Фармакологическое действие Фармакодинамика Эксфорж содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а вальзартан — к классу антагонистов ангиотензина ІІ. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.
Амлодипин
Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшение периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в местах дигидропиридиновых и негидропиридиновых связей. Процесс сокращения сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависит от прохождения внеклеточного кальция внутрь клетки через специфические ионные каналы.
После введения терапевтической дозы пациентам с эссенциальной АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровня катехоламинов в плазме крови при продолжительном применении.
Эффект коррелирует с концентрацией действующего вещества в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.
У пациентов с нормальной функцией почек терапевтическая доза амлодипина приводит к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также к улучшению почечного кровотока без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.
Изучение гемодинамической функции сердца в покое и при нагрузке у пациентов с нормальной функцией желудочков, получающих терапию амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на изменение давления (dP/dt) в левом желудочке. По результатам исследований, проведенных на животных и людях, амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах даже при совместном введении с блокаторами b-адренорецепторов, а также не влиял на функцию AV-узла или передсердно-желудочковую проводимость.
В клинических исследованиях у пациентов с эссенциальной АГ или стенокардией не было выявлено изменений показателей ЭКГ при применении амлодипина в комбинации с блокаторами b-адренорецепторов.
Применение амлодипина оказывало положительный клинический эффект у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, подтвержденной ангиографическим исследованием.
Вальзартан
Вальзартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ, предназначен для применения внутрь. Он действует выборочно на рецепторы подтипа AT1, малораспространенные и ответственные за эффекты ангиотензина ІІ. Повышенный уровень ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов вальзартаном могут стимулировать свободные AT2-рецепторы, что уравновешивает эффект AT1-рецепторов. Вальзартан не имеет какой-либо частичной активности агониста по отношению к AT1-рецепторам и имеет намного большее (приблизительно в 20 000 раз) родство с AT1-рецепторами, чем с AT2-рецепторами.
Вальзартан не угнетает АПФ, известный также под названием кининазы ІІ, который превращает ангиотензин І в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин, при этом не отмечено никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, где вальзартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньше (р≤0,05) у пациентов, получающих вальзартан, чем у больных, принимающих ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9% соответственно). У пациентов, которым ранее проводили терапию ингибитором АПФ, как побочное действие развивался сухой кашель. При лечении вальзартаном это побочное действие было отмечено в 19,5% случаев, при лечении тиазидным диуретиком — в 19% , в то время как в группе больных, получавших ингибитор АПФ, кашель выявляли в 68,5 % случаев (р≤0,05).
Вальзартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы.
Назначение препарата пациентам с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на ЧСС.
У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы вальзартана начало антигипертензивного эффекта отмечают в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 ч. Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается на протяжении 2–4 нед и удерживается на достигнутом уровне в течение продолжительной терапии. Внезапная отмена вальзартана не приводит к возобновлению гипертензии или к другим побочным клиническим явлениям.
Установлено, что вальзартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II–IV). Более значимый эффект был достигнут у пациентов, которые не получали ингибиторы АПФ или блокаторы b-адренорецепторов. Также установлено, что вальзартан снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.
Вальзартан/амлодипин
Более 1400 пациентов с гипертензией применяли препарат Эксфорж 1 раз в сутки в двух плацебо-контролируемых исследованиях. Антигипертензивный эффект однократной дозы препарата длился около 24 ч.
