Формирование системы управления качеством на фармацевтическом предприятии на основе GMP
Туманов Константин Михайлович: генеральный директор ООО "МКС ФАРМ", к.э.н.
* Продолжение цикла статей, посвященных конкурентоспособности фармацевтических предприятий и инновационным конкурентным преимуществам. Начало - в предыдущих выпусках "ФАРМ-индекса".
Для российских фармацевтических предприятий отраслевой версией стандарта в области управления качеством может быть признан ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)", который разработан Минздравом России в 1998 году и рекомендован к внедрению на отечественных фармацевтических предприятиях.
Данный стандарт основан на международно признанных руководствах в данной области, главным образом, на документации GMP (Good Manufacturing Practic) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). По определению ВОЗ, Правила GMP предназначены, в первую очередь, для снижения риска, присущего любой фармацевтической продукции. Это одна из немногих позиций глобального межгосударственного взаимодействия, где принята единая методология, основу которой составляет перенос акцента с контроля качества готовой продукции на обеспечение качества на всех этапах производства и реализации лекарственных средств.
Впервые требования GMP были сформулированы в 1963 г. в США. В последствии получили развитие в ряде других стран: в 1968 г. в Италии и Канаде, в 1969 г. - в Сингапуре и Швеции, в 1971 г. - в Австралии, Великобритании, Норвегии, Польше, в 1974 г. - на Филиппинах.
Следует отметить, что этому в значительной степени содействовала ВОЗ, которая уже в 1967 г. сформулировала, а в 1969 г. рекомендовала всем странам принять и применять международные правила организации производства и контроля качества ЛС1 . В дальнейшем эти правила были включены в дополнение ко II изданию Международной фармакопеи2 . Существенную поддержку развитию концепции GMP оказала также Международная федерация ассоциаций производителей лекарств (IFPMA), организовавшая в 1971 г. первый международный симпозиум по GMP . В настоящее время около 140 государств присоединились к Системе Всемирной организации здравоохране-ния (ВОЗ) удостоверения (сертификации) качества медикаментов в международной торговле, основанной на стандартах GMP3.
Проведенный анализ стандартов GMP показывает, что в целом они базируются на необходимости устранения негативных моментов в производственном процессе, в результате учета тех факторов, которые могут нанести ущерб готовой продукции. Кроме того, в основе концепции GMP лежит понимание ограниченных возможностей контроля качества лекарственных средств путем лабораторных испытаний образцов готовой продукции. Подобные испытания рассматриваются лишь в качестве составной части общей сис-темы гарантий качества лекарственных средств, обеспечиваемой в их произ-водстве комплексом правил GMP. Правила GMP носят системный и преду-преждающий характер. В сфере производства и общего управления фирмой требования GMP сводятся к положению, что производство лекарственных средств должно иметь все необходимые условия включая: квалифицирован-ный персонал; достаточные и пригодные для работы помещения; соответствующее оборудование; надлежащие исходные материалы; утвержденные тех-нологические регламенты и инструкции; подходящие условия складирования и транспорт; достаточные возможности и ресурсы для проведения контроля качества. При этом ключевые стадии производственных процессов четко определены, описаны и валидированы.
Система GMP требует четкого ведения документации. Так, например, все производственные операции протоколируются по мере их выполнения. Протоколы производственных операций и все данные по отгрузке сохраняются таким образом, чтобы можно было проследить движение каждой серии лекарственных средств. Предусматривается также необходимость анализа жалоб и рекламаций в отношении проданных лекарственных средств с целью принятия мер корректирующего характера.
Отечественный ОСТ 42-510-98 в целом базируется на основных положения GMP. Классификация помещений производства стерильных ЛС соответствует классификации GMP ЕС4 по количеству и наименованию классов чистоты, а также по допустимому содержанию в воздухе производственных участков механических частиц и микроорганизмов. Кроме того, документ содержит классификацию помещений производства нестерильных ЛС, что является весьма актуальным для отечественных фармацевтических предприятий, так как в настоящее время в стране организуется большое количество предприятий по производству таблеток, капсул, мазей и других нестерильных лекарственных форм.
Отечественный стандарт включает существенно переработанные и дополненный раздел "Процесс производства", в контексте подразделов "Документация", и "Валидация". При этом следует заметить, что впервые ссылка на правила GMP России содержится в руководстве ВОЗ5 именно в связи с разделом "Валидация".
Соответственно в ОСТ 42-510-98 введены ряд новых терминов и даны их международно признанные определения. В документе описаны понятия "Управление качеством" и "Система обеспечения качества".
Под управлением качеством (Quality Management) в фармацевтической промышленности понимается обеспечение надлежащего производства и контроля качества на всех этапах процесса производства лекарственных препаратов. Понятие управления качеством базируется на обеспечении качества, включающем контроль качества и правила правильного производства (рис. .1.).
Рисунок 1. Система управления качеством на фармацевтическом предприятии, соответствующая ОСТ 420510-98
В соответствии с ОСТ 42-510-98 обеспечение качества представляет собой "широко распространенную концепцию, включающую мероприятия, ко-торые оказывают влияние на качество готового продукта и гарантируют соответствие его требованиям нормативной документации". Система обеспечения качества включает в себя выполнение требований GMP, а также "Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств" ("Good Laboratory Practice" - GLP), "Правила клинических испытаний" ("Good Clini-cal Practice -GCP).
Система обеспечения качества предназначена того, чтобы фармацевтическое предприятие могло гарантировать, что:
- разработка, испытания и изготовление лекарственных препаратов приведены с учетом требований GMP, GLP,GCP;
- производство обеспечено утвержденными технологическими регламентами и методиками, инструкциями, учитывающими правила GMP;
- четко определена ответственность руководящего персонала за качество готового продукта, что должно быть установлено должностными инструкциями;
- контроль качества исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов проведены на стадиях их изготовления и/или поставки и перед применением в производстве;
- проведена регистрация всех производимых контрольных испытаний сырья, вспомогательных упаковочных и маркировочных материалов, полуфабрикатов и готовых продуктов постадийного контроля процесса производства, калибровки приборов и валидация;
- готовый продукт произведен в соответствии с утвержденными технологическими регламентами;
- реализация готового продукта осуществлена только после получения соответствующего разрешения руководителя отдела контроля качества;
- имеется документация, позволяющая контролировать условия хранения продукта, сроки годности у производителя, а также при транспортировке и реализации.
Система контроля качества, включающая объекты контроля, контрольные операции и их последовательность, техническое оснащение, методы, средства механизации, автоматизации и компьютеризации контрольных операций, являются неотъемлемой частью производственного процесса.
Стандартом определено, что каждое фармацевтическое предприятие должно иметь отдел контроля качества (ОКК), который является самостоятельным и независимым структурным подразделением фармацевтического предприятия. Установлены основные требования, предъявляемые к ОКК, среди которых требования к персоналу, оборудованию, документации, видам и методам контроля.
