Бруфен, Долгит) - больше выражен анальгетический эффект, а вот по противовоспалительному действию уступает многим другим препаратам, однако при приёме ибупрофена в суточных дозах 1200 мг и выше достигается удовлетворительный противовоспалительный эффект. Очень хорошо переносится и мало раздражает ЖКТ (один из наименее гастротоксичных НПВС). У него нет мутагенного действия, поэтому его можно применять при беременности. Пища незначительно снижает его всасывание, максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема внутрь. Быстро метаболизируется и выводится из организма, через почки и ЖКТ. Период полувыведения 1,8-2,5 часа. Противовоспалительный эффект сохраняется 4-6 ч., анальгетический и жаропонижающий - до 8 часов. Применяется чаще как анальгетик и антипиретик, а также при легких вариантах течения ревматоидного артрита, других артритов. Дозировка: суточная доза 1200-1600 мг делится на 4-5 приёмов. Имеются данные об эффективности длительного применения ибупрофена в высоких дозах - 20-30 мг/кг (максимально 1600 мг) в 2 приёма у больных муковисцидозом (замедление прогрессирования легочной деструкции).

Напроксен (Напросин, Апранакс) - довольно эффективный и хорошо переносимый препарат, поэтому является часто применяемым НПВС. Противовоспалительный эффект развивается медленно, с максимумом через 2-4 недели. Обладает сильным анальгезирующим и жаропонижающим действием. Антиагрегационный эффект проявляется только при назначении высоких доз препарата. Не обладает урикозурическим действием. Максимальная концентрация в крови отмечается через 2-4 часа после приема внутрь, период полувыведения - около 15 часов, что позволяет назначать его 1-2 раза в день. Из побочных эффектов чаще других встречаются желудочно-кишечные реакции, гастротоксичность меньше, чем у индометацина, пироксикама. Доказано, что у больных с остеоартрозами он тормозит активность фермента протеогликаназы, предупреждая дегенеративные изменения суставного хряща, чем выгодно отличается от индометацина. Суточная доза препарата 500-1000 мг, разделённая на 2 приёма, на короткий срок доза может быть увеличена до 1500 мг/сут.
Быстрорастворимая форма напроксена, напроксен-натрий (Алив, Апранакс), отличается от обычного напроксена более быстрым всасыванием в желудочно-кишечном тракте и повышенной биодоступностью. Анальгезирующий эффект развивается уже через 15 минут, а максимальная концентрация в крови - через 1 час. Период полувыведения - 13 часов, что позволяет применять его не более 2 раз в день. Применяется как быстродействующий анальгетик при головной и зубной боли, послеоперационных болях, травмах, дисменорее, по 220-550 мг 1-2 раза в день.

Флурбипрофен (Ансейд, Флугалин, Фробен) по свойствам близок к напроксену, но побочные эффекты, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, кожные сыпи, бронхоспазм отмечаются несколько чаще, чем при назначении напроксена. Максимальная концентрация в крови развивается через 1,5 часа после приема внутрь. Период полувыведения варьирует у различных больных от 3 до 9 часов. Обычно принимают по 50-100 мг 3-4 раза в день. Кетопрофен (Кетонал, Кнавон, Профенид) - препарат не уступает по противовоспалительной активности индометацину, напроксену и диклофенаку, активнее пироксикама, имеет достаточно сильный анальгезирующий эффект. Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема внутрь, через 2 -4 часа после ректального и через 15-20 минут после внутримышечного введения. Период полувыведения составляет 1,5-2 часа. Нежелательные реакции, в основном, со стороны желудочно-кишечного тракта. Принимается внутрь и ректально 100-300 мг/сутки в 2-3 приема, парентерально по 100 мг 1-2 раза в сутки.

Тиапрофеновая кислота (Сургам) - препарат сходен с напроксеном. Максимальная концентрация в крови развивается через 1 час, период полувыведения - 3 часа. Положительно влияет на метаболизм суставного хряща. Особенности побочных эффектов - может вызывать раздражение слизистой оболочки мочевого пузыря вплоть до развития цистита, что проявляется гематурией и дизурическими явлениями, поэтому не рекомендуют использовать при заболеваниях мочевыводящих путей и предстательной железы. Обычная дозировка - по 300 мг 2 раза в день.