Эксфорж (амлодипина бесилат/вальзартан) изучали в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с АГ и диастолическим давлением в пределах ≥95 и ≤ 110 мм рт. ст. В первой стадии исследования (исходное АД 153/99 мм рт. ст.) Эксфорж в дозах 5/80 мг, 5/160 мг и 5/320 мг снижал АД на 20–23/14–16 мм рт. ст. по сравнению с 7/7 мм рт. ст. для плацебо. Во второй стадии исследования (исходное АД 157/99 мм рт. ст.) Эксфорж в дозах 10/160 мг и 10/320 мг снижал АД на 28/18–19 мм рт. ст. по сравнению с 13/9 мм рт. ст. для плацебо.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (диастолическое давление ≤ 90 мм рт. ст. в конце испытания) у 75% пациентов, применяющих 10/160 мг амлодипина/вальзартана, у 62% пациентов, применяющих 5/160 мг амлодипина/вальзартана по сравнению с 53% пациентов, применяющих только 160 мг вальзартана. Одновременное назначение 5 или 10 мг амлодипина обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 6/4,8 мм рт. ст. и 3,9/2,9 мм рт. ст. соответственно по сравнению с пациентами, применяющими только 160 мг вальзартана.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании в параллельных группах установлена нормализация АД (диастолическое давление 0 мм рт. ст в конце испытания) у 78% пациентов, применяющих 10/160 мг амлодипина/вальзартана по сравнению с 67% пациентов, которые продолжали применять только 10 мг амлодипина. Сочетанное назначение 160 мг вальзартана обусловливало дополнительное снижение систолического/диастолического давления на 2,9/2,1 мм рт. ст. по сравнению с пациентами, которые применяли только 10 мг амлодипина.
Эксфорж изучалия в активно контролируемом исследовании у 130 пациентов с эссенциальной АГ и диастолическим давлением в пределах ≥110 и ≤120 мм рт. ст. В этом исследовании (исходное АД 171/113 мм рт. ст.) схема дозирования Эксфоржа от 5/160 мг до 10/160 мг снижала постоянное АД на 36/29 мм рт. ст. по сравнению с 32/28 мм рт. ст. при применении схемы дозирования лизиноприла/гидрохлоротиазида 10/12,5 мг до 20/12,5 мг.
В двух длительных исследованиях было доказано, что эффект Эксфоржа сохранялся более 1 года. Внезапная отмена препарата не приводила к быстрому повышению АД.
Пациентам, у которых АД адекватно контролируется приемом амлодипина, при появлении периферических отеков комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.
Фармакокинетика Вальзартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.
Амлодипин
После приема внутрь амлодипин в терапевтической дозе максимум его концентрации в плазме крови достигается на протяжении 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.
Объем распределения составляет около 21 л/кг. В исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной АГ около 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови. Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное с периодом полувыведения около 30–50 ч. Равновесный уровень в плазме крови достигается после постоянного введения на протяжении 7–8 дней. 10% исходного амлодипина и 60% его метаболитов выводятся с мочой.
Вальзартан
После приема внутрь максимум концентрации вальзартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Биодоступность препарата в среднем составляет 23%. Фармакокинетическая кривая вальзартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (время полувыведения a ≤1 ч и b около 9 ч). Пища снижает экспозицию AUC вальзартана приблизительно на 40%, а максимальную концентрацию в плазме крови — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация вальзартана в плазме крови одинакова для группы пациентов, принимавших препарат натощак, и группы больных, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому вальзартан можно принимать независимо от приема пищи.
Равновесный объем распределения вальзартана после в/в введения составляет около 17 л, что указывает на то, что вальзартан распределяется в тканях неинтенсивно. Вальзартан прочно связывается с белками плазмы крови (94- 7%), главным образом с сывороточными альбуминами. Вальзартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (менее 10% вальзартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.
Вальзартан выводится в основном в неизмененном состоянии с калом (приблизительно 83% от дозы) и мочой (около 13% от дозы). После в/в введения клиренс вальзартана в плазме крови составляет приблизительно 2 л/ч, а его ренальный клиренс — около 0,62 л/ч (около 30% от общего клиренса). Период полувыведения вальзартана — 6 ч.
Вальзартан/амлодипин
После перорального применения Эксфоржа максимум концентрации в плазме крови вальзартана и амлодипина достигается в течение 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания Эксфоржа эквивалентны биодоступности вальзартана и амлодипина.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью.
Нарушение функции почек существенным образом не влияет на фармакокинетику амлодипина. Отсутствует реальная корреляция между состоянием функции почек (измеряют по клиренсу креатинина) и экспозицией (определяют по AUC) при применении вальзартана у пациентов с нарушением функции почек различной степени. Поэтому пациенты со слабым и умеренным нарушением функции почек принимают обычную начальную дозу.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. У пациентов со слабой и умеренной печеночной недостаточностью экспозиция (определенная по значениям AUC) вальзартана, в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациентам с заболеваниями печени следует соблюдать осторожность при применении препарата. Показания Эссенциальная АГ у пациентов, АД которых не регулируется монотерапией. Режим дозирования Пациенты, у которых АД неадекватно регулируется одним из монопрепаратов (амлодипин или вальзартан), могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Эксфорж. Рекомендованная доза — 1 таблетка в сутки; рекомендуется принимать препарат, запивая его водой.