Составной частью системы обеспечения качества на фармацевтическом предприятии являются "Правила правильного производства (GMP", которые гарантируют, что производство и контроль осуществляются на предприятии согласно требованиям соответствующей документации. "Правила..." позволяют минимизировать риск производственных ошибок, которые не могут быть устранены или предотвращены только посредством контроля качества продукта. При этом выделяют наиболее часто встречающиеся ошибки: перекрестная контаминация и смешивание и/или перепутывание готовых продуктов.
Соответственно "Правила..." предусматривают четкую регламентацию всех производственных процессов и контроля процесса для подтверждения его пригодности для выпуска готовых лекарственных средств требованиям качества; проведение валидации всех стадий производства, которые могут оказывать влияние на качество продуктов и всех существенных изменений в нем; соответствующее ресурсное обеспечение процесса производства (персонал, оборудование, помещение, сырье и т.д.); наличие документации, подтверждающей выполнение требований к качеству производственного процесса и готовых продуктов; хранение и реализацию готового продукта таким образом, чтобы свести к минимуму возможность риска снижения качества.
Кроме того, в "Правилах..." важное место отводится работе, связанной с анализом возможных отклонений, причин снижения качества. Так, определено, что на фармацевтическом предприятии необходимо проводить "регистрацию всех этапов производства, подтверждающую, что все требуемые операции были выполнены, а полученные продукты по количеству и качеству соответствуют установленным требованиям. Все отклонения должны быть тщательно зарегистрированы и изучены. При необходимости должен быть определен порядок возврата любой серии готового лекарственного средства , продажи или поставки с последующим анализом причин нарушения его качества с целью предупреждения повторения выявленных ошибок".
Таким образом, давая в целом положительную оценку вышеизложенным положениям отечественного стандарта, следует отметить, что, преследуя в целом аналогичные цели и задачи, отечественный отраслевой стандарт отклоняется от международных правил GMP по значительному числу требований. Это признается и в самом отраслевом стандарте, в котором отмечается, "что в полном объеме требования, предъявляемые к производству лекарственных средств, должны быть изложены в специальных нормативных документах". Наиболее существенное отставание касается отсутствия связи между правилами GMP, изложенными в ОСТ, регистрационной и лицензионной документацией; использованием концепции "Специалиста ответственного за качество" ("Authorized Person" по терминологии ВОЗ); отсутствием требования по информированию профильных национальных государственных органов о возникновении проблем с качеством, а также зарубежных стран, куда могла быть направлена отзываемая продукция. Следует заметить, что эти проблемы не находят достаточного развития и в последующих специальных нормативных документах, регламентирующих реализацию (ОСТ) 42-510-98. Например, Методические указания "Производство лекарственных средств. Система документации. Примерные формы и рекомендации по заполнению", введенные в действие приказом Министерства промышленности, науки и технологий Российской Федерации в 2002 году.
Наиболее полный сравнительный анализ отличий отечественного ОСТ 42-510-98 от основных положений других руководств по GMP (GMP ВОЗ, GMP EC, GMP США) содержится в статье А.П. Мешковского6 , по мнению которого основными отличиями российского ОСТ от других действующих в настоящее время правил GMP являются:
- наличие дополнительных требований по организации производства стерильных ЛС в конце ряда разделов;
- введение классификации помещений производства нестерильных ЛС по содержанию в воздухе микроорганизмов;
- наличие раздела "Валидация", в котором указаны ее виды и основные элементы и установлены общие требования к порядку проведения валидации на фармацевтических предприятиях.
ОСТ 42-510-98 практически не затрагивает вопросов связи правил GMP с регистрацией ЛС и лицензированием фармацевтических производств. В действующем в России с 1994 г. "Положении о порядке получения разрешения (лицензии) на промышленное производство и реализацию производителями ЛС" (п.2.6.) указано, что "особое внимание уделяется при создании новых производственных участков требованиям РД 64-125-91 ...". В ОСТ не рассматриваются специфические вопросы производства различных групп ЛС, описанные в приложениях к правилам GMP ЕС или ВОЗ. Учитывая отсутствие в настоящее время приложений к ОСТу и в связи с особой важностью стерильных ЛС, в конце ряда разделов достаточно подробно описаны дополнительные требования к организации их производства. Необходимо подчеркнуть, что приложения к правилам GMP ВОЗ и ЕС в основном разрабатывались в течение нескольких лет после введения документов в действие.
Таким образом, проведенное исследование показывает, что полная эквивалентность отечественного ОСТ с правилами GMP еще не достигнута. Однако разработчики ОСТ придерживаются иного мнения. Учитывая данную ситуацию, Минздрав России в 2000 году обратился к европейскому бюро ВОЗ с просьбой провести независимую экспертизу. Результаты экспертизы дадут возможность определить дальнейшие перспективы реализации данного стандарта.
В настоящее время приказом Минздрава России и Минэкономики России от 03.12.99 432/512 "О введении в действие стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)" в зависимости от типа производства установлены сроки введения данного ОСТ:
- для действующих производств ГЛС - с 01.06.2000 по 31.03.2005;
- для действующих производств фармацевтических субстанций - с 01.06.2000 по 31.12.2008 года;
- для вновь созданных и реконструированных производств - с 01.06.2000.
Многие из элементов GMP предприятия могут и должны внедрять при имеющейся материально-технической базе и ограниченных финансовых ресурсов.
Следует отметить, что для успешного внедрения ОСТа 42-510-98 на отечественных фармацевтических предприятиях, в первую очередь, необходимо создать или пересмотреть существующие документы по строительному проектированию, по организации производства стерильных и нестерильных ЛС, по валидации, инспектированию и лицензированию фармацевтических производств, положение об Уполномоченном лице, а также организовать обучение сотрудников, как фармацевтических предприятий, так и инспектирующих организаций. При этом, очевидно, следует согласовать основные положения ОСТа с таковыми разрабатываемых документов и Федерального закона "О лекарственных средствах" с тем, чтобы содержащиеся в них терминология и используемая методология организации фармацевтического производства были едины. Для проведения указанной выше работы необходимо привлечь специалистов различных организаций и ведомств, занимающихся рассматриваемыми вопросами.
В целом же внедрение (ОСТ) 42-510-98 на российских фармацевтических предприятиях осуществляется крайне медленно, что объясняется рядом причин. Так, следует отметить весьма распространенную точку зрения руководителей фармацевтических предприятий о необходимости значительных средств для модернизации и реконструкции производств, которые потребуют-ся в связи с введением GMP. Соответственно, высказываются опасения о росте себестоимости, а, следовательно, и цен на отечественные лекарственные средства и снижению их конкурентоспособности в соответствии с зарубеж-ными аналогами. В определенной мере связанной с этой точкой зрения явля-ется и другая позиция отечественных производителей, которая представляет
GMP как некое нововведение придуманное "акулами фармацевтического рынка", с целью устранения конкурентов в лице российских производителей и расширения границ собственного влияния.