Фенопрофен (Налфон) - по противовоспалительной активности близок к напроксену, по анальгетической - к аспирину. Максимальная концентрация в крови развивается через 2 часа после приема внутрь, период полувыведения составляет около 3 часов. Принимается по 200-300 мг 3-4 раза в день.

Производные антраниловой и других кислот: противовоспалительное действие выражено меньше, чем у стандартных препаратов, поэтому используются как анальгетические и жаропонижающие средства. Противовоспалительное действие больше у толфенамовой кислоты. Все препараты достаточно хорошо переносятся, изредка возникают желудочно-кишечные расстройства.
Мефенамовая к-та (Понстел) - как анальгетик превосходит салицилаты. Медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте, частично метаболизируется в печени, период полувыведения - 4 часа. Нежелательные реакции встречаются у четверти больных, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, характерной является диарея вследствие раздражения толстой кишки. Суточная доза 1,5-3 г делится на 3-4 приёма, обычно принимают сначала 0,5 г., затем по 0,25 4 раза в день. Длительность лечения не должна превышать 7-10 дней.

Этофенамат (Реймон гель, Этогель) - препарат для наружного применения (для противовоспалительного и обезболивающего эффекта). Применяется при бурсите, тендовагините, артрите, миозите, люмбаго, растяжениях, вывихах, ушибах. Местно втирается 2-3 раза в день, но не на поврежденную кожу. Нифлумовая кислота (Дональгин) - препарат сходен с мефенамовой кислотой. Показания те же. Принимается по 250 мг 3-4 раза в день.

Производные оксикама - группа достаточно активных, хорошо переносимых и пролонгированных препаратов, но их противовоспалительный эффект развивается медленнее, чем у других НПВС. Препараты могут применяться сублингвально (всасываются в полости рта).

Пироксикам (Роксикам, Фелден) - обладает сильным противовоспалительным эффектом, который развивается в течение 1-2 недель постоянного приема, максимальный эффект отмечается через 2-4 недели. Оказывает быстрое и выраженное анальгезирующее действие, особенно при внутримышечном введении. Максимальная концентрация в крови развивается через 3-5 часов, имеет длительный период полувыведения (45-60 часов). Равновесная концентрация в крови создается через 7-12 дней, поэтому клинический эффект и развивается медленно. Препарат является одним из наиболее гастротоксичных НПВС, особенно при длительном назначении в дозе 30 мг в сутки и выше. Возможны и другие нежелательные реакции. Применяется как противовоспалительное средство, хотя может использоваться и как анальгетик. Доза - 20 мг/день в один прием внутрь или ректально. Иногда для быстрого эффекта в первые 2 дня назначают дозу насыщения (40 мг/день) в 1-2 приема, а затем снижают до 20 мг/день.

Теноксикам (Тилкотил) сходен с пироксикамом, однако менее гастротоксичен. Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2,5 часа при приеме натощак и через 4-6 часов при приеме после еды. Период полувыведения составляет 60-75 часов. Полный клинический эффект развивается через 2 недели. Доза внутрь, ректально и внутримышечно - 20 мг/сутки в один прием.

Лорноксикам (Ксефокам) больше других препаратов этой группы ингибирует ЦОГ, примерно в одинаковой степени блокируя ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Имеет выраженное анальгезирующее и противовоспалительное действие. Максимальные концентрации в плазме крови отмечаются через 1-2 ч. Выводится преимущественно через кишечник и почки, период полувыведения - 3-5 ч. Ещё менее гастротоксичен, чем пироксикам и теноксикам. Дозировка - по 8 мг 2 раза в день; возможен прием ударной дозы 16 мг, парентерально 8-16 мг (1-2 дозы с интервалом 8-12 часов).