Пациентов, принимающих вальзартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Эксфорж, который содержит те же дозы компонентов.
Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные схемы дозирования.
Максимальная суточная доза — 1 таблетка Эксфоржа 5/80 мг, или 1 таблетка Эксфоржа 5/160 мг, или 1 таблетка Эксфоржа 10/160 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата —10 мг по содержанию амлодипина, 160 мг по содержанию вальзартана). Противопоказания Повышенная чувствительность к любому из действующих веществ или любым компонентам препарата. Период беременности и кормления грудью. Побочные эффекты Нижеприведенные побочные реакции классифицированы по органам, системам и частоте возникновения, причем наиболее распространенные указаны первыми. Классификация частоты возникновения побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто(1/100 ≤1/10), иногда (1/1000 ≤1/100), редко(1/10000, ≤1/1000), очень редко (≤1/10000), включая единичные сообщения. Для каждой частоты в группе побочные реакции расположены в порядке возрастания серьезности. | Инфекции
часто |
Назофарингит, гриппоподобные симптомы
| | Нарушения со стороны глаз
редко |
Нарушение зрения
| | Нарушения со стороны психики
редко |
Возбуждение
| | Нарушения со стороны ЦНС
часто
иногда |
Головная боль
Головокружение, сонливость, постуральноe головокружение, парестезия
| | Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
иногда
редко |
Головокружение
Шум в ушах
| | Нарушения со стороны сердца
иногда
редко |
Тахикардия, усиленное сердцебиение
Обморок
| | Нарушения со стороны сосудов
иногда
редко |
Ортостатическая гипотензия
Артериальная гипотензия
| | Нарушения со стороны дыхательной системы
иногда |
Кашель, боль в горле и гортани
| | Нарушения со стороны ЖКТ
иногда |
Абдоминальная боль, запор, диарея, тошнота, сухость во рту
| | Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
иногда
редко |
Кожная сыпь, эритема
Усиленная потливость, крапивница, кожная сыпь, экзантема
| | Нарушения со стороны костно-мышечной системы
иногда
редко |
Отечность суставов, боль в спине, арталгия
Мышечные судороги, ощущение тяжести в мышцах
| | Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы
редко |
Учащенное мочеиспускание, повышенное выделение мочи, повышение уровня азота мочевины в крови
| | Нарушения репродуктивной системы
редко |
Нарушение эректильной функции
| | Общие нарушения
редко |
Периферические отеки, отек лица, отек нижних конечностей, утомляемость, приливы, астения
| | | |
Дополнительная информация относительно компонентов.
Эксфорж может вызывать побочные реакции, ранее отмеченные для одного из компонентов препарата, даже если такие реакции не отмечали в клинических испытаниях.
Амлодипин
Следующие дополнительные побочные реакции были отмечены в клинических испытаниях при монотерапии амлодипином независимо от причинно-следственной связи с изученным препаратом.
Наиболее часто отмечаемой побочной реакцией была рвота.
Иногда выявляли такие побочные реакции — алопеция, запор, диспепсия, одышка, ринит, гастрит, гиперплазия десен, гинекомастия, гипергликемия, импотенция, повышение частоты мочеиспускания, лейкопения, изменение настроения, периферическая нейропатия, панкреатит, гепатит, тромбоцитопения, васкулит, ангионевротический отек, эритема, отек легких.
Вальзартан
В клинических испытаниях при монотерапии вальзартаном, независимо от причинно-следственной связи с изучаемым препаратом, отмечали следующие дополнительные побочные явления: вирусные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, ринит, нейтропения, бессонница, повышение уровня креатинина в крови, азота мочевины.
Особые указания Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК.
У пациентов с неосложненной АГ выявляли чрезмерную гипотензию. У больных с активированной ренин-ангиотензиновой системой (со сниженным содержанием натрия в крови и/или ОЦК и получающих высокие дозы диуретиков) на фоне приема блокаторов ангиотензин-рецепторов, может возникать симптоматичная гипотензия. Следует провести коррекцию этого состояния до применения препарата Эксфорж и проводить тщательное медицинское наблюдение пациента в начале терапии.