Подобная ситуация требует изменения менталитета всех участников процесса производства лекарственных средств: от лиц принимающих решения до исполнителей любого уровня и, соответственно, осознания неизбежности перехода к работе в рамках Правил GMP в кратчайшие, реально возможные, сроки. Учитывая данную ситуацию, Минздрав РФ и Министерство экономического развития и торговли РФ разработали программу действий по внедрению GMP, предусматривающую запрещение выдачи лицензий на фармацевтическое производство с 1 июля 2000 года, для вновь открываемых предприятий, не готовых работать в рамках установленных требований. Действующим предприятиям, стандарт GMP необходимо внедрить до 2005 года, после чего нарушения стандартов надлежащей производственной практики будут' счи-таться достаточным основанием для прекращения действия (отзыва лицензии на производство лекарственных средств.
Данная ситуация в основном определяет мотивацию руководства фармацевтических предприятий в отношении внедрения GMP. Основными мотивационными причинами являются необходимость выполнения Приказа Минздрава РФ и Министерства экономического развития и торговли РФ и невозможность получить продление лицензии без внедрения ОСТ.
Между тем ситуация с качеством лекарственных средств, находящихся в обращении на российском фармацевтическом рынке, остается неблагополучной. По данным Департамента государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники Минздрава России в 1999 году контролирующими органами из обращения было изъято 1644 серии недоброкачественных препаратов, из них 65% производства России, за 1 полугодие 2000 года - 1064 серии, из них 61 % отечественного производства.
При анализе рекламаций на качество препаратов, предъявленных производителям в 1999 году, установлено, что наиболее часто инъекционные препараты не соответствуют установленным требованиям по показателю "Механические включения", "Описание", "Цветность"; твердые лекарственные формы - по показателям "Описание", "Маркировка", "Количественное содержание"; мягкие лекарственные формы - по показателям "Описание" и "Количественное содержание". 63,8 % всех рекламаций на качество отечественных лекарственных средств являются результатом производственных ошибок7 .
Анализ нарушений, выявляемых при инспектировании предприятий, показывает, что все проблемы, связанные с качеством вызваны:
- снижением производственной дисциплины;
- низким качеством производственной документации;
- плохой организацией производственного процесса;
- отсутствием у ОТК достаточных материально-технических средств, полномочий при выборе поставщика сырья и упаковочных материалов, по регулярной проверке технологической дисциплины на производстве и т.д.
На наш взгляд, внедрение и последующая реализация правил GMP позволит в значительной мере ликвидировать эти проблемы, что, в свою очередь, будет способствовать улучшению качества лекарственных средств в Российской Федерации.
Между тем каждое предприятие должно реально оценить свои возможности и составить собственную программу по введению в практику ОСТ 42-510-98 (GMP). Как показывает практика, это достаточно сложная задача для российских фармацевтических предприятий, большинство из которых не имеют достаточно квалифицированных кадров для проведения данной работы.
Предлагается два возможных сценария развития управления качеством8 на российских фармацевтических предприятиях:
1. создание интегрированной системы управления качеством основанной на МС ИСО серии 9000 и GMP;
2. формирование системы управления качеством, основанной на ОСТ 42-510-98 (GMP).
Рассмотрим предлагаемые варианты более подробно.
Создание интегрированной системы управления качеством, основанной на МС ИСО серии 9000 и GMP . На наш взгляд, возможно провести некоторую аналогию между международными правилами GMP и международными стандартами (МС) ИСО серии 9000. В этой связи одним из возможных путей создания эффективной системы управления качеством на фармацевтических предприятиях представляется формирование интегрированной системы, построенной на основе согласования МС ИСО 9000 и GMP.
В рамках интегрированной системы управления качеством подобное согласование обеспечивается как на уровне самой идеологии реализации данных стандартов, направленных на создание эффективной системы управления качеством, так и на уровне ее документального оформления.
В соответствии с Методическими указаниями "Производство лекарственных средств. Система документации. Примерные формы и рекомендации по заполнению", определен перечень основных документов, которые должны быть разработаны предприятиями, внедряющими правила GMP, среди них:
1.Инструкции и процедуры (Стандарты предприятия (СП), Стандартные операционные процедуры (СОП) должны описывать систему управления качеством, производственные процессы, процесс упаковки, порядок приемки исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и печатных материалов, порядок отбора проб и проведения контроля качества.
2Спецификации. В данных документах указываются все критерии объекта (материала, полупродукта, помещения, персонала, системы и др.), качество которых подлежит контролю, детально описываются требования, которым должны удовлетворять объекты, даны ссылки на методы контроля данного критерия объекта или приведены непосредственно методы контроля.
3.Протоколы, представляющие собой заполняемые формы на приемку исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и/или печатных материалов, на отбор проб, на операции (стадии) технологического процесса производства, на контроль качества, на квалификацию оборудования, на валидацию производства, на очистку помещений и оборудования, на проведение обучения, проведение самоинспекции и т.п.
4.Досье на производство и/или упаковку серии. Досье на производство и/или упаковку серии является обязательным при выдаче разрешения на передачу готового продукта на склад для реализации. Досье включает заполненные протоколы, документы, разрешающих использования сырья, вспомогательных, упаковочных и печатных материалов в производстве, образцы этикеток, которые использовались для маркировки продукта данной серии, паспорт аналитического контроля на готовый продукт, разрешения уполномоченного лица (лиц) на передачу готового продукта на склад для реализации.
Досье на производство и/ или упаковку серии должны составляться, заполняться и храниться для каждой серии, основываться на соответствующих инструкциях (процедурах) по производству и/или упаковке, иметь номер серии продукта, с которой были проведены какие-либо действия, иметь запись о том, что оборудование и рабочее место очищены от предыдущего продукта или серии продукта, документации и материалов, не относящихся к планируемому процессу и, что само оборудование чистое и готово к использованию, позволять отслеживать все операции, влияющие на качество выпускаемого продукта, заполняться непосредственно при совершении любого дейст-вия, а после завершения процесса подписываться с указанием даты лицом, от-ветственным за контроль выполнения данного процесса, храниться в течении, как минимум, одного года после окончания срока годности готового продукта.
Как видно из представленного перечня, процессы, определяемые данной документацией вполне согласовываются с документацией рекомендуемой ГОСТ Р ИСО 9001-01 и могут быть интегрированы в рамках системы менеджмента предприятия.
Проведенный нами сравнительный анализ ГОСТ Р ИСО 9001-01 и ОСТ 42-510-98 (GMP) показывает, что определенная часть разделов совпадает, а другие разделы не противоречат, а взаимно дополняют друг друга.
Приложение 1.Сравнение ГОСТ Р ИСО 9001-01 и ОСТ 42-510-98 (GMP)
Введение и соблюдение на предприятиях фармацевтической промышленности интегрированной системы менеджмента качества, построенной на основе согласования требований международных правил GMP и NfC ИСО серии 9000:2000 позволит обеспечить экономически эффективное производство лекарственных средств на современном уровне и гарантировать их высокое качество.
