Фармакологическое действие Противорвотный препарат. Селективный антагонист серотониновых 5HT3-рецепторов. Оказывает сильное противорвотное действие, механизм которого окончательно не установлен. Препараты, применяемые для химиотерапии, и радиологическое воздействие могут вызывать высвобождение серотонина в тонкой кишке, запуская тем самым рвотный рефлекс через активацию серотониновых 5НТ3-рецепторов и возбуждение афферентных окончаний блуждающего нерва. Ондансетрон блокирует пусковые механизмы этого рефлекса. Активация афферентных окончаний блуждающего нерва, в свою очередь, может вызвать выброс серотонина в зоне пострема, находящейся на дне IV желудочка, и, следовательно, запустить рвотный рефлекс через центральный механизм. Подавление тошноты и рвоты, спровоцированные цитотоксической химиотерапией и радиотерапией, по-видимому, осуществляется благодаря антагонистическому действию ондансетрона на серотониновые 5НТ3-рецепторы нейронов центральной и периферической нервной системы. При психомоторном тестировании показано, что ондансетрон не ухудшает работоспособность и не оказывает седативного действия. Препарат не влияет на концентрацию пролактина в плазме крови. Фармакокинетика Всасывание: После приема препарата внутрь Сmax достигается примерно через 1.5 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 60%. После ректального введения 1 суппозитория ондансетрон определяется в плазме через 15-60 мин. Концентрация активного вещества увеличивается линейно, Сmax достигается примерно через 6 ч и составляет 20-30 нг/мл. Снижение концентрации в плазме происходит с меньшей скоростью, чем после приема препарата внутрь, вследствие продолжающегося всасывания ондансетрона. Абсолютная биодоступность ондансетрона при ректальном введении составляет приблизительно 60% и не зависит от пола. После в/м введения Сmax достигается через 10 мин. Распределение Vd как после приема внутрь, так и после парентерального введения составляет 140 л. Связывание с белками плазмы - 70-76%. Метаболизм Биотрансформируется в печени. Выведение Как после приема внутрь, так и после парентерального введения T1/2 составляет 3 ч. После ректального введения T1/2 определяется скоростью всасывания ондансетрона, а не системным клиренсом, и составляет приблизительно 6 ч. В неизмененном виде с мочой выводится менее 5% от введенной дозы. Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его многократном введении. Фармакокинетика в особых клинических случаях У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 15-60 мл/мин) снижены как системный клиренс, так и объем распределения ондансетрона, результатом этого является небольшое и клинически незначимое увеличение его T1/2. Фармакокинетика ондансетрона практически не меняется у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, находящихся на хроническом гемодиализе (исследования проводились в перерывах между сеансами гемодиализа). У пациентов с нарушениями функции печени фармакокинетика ондансетрона при ректальном введении не изучена. Отсутствие фермента CYP2D6 (полиморфизм дебризохина) не влияет на фармакокинетические параметры ондансетрона независимо от способа введения Зофрана. У пациентов пожилого возраста после приема Зофрана внутрь или парентерального введения T1/2 может увеличиваться до 5 ч. В специальных исследованиях у пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек применялись формы Зофрана только для парентерального введения и приема внутрь. Предполагается, что у таких пациентов T1/2 не отличается от этого показателя у здоровых добровольцев, т.к. скорость элиминации ондансетрона при введении в виде свечей ректальных не зависит от системного клиренса. Показания Предупреждение и устранение тошноты и рвоты, вызванных цитотоксической химио- или радиотерапией; предупреждение и устранение тошноты и рвоты в послеоперационном периоде. Режим дозирования Эметогенный эффект при терапии злокачественных опухолей меняется в зависимости от доз и комбинаций применяемых схем химио- и радиотерапии. Способ применения и дозы Зофрана следует регулировать в диапазоне 8-32 мг/сут в соответствии с указанными ниже критериями. Внутрь взрослым при тошноте и рвоте, вызванных химио- или радиотерапией, Зофран назначают по 8 мг (в виде сиропа, таблеток или лингвальных таблеток) за 1-2 ч до начала проведения противоопухолевой терапии с последующим приемом еще 8 мг