При возникновении гипотензии при применении Эксфоржа больному следует придать горизонтальное положение, при необходимости провести в/в инфузию физиологического р-ра. Лечение продолжать до стабилизации АД.
Гиперкалиемия
Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, солезаменителями, содержащими калий или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также проводить регулярный контроль уровня калия крови.
Отмена блокаторов b-адренорецепторов
Амлодипин не является блокатором b-адренорецепторов и поэтому не защищает от опасности внезапной отмены блокаторов b-адренорецепторов, поэтому дозу последнего следует снижать постепенно.
Стеноз почечной артерии
Отсутствуют данные о применении Эксфоржа у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии.
Трансплантация почки
Опыт безопасного применения Эксфоржа у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.
Нарушение функции печени
Вальзартан выводится в основном в неизмененном состоянии с желчью, тогда как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Особая осторожность необходима при применении Эксфоржа у пациентов с нарушением функции печени или обструктивными нарушениями со стороны желчного пузыря.
Нарушение функции почек
Для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции почек нет необходимости корригировать дозу препарата Эксфорж. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) данные относительно применения препарата отсутствуют, поэтому рекомендуется с осторожностью назначать препарат данной категории больных.
Стеноз аорты или митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия
Как и при лечении другими вазодилататорами, с особой осторожностью следует назначать препарат пациентам, у которых диагностирован стеноз аорты или митрального клапана, или обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.
С осторожностью следует применять препарат при нестабильной стенокардии.
Применение в период беременности или кормления грудью
Учитывая механизм действия антагонистов ангиотензина II, не исключается риск для плода. Сообщалось о том, что применение ингибиторов АПФ, специфического класса препаратов, действующих на систему ренин — ангиотензин — альдостерон, во ІІ и ІІІ триместре беременности может обусловить поражение и гибель плода. Кроме того, на основании имеющихся ретроспективных данных применение ингибиторов АПФ в ІІІ триместре беременности связывают с потенциальным риском развития врожденных дефектов плода. Сообщалось о спонтанных выкидышах, маловодии и нарушении функции почек у новорожденных, если женщина в период беременности непреднамеренно принимала вальзартан. Как и любой препарат, который прямо влияет на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, Эксфорж не применяют в период беременности или у женщин, планирующих беременность.
Врач, назначающий любой препарат, действующий на систему ренин — ангиотензин — альдостерон, должен предупреждать женщину, планирующую беременность, о потенциальном риске приема этих препаратов для будущего ребенка. Если в процессе терапии наступила беременность, прием Эксфоржа необходимо немедленно прекратить.
Не известно, проникает ли вальзартан и/или амлодипин в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью. В случае, если терапия препаратом необходима для матери, кормление грудью следует прекратить.
Дети
Исследования по применению этого препарата у детей в возрасте до 18 лет не проводились. Поэтому до получения более полного объема информации Эксфорж не рекомендуется применять для лечения этой категории пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами
Исследования относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами не проводили. Однако пациенты, у которых возникает головокружение или ощущение слабости после приема препарата, должны воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами. Лекарственное взаимодействие Амлодипин
При монотерапии амлодипином не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами:
тиазидные диуретики, блокаторы b-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, нитраты длительного действия, сублингвальный нитроглицерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, сильденафил, антациды, циметидин, НПВП, антибиотики, пероральные гипогликемизирующие средства.
Вальзартан
При монотерапии вальзартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами:
циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Одновременное применение с добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в крови (гепарин и др.), требует осторожности. Следует обеспечить регулярный контроль уровня содержания калия в сыворотке крови. Передозировка В настоящее время отсутствует опыт по изучению передозировки Эксфоржа. Основным симптомом передозировки вальзартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщали о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.
Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение 2 ч после приема амлодипина.
Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой Эксфоржа, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем нижних конечностей выше горизонтального уровня, контроль ОЦК и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и АД могут быть использованы сосудосуживающие средства при отсутствии противопоказаний для их использования. При стойком снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным в/в введение р-ра кальция глюконата. Условия и срок хранения При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте. |