Следует заметить, что Госстандартом России зарегистрирована и внесена в Государственный реестр Система добровольной сертификации систем менеджмента качества производителей лекарственных средств Минздрава России "ЛЕКСИСТЕМС" и знак соответствия системы (св етельство о государственной регистрации от 26.11.2002 года № РОСС RU.0014.03JIC00).
В соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 25.11.2002 года № 354 "Об организации работы по проведению сертификации лекарственных средств в Системе сертификации ГОСТ Р" выполнение обязанностей Органа по сертификации Системы "ЛЕКСИСТЕМС" возложено на ФГУ "Центр сертификации Минздрава России".
В обязанности Органа по сертификации Системы "ЛЕКСИСТЕМС" входит проведение работы по сертификации систем менеджмента качества предприятий - производителей лекарственных средств на соответствие требованиям стандартов ГОСТ Р ИСО серии 9000, ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств", с учетом международных правил организации производства и контроля качества лекарственных средств. Данная деятельность осуществляется на добровольной основе по договору с каждым заявителем.
Сертификаты соответствия на системы менеджмента качества и производства, выданные в Системе "ЛЕКСИСТЕМ", признаются Госстандартом России и применяются без переоформления при выдаче сертификатов соответствия на лекарственные средства, прошедшие обязательную сертификацию в соответствии с "Правилами проведения сертификации в Системе сертификации лекарственных средств Системы сертификации ГОСТ Р" (утверждены Постановлением Госстандарта России от 24.05.2002 года № 36, зарегистрированы МшШсг ом России 9.07.2002 года, регистрационный № 3556) по схеме 5. Данное положение закреплено Соглашением о признании сертификатов со-ответствия на системы менеджмента качества между Госстандартом России и Минздравом России, подписанным 22.11.2002 года.
Таким образом, на данном этапе фармацевтические предприятия могут сертифицировать интегрированную систему управления качеством с выдачей двух сертификатов, на соответствие ГОСТ Р ИСО серии 9000 и ОСТ 42-510-98.
Однако, данный проект создания и сертификации системы управления качеством является достаточно дорогостоящим. В этой связи, на наш взгляд, такой сценарий является приемлемым для крупных фармацевтических предприятий, ориентированных на экспортную продукцию, работающих с крупными зарубежными заказчиками в России, принимающими участие в тендерах, конкурсах и прочих подобных мероприятиях. Кроме того, внедрение интегрированной системы управления качеством позволит создать дополнительные конкурентные преимущества для повышения своего имиджа на внутреннем рынке.
Формирование системы управления качеством, основанной на ОСТ 42-510-98 (GMP).
Для малый и средних предприятий, выпускающие лекарственные средства (фармацевтические субстанции), представляется целесообразным формирование системы управления качеством, основанной на ОСТ 42-510-98 (GMP). На рис. 2., . представлен разработанный автором алгоритм реализации ОСТ 42-510-98 "правила организации производства и контроля качества лекарст-венных средств (GMP)".
Рисунок 2. Алгоритм реализации ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)" на фармпредприятии
В соответствии с требованиями ОСТ 42-510-98 (GMP) необходимо разработать план внедрения, которому предшествует самоинспекция. Последняя проводится предприятием самостоятельно. При этом крайне важно получить реальную картину положения дел, что должно быть отражено в отчете по самоинспекции.
Основной целью самоинспекции является оценка соответствия производителя требованиям GMP по всем аспектам технологического процесса и контроля качества. Самоинспекция позволяет руководству предприятия проанализировать процесс производства и выявить скрытые дефекты и явные проблемы.
Основными задачами самоинспекции на фармацевтическом предприятии являются:
1. Собственно контроль. Самоинспекция, организованная надлежащим образом на постоянной основе, способствует выявлению недостатков и поддержанию должных условий производства и достижению заданного качества продукции фармацевтического производства.
2. Выработка рекомендаций по совершенствованию производства.
После окончания проведения самоинспекции должен быть составлен отчет, включающий результаты проведения самоинспекции, их оценку, заключение и рекомендации. Выполнение рекомендаций должно быть зафиксировано в производственных регистрационных записях. Отчет должен быть включен в досье на препарат.
3. Реализация образовательной системы как элемент программы обучения персонала. Участие в процедуре самоинспекции, как для проверяющих, так и для всего коллектива предприятия, от руководителя до технического работника, должно рассматриваться как очередной этап профессионального совершенствования .
Программа самоинспекции должна быть разработана так, чтобы обнаружить возможные недостатки на предприятии, которые затрудняют выпол-нение требований GMP, и рекомендовать необходимые корректирующие действия. Должны быть разработаны письменные инструкции по самоинспекции, чтобы обеспечить минимальные и единообразные типовые требования. Эти инструкции могут включать опросные листы по требованиям основных разделов GMP, среди них требования к:
- персоналу;
- помещениям, включая помещения для персонала;
- содержанию зданий и обслуживанию оборудования;
- хранению исходного сырья и готовой продукции;
- оборудованию;
- технологическому процессу и контролю в процессе производства;
- контролю качества;
- документации;
- санитарным и гигиеническим требованиям;
- программам валидации и ревалидации;
- калибровке приборов или систем измерения;
- процедурам отзыва;
- организации рассмотрения рекламаций;
- контролю этикеток;
- результатам предыдущих самоинспекций и любых предпринятых корректирующих действии.
На основе отчета по самоинспекции составляется план мероприятий внедрения ОСТ, учитывающий все выявленные отклонения.
Рекомендуемая форма плана мероприятий тесно связана с рекомендуемой формой отчета по самоинспекции и позволяет почти автоматически и полностью перенести в план из отчета все нерешенные вопросы и представить их в виде конкретных мероприятий. Каждое из мероприятий, включенных в план, должно быть обеспечено финансовыми и кадровыми ресурсами. При этом необходимо определить источники финансирования, а также систему подготовки и обучения кадров в области GMP. Обучение персонала может быть включено в качестве отдельного мероприятия в вышеупомянутый план.
Так, мероприятие "Обучение персонала" может включать следующие положения: назначение ответственных исполнителей; структура обучения; источники информации; специализированные курсы; семинары, совещания; консультации, стажировки; периодичность занятий; намечаемые сроки решения вопросов; необходимые материальные ресурсы.
* Продолжение цикла статей, посвященных конкурентоспособности фармацевтических предприятий и инновационным конкурентным преимуществам. Начало - в предыдущих выпусках "ФАРМ-индекса".
Для российских фармацевтических предприятий отраслевой версией стандарта в области управления качеством может быть признан ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)", который разработан Минздравом России в 1998 году и рекомендован к внедрению на отечественных фармацевтических предприятиях.