внутрь через 12 ч. Для профилактики поздней или длительной рвоты после первых 24 ч следует продолжить прием препарата по 8 мг 2 раза/сут в течение 5 дней после окончания курса противоопухолевой терапии. Вместо приема внутрь Зофран можно назначить ректально в виде суппозиториев. При тошноте и рвоте, вызванных высокоэметогенной химиотерапией, рекомендуемая доза для приема внутрь составляет 24 мг (в виде сиропа, таблеток или лингвальных таблеток) одновременно с дексаметазона фосфатом (в форме натриевой соли) в дозе 12 мг за 1-2 ч до начала проведения химиотерапии. Вместо приема внутрь можно назначать Зофран ректально в форме суппозиториев или в форме раствора для инъекций. Для профилактики поздней или длительной рвоты после первых 24 ч следует продолжить прием препарата по 8 мг 2 раза/сут в течение 5 дней после окончания курса химиотерапии. Вместо приема внутрь Зофран можно назначить ректально в виде суппозиториев. Детям Зофран назначают в/в непосредственно перед химиотерапией с последующим приемом препарата внутрь в виде сиропа в дозе 4 мг (в виде сиропа, таблеток или лингвальных таблеток) через 12 ч. После окончания курса химотерапии необходимо продолжать прием Зофрана в форме сиропа в дозе 4 мг 2 раза/сут в течение 5 дней. При тошноте и рвоте в послеоперационном периоде взрослым рекомендуется принимать препарат внутрь в дозе 16 мг (в виде сиропа, таблеток или лингвальных таблеток) за 1 ч до проведения общей анестезии. Для лечения тошноты или рвоты в послеоперационном периоде рекомендуется парентеральное применение Зофрана. Таблетку лингвальную следует положить на язык, где она растворяется в течение нескольких секунд, и проглотить. Большая мерная ложка содержит 5 мл сиропа Зофран, или 4 мг ондансетрона; маленькая мерная ложка содержит 2.5 мл сиропа Зофран, или 2 мг ондансетрона. Взрослым при тошноте и рвоте, вызванных эметогенной химио- и радиотерапией для в/в или в/м введения рекомендуемая доза Зофрана составляет 8 мг непосредственно перед проведением химио- или радиотерапии; препарат следует вводить медленно. Если тошнота и рвота продолжаются и наблюдаются более 24 ч от начала терапии, препарат рекомендуется применять внутрь по 8 мг 2 раза/сут в течение 5 дней, или ректально. При тошноте и рвоте, вызванных высокоэметогенной химиотерапией (например в случае применения цисплатина в высоких дозах), Зофран можно назначать в виде однократной в/м или в/в (медленно) инъекции в дозе 8 мг непосредственно перед введением эметогенного препарата. Зофран в дозах более 8 мг и до 32 мг можно вводить только путем в/в инфузии, после растворения препарата в 50-100 мл физиологического раствора или в другом совместимом инфузионном растворе; инфузия проводится в течение не менее 15 мин. Согласно другой схеме лечения, Зофран назначают в дозе 8 мг в виде в/м или в/в (медленно) инъекции непосредственно перед химиотерапией. Далее назначают 2 инъекции в/в или в/м в дозе 8 мг, каждая из которых осуществляется через 2-4 ч; или вводят в виде постоянной инфузии со скоростью 1 мг/ч в течение 24 ч. Эффективность Зофрана может быть усилена дополнительным введением (до начала химиотерапии) дексаметазона фосфата (в форме натриевой соли) в дозе 20 мг в/в, однократно. Если тошнота и рвота продолжаются и наблюдаются более 24 ч от начала терапии, препарат рекомендуется применять внутрь по 8 мг 2 раза/сут в течение 5 дней, или ректально. Детям Зофран можно назначать в/в в виде инъекции в дозе 5 мг/м2 непосредственно перед началом химиотерапии. Побочное действие Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение тепла или прилива крови к лицу и голове; редко - боли в грудной клетке, аритмии, артериальная гипотензия, брадикардия. Со стороны пищеварительной системы: запор, икота, транзиторное бессимптомное повышение активности трансаминаз в плазме крови. Со стороны ЦНС: головная боль, судороги (проходящие впоследствие). Аллергические реакции: редко - аллергические реакции немедленного типа, в отдельных случаях - тяжелого течения, вплоть до анафилаксии. Местные реакции: редко - местные реакции в области инъекции, ощущение жжения в области ануса и прямой кишки после введения суппозитория. Противопоказания Повышенная чувствительность к препарату. Беременность и лактация Безопасность применения ондансетрона при беременности не установлена. В экспериментальных исследованиях установлено, что ондансетрон не оказывает прямого или косвенного неблагоприятного действия на развитие эмбриона и плода, течение беременности, а также на перинатальное и постнатальное развитие. Однако, поскольку по результатам исследований у животных не всегда можно точно предсказать характер действия у человека, препарат не рекомендуют применять при беременности. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Особые указания У пациентов, получавших предшествующее лечение другими селективными антагонистами 5НТ3-рецепторов, сопровождавшееся реакциями повышенной чувствительности, при применении Зофрана также возможны реакции повышенной чувствительности. Поскольку ондансетрон увеличивает время прохождения содержимого по толстой кишке, в случае применения Зофрана у пациентов с симптомами подострой кишечной непроходимости необходимо регулярное наблюдение. Для профилактики и лечения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде рекомендуется вводить Зофран парентерально. Лингвальные таблетки Зофран содержат аспартам, поэтому их следует с осторожностью назначать пациентам с фенилкетонурией. У пациентов пожилого возраста опыт применения Зофрана для профилактики и лечения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде ограничен. Пациенты старше 65 лет, получающие химиотерапию, хорошо переносят Зофран; специальных изменений дозы, частоты приема или способа введения препарата не требуется. У людей с медленным метаболизмом спартеина и дебризохина (отсутствием фермента CYP2D6) период полувыведения ондансертона не изменен. Следовательно, при повторном введении препарата таким пациентам его концентрации в плазме не будут отличаться от таковых в общей популяции. Поэтому таким пациентам коррекции суточной дозы или частоты приема онданстерона не требуется. Пациентам с нарушением функции почек не требуется коррекции суточной дозы, частоты или способа введения Зофрана. Ампулы с Зофраном не следует автоклавировать. Использование в педиатрии Не рекомендуется назначать детям препарат в форме суппозиториев. Передозировка В настоящее время данные о передозировке Зофрана ограничены. Симптомы. У двух пациентов, получивших дозы 84 мг и 145 мг в/в, наблюдались лишь легкие побочные эффекты, не требующие медикаментозной терапии. Лечение. В случаях предполагаемой передозировки показана симптоматическая терапия. При передозировке ондансетрона не рекомендуется применение ипекакуаны, так как маловероятно, что этот препарат будет эффективен в период антиэметического действия Зофрана. Лекарственное взаимодействие При одновременном применении с препаратами, являющимися индукторами (барбитураты, карбамазепин, рифампин, фенитоин, фенилбутазон) или ингибиторами ( циметидин, аллопуринол, дисульфирам) микросомальных ферментов печени – изоферментов цитохрома P450, возможно изменение клиренса ондансетрона. Фармацевтическое взаимодействие Ондансетрон в форме раствора для инъекций совместим со следующими инфузионными растворами: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор глюкозы, 10% раствор маннитола, раствор Рингера, 0.3% раствор калия хлорида и 0.9% раствор натрия хлорида, 0.3% раствор калия хлорида и 5% раствор глюкозы. Раствор Зофрана совместим с раствором дексаметазона фосфата и их можно вводить через одну капельницу, при этом в растворе концентрации дексаметазона фосфата (в форме натриевой соли) могут составлять от 32 мкг до 2.5 г в 1 мл, ондансетрона - от 8 мкг до 1 мг в 1 мл. Зофран для инъекций не следует вводить тем же шприцем или через ту же капельницу, через которые вводились другие лекарственные препараты. Условия и сроки хранения Таблетки следует хранить при температуре не выше 30[0]С. Срок годности - 3 года. Таблетки лингвальные следует хранить при температуре не выше 30[0]С. Срок годности - 2 года. Сироп следует хранить в вертикальном положении при температуре не выше 30[0]С, но не в холодильнике. Срок годности - 3 года. Раствор для инъекций следует хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30[0]С. Срок годности - 3 года. Суппозитории ректальные следует хранить при температуре не выше 30[0]С. В соответствии со стандартами фармацевтической практики (Good Pharmaceutical Practice) растворы для в/в введения следует готовить непосредственно перед инфузией и хранить их при температуре 2-8[0]С не более 24 ч до начала введения. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту. |