Мелоксикам (Мовалис) - является представителем нового поколения НПВС - селективных ингибиторов ЦОГ-2, он избирательно тормозит образование простагландинов, участвующих в формировании воспаления и значительно меньше влияет на синтез простагландинов, регулирующих почечный кровоток, выработку защитной слизи в желудке и агрегацию тромбоцитов. По силе противовоспалительной активности мелоксикам не уступает самым активным НПВС, но существенно меньше вызывает нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта и почек. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 90% и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в крови развивается через 5-6 часов, а равновесная концентрация создается через 3-5 дней. Период полувыведения 20 часов, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Применяется внутрь и внутримышечно по 7,5-15 мг 1 раз в сутки.

Препараты разных групп:

Набуметон (Релафен) относится к селективным ингибиторам ЦОГ-2, отличается пролонгированным действием, хорошей переносимостью и высокой эффективностью. Пища ускоряет всасывание препарата. В печени образуется активный метаболит с периодом полувыведения примерно равным 24 часам. Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта встречаются реже, чем при приеме других НПВС. Дозировка 1000 мг один раз в день, в отдельных случаях 1500-2000 мг в день, в 1-2 приема, независимо от приема пищи.

Целекоксиб (Целебрекс) - производное сульфонамида, также является селективным ингибитором ЦОГ-2, в связи с этим избирательно нарушает образование простагландинов, участвующих в формировании воспалительной реакции, и не влияет на продукцию простагландинов, регулирующих почечный кровоток и целостность слизистой оболочки ЖКТ. Не влияет на агрегацию тромбоцитов. Имеет выраженное противовоспалительное и анальгезирующее действие. Пища замедляет скорость всасывания, но увеличивает его биодоступность (на 10-20%). Выделяется больше с калом, меньше с мочой. Период полувыведения примерно 11 ч.
Препарат значительно реже, чем другие НПВС, вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ. Могут отмечаться головная боль, головокружение, нарушения сна, сыпи, явления ринита; нефротоксических реакций не зарегистрировано. Из лекарственных взаимодействий отмечено увеличение концентрации лития в плазме, не установлено взаимодействий целекоксиба с диуретиками, антигипертензивными препаратами, непрямыми антикоагулянтами, метотрексатом. Назначают внутрь в суточной дозе 100-200 мг в 1-2 приема.

Нимесулид (Найз, Месулид) - также относится к селективным ингибиторам ЦОГ-2. Максимальная концентрация в крови развивается через 1,5-2,5 часа. Треть выводится кишечником, остальное - с мочой. Принимается после еды по 100 мг 2 раза в день. Кеторолак (Торадол, Кетродол) - сильный анальгетик, по степени этого эффекта он превосходит многие НПВС. Кеторолак обладает также жаропонижающим и антиагрегационным действием. Максимальная концентрация в крови развивается через 35 минут после приема внутрь и через 15 минут после введения внутримышечно, период полувыведения 5-6 часов. Из побочных эффектов наиболее часто отмечаются желудочно-кишечные нарушения и повышенная кровоточивость, обусловленная антиагрегационным действием. В сочетании с наркотическими анальгетиками обезболивающий эффект усиливается, что дает возможность применять их в более низких дозах. Препарат используется для купирования различных болей (почечная колика, травматические боли, при неврологических заболеваниях, до и после операции, можно в сочетании с опиоидными анальгетиками). Не следует вводить кеторолак перед длительными операциями с высоким риском кровотечений, для обезболивания родов, купирования боли при инфаркте миокарда. Длительность применения кеторолака не более 7 дней, а у лиц старше 65 лет препарат должен назначаться с осторожностью. Назначается внутрь по 10 мг каждые 4-6 часов (суточная доза 40 мг), парентерально по 10-30 мг не более 2 дней (суточная доза - 90 мг).