Данный стандарт основан на международно признанных руководствах в данной области, главным образом, на документации GMP (Good Manufacturing Practic) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). По определению ВОЗ, Правила GMP предназначены, в первую очередь, для снижения риска, присущего любой фармацевтической продукции. Это одна из немногих позиций глобального межгосударственного взаимодействия, где принята единая методология, основу которой составляет перенос акцента с контроля качества готовой продукции на обеспечение качества на всех этапах производства и реализации лекарственных средств.
Впервые требования GMP были сформулированы в 1963 г. в США. В последствии получили развитие в ряде других стран: в 1968 г. в Италии и Канаде, в 1969 г. - в Сингапуре и Швеции, в 1971 г. - в Австралии, Великобритании, Норвегии, Польше, в 1974 г. - на Филиппинах.
Следует отметить, что этому в значительной степени содействовала ВОЗ, которая уже в 1967 г. сформулировала, а в 1969 г. рекомендовала всем странам принять и применять международные правила организации производства и контроля качества ЛС1 . В дальнейшем эти правила были включены в дополнение ко II изданию Международной фармакопеи2 . Существенную поддержку развитию концепции GMP оказала также Международная федерация ассоциаций производителей лекарств (IFPMA), организовавшая в 1971 г. первый международный симпозиум по GMP . В настоящее время около 140 государств присоединились к Системе Всемирной организации здравоохране-ния (ВОЗ) удостоверения (сертификации) качества медикаментов в международной торговле, основанной на стандартах GMP3.
Проведенный анализ стандартов GMP показывает, что в целом они базируются на необходимости устранения негативных моментов в производственном процессе, в результате учета тех факторов, которые могут нанести ущерб готовой продукции. Кроме того, в основе концепции GMP лежит понимание ограниченных возможностей контроля качества лекарственных средств путем лабораторных испытаний образцов готовой продукции. Подобные испытания рассматриваются лишь в качестве составной части общей сис-темы гарантий качества лекарственных средств, обеспечиваемой в их произ-водстве комплексом правил GMP. Правила GMP носят системный и преду-преждающий характер. В сфере производства и общего управления фирмой требования GMP сводятся к положению, что производство лекарственных средств должно иметь все необходимые условия включая: квалифицирован-ный персонал; достаточные и пригодные для работы помещения; соответствующее оборудование; надлежащие исходные материалы; утвержденные тех-нологические регламенты и инструкции; подходящие условия складирования и транспорт; достаточные возможности и ресурсы для проведения контроля качества. При этом ключевые стадии производственных процессов четко определены, описаны и валидированы.
Система GMP требует четкого ведения документации. Так, например, все производственные операции протоколируются по мере их выполнения. Протоколы производственных операций и все данные по отгрузке сохраняются таким образом, чтобы можно было проследить движение каждой серии лекарственных средств. Предусматривается также необходимость анализа жалоб и рекламаций в отношении проданных лекарственных средств с целью принятия мер корректирующего характера.
Отечественный ОСТ 42-510-98 в целом базируется на основных положения GMP. Классификация помещений производства стерильных ЛС соответствует классификации GMP ЕС4 по количеству и наименованию классов чистоты, а также по допустимому содержанию в воздухе производственных участков механических частиц и микроорганизмов. Кроме того, документ содержит классификацию помещений производства нестерильных ЛС, что является весьма актуальным для отечественных фармацевтических предприятий, так как в настоящее время в стране организуется большое количество предприятий по производству таблеток, капсул, мазей и других нестерильных лекарственных форм.
Отечественный стандарт включает существенно переработанные и дополненный раздел "Процесс производства", в контексте подразделов "Документация", и "Валидация". При этом следует заметить, что впервые ссылка на правила GMP России содержится в руководстве ВОЗ5 именно в связи с разделом "Валидация".
Соответственно в ОСТ 42-510-98 введены ряд новых терминов и даны их международно признанные определения. В документе описаны понятия "Управление качеством" и "Система обеспечения качества".
Под управлением качеством (Quality Management) в фармацевтической промышленности понимается обеспечение надлежащего производства и контроля качества на всех этапах процесса производства лекарственных препаратов. Понятие управления качеством базируется на обеспечении качества, включающем контроль качества и правила правильного производства (рис. .1.).
Рисунок 1. Система управления качеством на фармацевтическом предприятии, соответствующая ОСТ 420510-98
В соответствии с ОСТ 42-510-98 обеспечение качества представляет собой "широко распространенную концепцию, включающую мероприятия, ко-торые оказывают влияние на качество готового продукта и гарантируют соответствие его требованиям нормативной документации". Система обеспечения качества включает в себя выполнение требований GMP, а также "Правила доклинической оценки безопасности фармакологических средств" ("Good Laboratory Practice" - GLP), "Правила клинических испытаний" ("Good Clini-cal Practice -GCP).
Система обеспечения качества предназначена того, чтобы фармацевтическое предприятие могло гарантировать, что:
- разработка, испытания и изготовление лекарственных препаратов приведены с учетом требований GMP, GLP,GCP;
- производство обеспечено утвержденными технологическими регламентами и методиками, инструкциями, учитывающими правила GMP;
- четко определена ответственность руководящего персонала за качество готового продукта, что должно быть установлено должностными инструкциями;
- контроль качества исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов проведены на стадиях их изготовления и/или поставки и перед применением в производстве;
- проведена регистрация всех производимых контрольных испытаний сырья, вспомогательных упаковочных и маркировочных материалов, полуфабрикатов и готовых продуктов постадийного контроля процесса производства, калибровки приборов и валидация;
- готовый продукт произведен в соответствии с утвержденными технологическими регламентами;
- реализация готового продукта осуществлена только после получения соответствующего разрешения руководителя отдела контроля качества;
- имеется документация, позволяющая контролировать условия хранения продукта, сроки годности у производителя, а также при транспортировке и реализации.
Система контроля качества, включающая объекты контроля, контрольные операции и их последовательность, техническое оснащение, методы, средства механизации, автоматизации и компьютеризации контрольных операций, являются неотъемлемой частью производственного процесса.
Стандартом определено, что каждое фармацевтическое предприятие должно иметь отдел контроля качества (ОКК), который является самостоятельным и независимым структурным подразделением фармацевтического предприятия. Установлены основные требования, предъявляемые к ОКК, среди которых требования к персоналу, оборудованию, документации, видам и методам контроля.
Составной частью системы обеспечения качества на фармацевтическом предприятии являются "Правила правильного производства (GMP", которые гарантируют, что производство и контроль осуществляются на предприятии согласно требованиям соответствующей документации. "Правила..." позволяют минимизировать риск производственных ошибок, которые не могут быть устранены или предотвращены только посредством контроля качества продукта. При этом выделяют наиболее часто встречающиеся ошибки: перекрестная контаминация и смешивание и/или перепутывание готовых продуктов.
Соответственно "Правила..." предусматривают четкую регламентацию всех производственных процессов и контроля процесса для подтверждения его пригодности для выпуска готовых лекарственных средств требованиям качества; проведение валидации всех стадий производства, которые могут оказывать влияние на качество продуктов и всех существенных изменений в нем; соответствующее ресурсное обеспечение процесса производства (персонал, оборудование, помещение, сырье и т.д.); наличие документации, подтверждающей выполнение требований к качеству производственного процесса и готовых продуктов; хранение и реализацию готового продукта таким образом, чтобы свести к минимуму возможность риска снижения качества.
Кроме того, в "Правилах..." важное место отводится работе, связанной с анализом возможных отклонений, причин снижения качества. Так, определено, что на фармацевтическом предприятии необходимо проводить "регистрацию всех этапов производства, подтверждающую, что все требуемые операции были выполнены, а полученные продукты по количеству и качеству соответствуют установленным требованиям. Все отклонения должны быть тщательно зарегистрированы и изучены. При необходимости должен быть определен порядок возврата любой серии готового лекарственного средства , продажи или поставки с последующим анализом причин нарушения его качества с целью предупреждения повторения выявленных ошибок".
Таким образом, давая в целом положительную оценку вышеизложенным положениям отечественного стандарта, следует отметить, что, преследуя в целом аналогичные цели и задачи, отечественный отраслевой стандарт отклоняется от международных правил GMP по значительному числу требований. Это признается и в самом отраслевом стандарте, в котором отмечается, "что в полном объеме требования, предъявляемые к производству лекарственных средств, должны быть изложены в специальных нормативных документах". Наиболее существенное отставание касается отсутствия связи между правилами GMP, изложенными в ОСТ, регистрационной и лицензионной документацией; использованием концепции "Специалиста ответственного за качество" ("Authorized Person" по терминологии ВОЗ); отсутствием требования по информированию профильных национальных государственных органов о возникновении проблем с качеством, а также зарубежных стран, куда могла быть направлена отзываемая продукция. Следует заметить, что эти проблемы не находят достаточного развития и в последующих специальных нормативных документах, регламентирующих реализацию (ОСТ) 42-510-98. Например, Методические указания "Производство лекарственных средств. Система документации. Примерные формы и рекомендации по заполнению", введенные в действие приказом Министерства промышленности, науки и технологий Российской Федерации в 2002 году.
Наиболее полный сравнительный анализ отличий отечественного ОСТ 42-510-98 от основных положений других руководств по GMP (GMP ВОЗ, GMP EC, GMP США) содержится в статье А.П. Мешковского6 , по мнению которого основными отличиями российского ОСТ от других действующих в настоящее время правил GMP являются:
- наличие дополнительных требований по организации производства стерильных ЛС в конце ряда разделов;
- введение классификации помещений производства нестерильных ЛС по содержанию в воздухе микроорганизмов;
- наличие раздела "Валидация", в котором указаны ее виды и основные элементы и установлены общие требования к порядку проведения валидации на фармацевтических предприятиях.
ОСТ 42-510-98 практически не затрагивает вопросов связи правил GMP с регистрацией ЛС и лицензированием фармацевтических производств. В действующем в России с 1994 г. "Положении о порядке получения разрешения (лицензии) на промышленное производство и реализацию производителями ЛС" (п.2.6.) указано, что "особое внимание уделяется при создании новых производственных участков требованиям РД 64-125-91 ...". В ОСТ не рассматриваются специфические вопросы производства различных групп ЛС, описанные в приложениях к правилам GMP ЕС или ВОЗ. Учитывая отсутствие в настоящее время приложений к ОСТу и в связи с особой важностью стерильных ЛС, в конце ряда разделов достаточно подробно описаны дополнительные требования к организации их производства. Необходимо подчеркнуть, что приложения к правилам GMP ВОЗ и ЕС в основном разрабатывались в течение нескольких лет после введения документов в действие.
Таким образом, проведенное исследование показывает, что полная эквивалентность отечественного ОСТ с правилами GMP еще не достигнута. Однако разработчики ОСТ придерживаются иного мнения. Учитывая данную ситуацию, Минздрав России в 2000 году обратился к европейскому бюро ВОЗ с просьбой провести независимую экспертизу. Результаты экспертизы дадут возможность определить дальнейшие перспективы реализации данного стандарта.
В настоящее время приказом Минздрава России и Минэкономики России от 03.12.99 432/512 "О введении в действие стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)" в зависимости от типа производства установлены сроки введения данного ОСТ:
- для действующих производств ГЛС - с 01.06.2000 по 31.03.2005;
- для действующих производств фармацевтических субстанций - с 01.06.2000 по 31.12.2008 года;
- для вновь созданных и реконструированных производств - с 01.06.2000.
Многие из элементов GMP предприятия могут и должны внедрять при имеющейся материально-технической базе и ограниченных финансовых ресурсов.
Следует отметить, что для успешного внедрения ОСТа 42-510-98 на отечественных фармацевтических предприятиях, в первую очередь, необходимо создать или пересмотреть существующие документы по строительному проектированию, по организации производства стерильных и нестерильных ЛС, по валидации, инспектированию и лицензированию фармацевтических производств, положение об Уполномоченном лице, а также организовать обучение сотрудников, как фармацевтических предприятий, так и инспектирующих организаций. При этом, очевидно, следует согласовать основные положения ОСТа с таковыми разрабатываемых документов и Федерального закона "О лекарственных средствах" с тем, чтобы содержащиеся в них терминология и используемая методология организации фармацевтического производства были едины. Для проведения указанной выше работы необходимо привлечь специалистов различных организаций и ведомств, занимающихся рассматриваемыми вопросами.
В целом же внедрение (ОСТ) 42-510-98 на российских фармацевтических предприятиях осуществляется крайне медленно, что объясняется рядом причин. Так, следует отметить весьма распространенную точку зрения руководителей фармацевтических предприятий о необходимости значительных средств для модернизации и реконструкции производств, которые потребуют-ся в связи с введением GMP. Соответственно, высказываются опасения о росте себестоимости, а, следовательно, и цен на отечественные лекарственные средства и снижению их конкурентоспособности в соответствии с зарубеж-ными аналогами. В определенной мере связанной с этой точкой зрения явля-ется и другая позиция отечественных производителей, которая представляет
GMP как некое нововведение придуманное "акулами фармацевтического рынка", с целью устранения конкурентов в лице российских производителей и расширения границ собственного влияния.
Подобная ситуация требует изменения менталитета всех участников процесса производства лекарственных средств: от лиц принимающих решения до исполнителей любого уровня и, соответственно, осознания неизбежности перехода к работе в рамках Правил GMP в кратчайшие, реально возможные, сроки. Учитывая данную ситуацию, Минздрав РФ и Министерство экономического развития и торговли РФ разработали программу действий по внедрению GMP, предусматривающую запрещение выдачи лицензий на фармацевтическое производство с 1 июля 2000 года, для вновь открываемых предприятий, не готовых работать в рамках установленных требований. Действующим предприятиям, стандарт GMP необходимо внедрить до 2005 года, после чего нарушения стандартов надлежащей производственной практики будут' счи-таться достаточным основанием для прекращения действия (отзыва лицензии на производство лекарственных средств.