Комбинированные препараты:

Существует большое количество комбинированных препаратов, содержащих, кроме НПВС, другие лекарственные средства, которые усиливают анальгетический и жаропонижающий эффект НПВС, а также уменьшают вероятность нежелательных реакций. Рассмотрим только наиболее популярные и примечательные из них.
Баралгин (Триган, Максиган, Баралган, Спазвин, Спазмалгин) - это сочетание метамизола (анальгина) с миотропным (папавериноподобным) спазмолитиком (питофенон) и ганглиоблокатором (фенпивероний). Применяется для купирования болей, преимущественно обусловленных спазмом гладкой мускулатуры (почечная колика, печеночная колика и другие). Как и другие лекарственные средства, обладающие атропиноподобной активностью, противопоказан при глаукоме и аденоме простаты. Внутрь принимают по 1-2 таблетки 3-4 раза в день, парентерально по 3-5 мл 2-3 раза в день. Реопирин (Пирабутол) - в состав входит по 125 мг аминофеназона (амидопирин) и фенилбутазона (бутадион). Достаточно широко применялся в качестве анальгетика и (меньше) противовоспалительного средства. Но сейчас препарат не имеет преимуществ по эффективности перед современными НПВС, при этом существенно превосходя их по количеству и тяжести нежелательных реакций (особенно высок риск развития гематологических осложнений). Также при внутримышечном введении фенилбутазон связывается тканями в месте инъекции и плохо рассасывается, что задерживает развитие эффекта и является причиной частого развития инфильтратов. Поэтому в настоящее время применение комбинированных препаратов, состоящих из фенилбутазона и аминофеназона, в большинстве стран запрещено. Внутрь принимают по 1-2 таблетки 3-4 раза в день, внутримышечно 2-3 мл 1-2 раза в день (у детей не применяется).

Пливалгин содержит по 210 мг парацетамола и пропифеназона, 50 мг кофеина, 25 мг фенобарбитала и 10 мг кодеина фосфата. Анальгезирующий эффект препарата усилен за счет наличия наркотического анальгетика кодеина, фенобарбитала, обладающего седативным действием, и кофеина. Применяется при болях различной локализации (головная, зубная, мышечная, суставная, невралгия, дисменорея), лихорадке. При частом использовании, особенно в повышенной дозе, может возникать чувство усталости, сонливости, возможно развитие лекарственной зависимости. Принимают по 1-2 таблетки 3-4 раза в день. Саридон - это 250 мг парацетамола, 150 мг пропифеназона и 50 мг кофеина. Характеризуется высокой биодоступностью и быстрым развитием анальгезирующего эффекта. Парацетамол увеличивает биодоступность пропифеназона, кофеин уменьшает венозный застой в головном мозге, ускоряет кровоток, усиливая действие анальгетиков при головной боли, а также улучшает всасывание парацетамола. Показан при болевом синдроме различного генеза (головная, зубная боль, дисменорея), а также при лихорадке. Принимают по 1-2 таблетки 1-3 раза в день.

Артротек: в перепарат входит 50 мг диклофенака-натрия и 200 мг мизопростола (который уменьшает частоту и выраженность побочных эффектов диклофенака). Поэтому развитие эрозий и язв желудка при его использовании отмечается значительно реже. Принимают по 1 таблетке 2-3 раза в день.

Алка-Зельтцер - "шипучие" таблетки, содержащие по 324 мг аспирина, 965 мг лимонной кислоты и 1625 мг натрия бикарбоната. Натрия бикарбонат нейтрализует в желудке свободную соляную кислоту, уменьшая ульцерогенное действие аспирина. Кроме того, он усиливает всасывание аспирина. Применяется, главным образом, при головной боли, особенно у лиц с повышенной кислотностью в желудке. По 1-2 таблетки 3-4 раза в день. Цитрамон П содержит 240 мг аспирина, 180 мг парацетамола и 30 мг кофеина, которые взаимно усиливают действие друг друга. Он применяется, в основном, при головной боли. По 1-2 таблетки 1-3 раза в день.

В качестве итога: мы видим большое разнообразие препаратов, причём некоторые явно лучше других, и не обязательно существенно дороже. И тем не менее, эти препараты не уходят с рынка, продолжают пользоваться популярностью, не всегда потому, что многие врачи привыкли именно к ним. Дело в том, что (и это уже упоминалось) реакция больных на препараты часто существенно отличается - бывает так, что на дорогой и эффективный препарат (типа мовалиса или целебрекса) реакции практически нет, а на какой-нибудь банальный ибупрофен - прекрасный эффект

Информационный сервер ФАРМиндекс Серия сборников для практикующих врачей Выпуск 2 Терапия