Данная ситуация в основном определяет мотивацию руководства фармацевтических предприятий в отношении внедрения GMP. Основными мотивационными причинами являются необходимость выполнения Приказа Минздрава РФ и Министерства экономического развития и торговли РФ и невозможность получить продление лицензии без внедрения ОСТ.
Между тем ситуация с качеством лекарственных средств, находящихся в обращении на российском фармацевтическом рынке, остается неблагополучной. По данным Департамента государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники Минздрава России в 1999 году контролирующими органами из обращения было изъято 1644 серии недоброкачественных препаратов, из них 65% производства России, за 1 полугодие 2000 года - 1064 серии, из них 61 % отечественного производства.
При анализе рекламаций на качество препаратов, предъявленных производителям в 1999 году, установлено, что наиболее часто инъекционные препараты не соответствуют установленным требованиям по показателю "Механические включения", "Описание", "Цветность"; твердые лекарственные формы - по показателям "Описание", "Маркировка", "Количественное содержание"; мягкие лекарственные формы - по показателям "Описание" и "Количественное содержание". 63,8 % всех рекламаций на качество отечественных лекарственных средств являются результатом производственных ошибок7 .
Анализ нарушений, выявляемых при инспектировании предприятий, показывает, что все проблемы, связанные с качеством вызваны:
- снижением производственной дисциплины;
- низким качеством производственной документации;
- плохой организацией производственного процесса;
- отсутствием у ОТК достаточных материально-технических средств, полномочий при выборе поставщика сырья и упаковочных материалов, по регулярной проверке технологической дисциплины на производстве и т.д.
На наш взгляд, внедрение и последующая реализация правил GMP позволит в значительной мере ликвидировать эти проблемы, что, в свою очередь, будет способствовать улучшению качества лекарственных средств в Российской Федерации.
Между тем каждое предприятие должно реально оценить свои возможности и составить собственную программу по введению в практику ОСТ 42-510-98 (GMP). Как показывает практика, это достаточно сложная задача для российских фармацевтических предприятий, большинство из которых не имеют достаточно квалифицированных кадров для проведения данной работы.
Предлагается два возможных сценария развития управления качеством8 на российских фармацевтических предприятиях:
1. создание интегрированной системы управления качеством основанной на МС ИСО серии 9000 и GMP;
2. формирование системы управления качеством, основанной на ОСТ 42-510-98 (GMP).
Рассмотрим предлагаемые варианты более подробно.
Создание интегрированной системы управления качеством, основанной на МС ИСО серии 9000 и GMP . На наш взгляд, возможно провести некоторую аналогию между международными правилами GMP и международными стандартами (МС) ИСО серии 9000. В этой связи одним из возможных путей создания эффективной системы управления качеством на фармацевтических предприятиях представляется формирование интегрированной системы, построенной на основе согласования МС ИСО 9000 и GMP.
В рамках интегрированной системы управления качеством подобное согласование обеспечивается как на уровне самой идеологии реализации данных стандартов, направленных на создание эффективной системы управления качеством, так и на уровне ее документального оформления.
В соответствии с Методическими указаниями "Производство лекарственных средств. Система документации. Примерные формы и рекомендации по заполнению", определен перечень основных документов, которые должны быть разработаны предприятиями, внедряющими правила GMP, среди них:
1.Инструкции и процедуры (Стандарты предприятия (СП), Стандартные операционные процедуры (СОП) должны описывать систему управления качеством, производственные процессы, процесс упаковки, порядок приемки исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и печатных материалов, порядок отбора проб и проведения контроля качества.
2Спецификации. В данных документах указываются все критерии объекта (материала, полупродукта, помещения, персонала, системы и др.), качество которых подлежит контролю, детально описываются требования, которым должны удовлетворять объекты, даны ссылки на методы контроля данного критерия объекта или приведены непосредственно методы контроля.
3.Протоколы, представляющие собой заполняемые формы на приемку исходного сырья, вспомогательных, упаковочных и/или печатных материалов, на отбор проб, на операции (стадии) технологического процесса производства, на контроль качества, на квалификацию оборудования, на валидацию производства, на очистку помещений и оборудования, на проведение обучения, проведение самоинспекции и т.п.
4.Досье на производство и/или упаковку серии. Досье на производство и/или упаковку серии является обязательным при выдаче разрешения на передачу готового продукта на склад для реализации. Досье включает заполненные протоколы, документы, разрешающих использования сырья, вспомогательных, упаковочных и печатных материалов в производстве, образцы этикеток, которые использовались для маркировки продукта данной серии, паспорт аналитического контроля на готовый продукт, разрешения уполномоченного лица (лиц) на передачу готового продукта на склад для реализации.
Досье на производство и/ или упаковку серии должны составляться, заполняться и храниться для каждой серии, основываться на соответствующих инструкциях (процедурах) по производству и/или упаковке, иметь номер серии продукта, с которой были проведены какие-либо действия, иметь запись о том, что оборудование и рабочее место очищены от предыдущего продукта или серии продукта, документации и материалов, не относящихся к планируемому процессу и, что само оборудование чистое и готово к использованию, позволять отслеживать все операции, влияющие на качество выпускаемого продукта, заполняться непосредственно при совершении любого дейст-вия, а после завершения процесса подписываться с указанием даты лицом, от-ветственным за контроль выполнения данного процесса, храниться в течении, как минимум, одного года после окончания срока годности готового продукта.
Как видно из представленного перечня, процессы, определяемые данной документацией вполне согласовываются с документацией рекомендуемой ГОСТ Р ИСО 9001-01 и могут быть интегрированы в рамках системы менеджмента предприятия.
Проведенный нами сравнительный анализ ГОСТ Р ИСО 9001-01 и ОСТ 42-510-98 (GMP) показывает, что определенная часть разделов совпадает, а другие разделы не противоречат, а взаимно дополняют друг друга.
Приложение 1.Сравнение ГОСТ Р ИСО 9001-01 и ОСТ 42-510-98 (GMP)
Введение и соблюдение на предприятиях фармацевтической промышленности интегрированной системы менеджмента качества, построенной на основе согласования требований международных правил GMP и NfC ИСО серии 9000:2000 позволит обеспечить экономически эффективное производство лекарственных средств на современном уровне и гарантировать их высокое качество.
Следует заметить, что Госстандартом России зарегистрирована и внесена в Государственный реестр Система добровольной сертификации систем менеджмента качества производителей лекарственных средств Минздрава России "ЛЕКСИСТЕМС" и знак соответствия системы (св етельство о государственной регистрации от 26.11.2002 года № РОСС RU.0014.03JIC00).
В соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 25.11.2002 года № 354 "Об организации работы по проведению сертификации лекарственных средств в Системе сертификации ГОСТ Р" выполнение обязанностей Органа по сертификации Системы "ЛЕКСИСТЕМС" возложено на ФГУ "Центр сертификации Минздрава России".
В обязанности Органа по сертификации Системы "ЛЕКСИСТЕМС" входит проведение работы по сертификации систем менеджмента качества предприятий - производителей лекарственных средств на соответствие требованиям стандартов ГОСТ Р ИСО серии 9000, ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств", с учетом международных правил организации производства и контроля качества лекарственных средств. Данная деятельность осуществляется на добровольной основе по договору с каждым заявителем.
Сертификаты соответствия на системы менеджмента качества и производства, выданные в Системе "ЛЕКСИСТЕМ", признаются Госстандартом России и применяются без переоформления при выдаче сертификатов соответствия на лекарственные средства, прошедшие обязательную сертификацию в соответствии с "Правилами проведения сертификации в Системе сертификации лекарственных средств Системы сертификации ГОСТ Р" (утверждены Постановлением Госстандарта России от 24.05.2002 года № 36, зарегистрированы МшШсг ом России 9.07.2002 года, регистрационный № 3556) по схеме 5. Данное положение закреплено Соглашением о признании сертификатов со-ответствия на системы менеджмента качества между Госстандартом России и Минздравом России, подписанным 22.11.2002 года.
Таким образом, на данном этапе фармацевтические предприятия могут сертифицировать интегрированную систему управления качеством с выдачей двух сертификатов, на соответствие ГОСТ Р ИСО серии 9000 и ОСТ 42-510-98.
Однако, данный проект создания и сертификации системы управления качеством является достаточно дорогостоящим. В этой связи, на наш взгляд, такой сценарий является приемлемым для крупных фармацевтических предприятий, ориентированных на экспортную продукцию, работающих с крупными зарубежными заказчиками в России, принимающими участие в тендерах, конкурсах и прочих подобных мероприятиях. Кроме того, внедрение интегрированной системы управления качеством позволит создать дополнительные конкурентные преимущества для повышения своего имиджа на внутреннем рынке.
Формирование системы управления качеством, основанной на ОСТ 42-510-98 (GMP).
Для малый и средних предприятий, выпускающие лекарственные средства (фармацевтические субстанции), представляется целесообразным формирование системы управления качеством, основанной на ОСТ 42-510-98 (GMP). На рис. 2., . представлен разработанный автором алгоритм реализации ОСТ 42-510-98 "правила организации производства и контроля качества лекарст-венных средств (GMP)".
Рисунок 2. Алгоритм реализации ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)" на фармпредприятии
В соответствии с требованиями ОСТ 42-510-98 (GMP) необходимо разработать план внедрения, которому предшествует самоинспекция. Последняя проводится предприятием самостоятельно. При этом крайне важно получить реальную картину положения дел, что должно быть отражено в отчете по самоинспекции.
Основной целью самоинспекции является оценка соответствия производителя требованиям GMP по всем аспектам технологического процесса и контроля качества. Самоинспекция позволяет руководству предприятия проанализировать процесс производства и выявить скрытые дефекты и явные проблемы.
Основными задачами самоинспекции на фармацевтическом предприятии являются:
1. Собственно контроль. Самоинспекция, организованная надлежащим образом на постоянной основе, способствует выявлению недостатков и поддержанию должных условий производства и достижению заданного качества продукции фармацевтического производства.
2. Выработка рекомендаций по совершенствованию производства.
После окончания проведения самоинспекции должен быть составлен отчет, включающий результаты проведения самоинспекции, их оценку, заключение и рекомендации. Выполнение рекомендаций должно быть зафиксировано в производственных регистрационных записях. Отчет должен быть включен в досье на препарат.
3. Реализация образовательной системы как элемент программы обучения персонала. Участие в процедуре самоинспекции, как для проверяющих, так и для всего коллектива предприятия, от руководителя до технического работника, должно рассматриваться как очередной этап профессионального совершенствования .
Программа самоинспекции должна быть разработана так, чтобы обнаружить возможные недостатки на предприятии, которые затрудняют выпол-нение требований GMP, и рекомендовать необходимые корректирующие действия. Должны быть разработаны письменные инструкции по самоинспекции, чтобы обеспечить минимальные и единообразные типовые требования. Эти инструкции могут включать опросные листы по требованиям основных разделов GMP, среди них требования к:
- персоналу;
- помещениям, включая помещения для персонала;
- содержанию зданий и обслуживанию оборудования;
- хранению исходного сырья и готовой продукции;
- оборудованию;
- технологическому процессу и контролю в процессе производства;
- контролю качества;
- документации;
- санитарным и гигиеническим требованиям;
- программам валидации и ревалидации;
- калибровке приборов или систем измерения;
- процедурам отзыва;
- организации рассмотрения рекламаций;
- контролю этикеток;
- результатам предыдущих самоинспекций и любых предпринятых корректирующих действии.
На основе отчета по самоинспекции составляется план мероприятий внедрения ОСТ, учитывающий все выявленные отклонения.
Рекомендуемая форма плана мероприятий тесно связана с рекомендуемой формой отчета по самоинспекции и позволяет почти автоматически и полностью перенести в план из отчета все нерешенные вопросы и представить их в виде конкретных мероприятий. Каждое из мероприятий, включенных в план, должно быть обеспечено финансовыми и кадровыми ресурсами. При этом необходимо определить источники финансирования, а также систему подготовки и обучения кадров в области GMP. Обучение персонала может быть включено в качестве отдельного мероприятия в вышеупомянутый план.
Так, мероприятие "Обучение персонала" может включать следующие положения: назначение ответственных исполнителей; структура обучения; источники информации; специализированные курсы; семинары, совещания; консультации, стажировки; периодичность занятий; намечаемые сроки решения вопросов; необходимые материальные ресурсы.
1Резолюция Всемирной ассамблеи здравоохранения ВОЗ 22.50 "Контроль качества лекарств", май 1969
2Правила организации производства и контроля качества лекарственных препаратов. Международная фармакопея. Изда-ние второе. ВОЗ. Женева. 1973
3Good manufacturing practice in the pharmaceutical industry. Proceedings of a symposium held in Geneva, Switzerland, 1971, September
4The rules governing medicinal products in the European Community. Vol. IV. EEC guide to good manufacturing practice for medicinal products. Annex 1. Manufacture of sterile medicinal products. 1996.
5WHO Technical Report Series
6А.П. Мешковский. Правила организации производства и контроля качества ЛС (GMP), ОСТ 42-510-98: сравнение с международными стандартами GMP. Фарматека. 1998.№5. С.39-41
7Колотилова ОН., Аладышева Ж.И. Внедрение ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)" как один из основных элементов обеспечения качества лекарственных средств в Российской Федерации.
8Автором используется термин "система управления качеством", поскольку эта терминология закреплена в ОСТ 42-510-98 (GMP), реализация которого на данный момент обязательна в РФ.
